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Estos compuestos activan receptores asociados a proteínas G y desencadenan la aparición de hipertrofia cardíaca a través de mecanismos que implican la activación de la proteína quinasa C y la movilización del calcio intracelular. Otros compuestos también pueden provocar una respuesta hipertrófica actuando a través de receptores con actividad tirosina quinasa o bien afectando directamente a segundos mensajeros. Finalmente, un aumento de la tensión mecánica a través de sensores internos también es capaz de generar una respuesta hipertrófica en los cardiomiocitos (fig. 1)2-4. Todos estos estímulos provocan una respuesta hipertrófica que se caracteriza por un incremento del tamaño de los cardiomiocitos, un aumento en la producción y/o acumulación de proteínas, la re-expresión de genes cardíacos fetales y una reorganización del sarcómero. Durante el desarrollo de la hipertrofia también se producen cambios en el metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa, los nutrientes encargados de cubrir la gran demanda de energía que requiere el bombeo continuo del corazón. En el corazón adulto normal la demanda energética es cubierta por la oxidación de los ácidos grasos y de la glucosa en un 65 y un 35%, respectivamente5. Sin Correspondencia: Dr. Manuel Vázquez Carrera Unidad de Farmacología Facultad de Farmacia Diagonal, 643 08028 Barcelona E-mail: mvazquezcarrera@ub.edu Fig. 1.--Vías de señalización implicadas en la aparición de la hipertrofia cardíaca. Determinados factores neuroendocrinos estimulan receptores asociados a proteínas G y/o receptores con actividad tirosina quinasa, los cuales activan toda una serie de segundos mensajeros que finalmente producen hipertrofia. Los cardiomiocitos también responden directamente a alteraciones en la carga o en la tensión mecánica a través de sensores internos que activan cascadas de señales prohipertróficas. DAG: Diacilglicerol. IP3: Inositol-1,4,5-trifosfato. MAPK: MAP (Mitogen-Activated Protein) Quinasas. PI3K: Fosfatidilinositol 3 quinasa. PIP2: Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato. PKC: Proteína quinasa C. PLC: Fosfolipasa C. embargo, a diferencia de otros órganos como el cerebro, el corazón es capaz de adaptar su metabolismo a la disponibilidad de substrato energético para mantener su bombeo de manera interrumpida. De esta forma, durante el desarrollo de la hipertrofia cardíaca se observa un desplazamiento de la fuente de energía desde los ácidos grasos hacia la glucosa, situación característica del metabolismo cardíaco en el estado fetal6. Este ajuste en el metabolismo cardíaco durante la hipertrofia se produce a través de cambios en el control transcripcional de genes implicados en el transporte y metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa. Precisamente, el transporte y metabolismo de estos substratos es regulado por una familia de receptores nucleares denominados Receptores Activados por Proliferadores Peroxisómicos (Peroxisome Proliferator-Activated Recep29 08. MODULA 1/1/04 00:53 Página 30 A. PLANAVILA y cols. tors, PPARs). Los PPARs son factores de transcripción dependientes de ligando que forman una de las subfamilias de la superfamilia de los receptores nucleares hormonales. La subfamilia de los PPARs consta de tres subtipos, PPAR (NR1C1 según la nomenclatura unificada para la superfamilia de los receptores nucleares)7, PPAR/ (NR1C2) y PPAR (NR1C3)8. PPAR, primer miembro de la familia identificado, se expresa en tejidos con una gran actividad metabólica, tales como hígado, músculo, riñón y corazón8. En todos estos tejidos, PPAR se encuentra directamente implicado en el control de la expresión de genes que codifican proteínas y enzimas clave en el metabolismo energético, especialmente en el catabolismo de los ácidos grasos. Por el contrario, PPAR se expresa fundamentalmente en el tejido adiposo8 y en células del sistema inmune. Este subtipo controla la expresión de genes implicados en la diferenciación celular (especialmente de los adipocitos), así como en el control de la utilización metabólica de la glucosa. PPAR/ es el subtipo sobre el que poseemos menos información. Se encuentra ampliamente distribuido en el organismo8, especialmente en el músculo esquelético, corazón, placenta, intestino y cerebro, donde es el subtipo de PPAR predominante8. Los PPARs son activados por un gran número de compuestos endógenos y sintéticos. Los ácidos grasos y sus derivados son ligandos del subtipo PPAR9. También activan este subtipo eicosanoides naturales como el ácido 8-Seicosatetraenoico y el leucotrieno B4 (LTB4)10-13. Además, los fibratos (clofibrato, fenofibrato, bezafibrato y gemfibrozilo), son ligandos sintéticos del PPAR, y su activación es responsable de los efectos hipolipemiantes de estos fármacos11. El subtipo PPAR es activado por metabolitos del ácido araquidónico (15deoxi--12,14-prostaglandina J2, PGJ2) y por las tiazolidindionas o glitazonas (troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, etc.), fármacos antidiabéticos con alta afinidad por este subtipo14. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS PPARs Una vez activados por sus ligandos, los PPARs necesitan formar un heterodímero con el receptor del ácido 9-cis retinoico (RXR) (NR2B) para actuar como factores de transcripción. Estos heterodímeos PPARRXR son capaces de reconocer secuencias específicas del ADN situadas en los promotores de los genes diana controlados por los PPARs, y denominadas elementos de respuesta a los proliferadores peroxisómicos (PPREs, Peroxisome Proliferator Response Elements) (fig. 2). Estos elementos están formados por una repetición directa imperfecta (Direct Repeat 1, 30 Fig. 2.--Los receptores activados por proliferadores peroxisómicos (PPARs) actúan como factores de transcripción. Tras su activación por los ligandos los PPARs heterodimerizan con el receptor del ácido 9-cis retinoico (RXR) que se unen a elementos de respuesta (PPRE) localizados en el promotor de genes diana, regulando así su transcripción. DR-1) de la secuencia hexamérica AGGTCA, separada, en la mayoría de los casos, por un nucleótido. En ausencia de ligando, los heterodímeros PPARRXR forman complejos de alta afinidad con proteínas nucleares co-represoras, lo que impide la activación transcripcional al no poder acceder el heterodímero al promotor del gen diana. Sin embargo, la unión de un ligando al PPAR induce un cambio en su conformación estructural, permitiendo su disociación de las proteínas co-represoras y su posterior unión al PPRE. Además, una vez activado por el ligando, el heterodímero PPAR-RXR es capaz de unirse a proteínas co-activadoras que promueven el inicio de la transcripción8. Como consecuencia de todas estas modificaciones en la actividad transcripcional, la unión del ligando a los PPARs favorece cambios en el nivel de expresión de los ARNm de sus genes diana. Además de estos efectos directos sobre la actividad transcripcional, los PPARs también pueden interferir con las vías de otros factores de transcripción de una forma indirecta, sin unirse al DNA, mecanismo que recibe el nombre de trans-represión. Así, por ejemplo, los PPARs pueden reprimir la transcripción génica al interferir con NF-B (Nuclear Factor-B), STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) y AP-1 (Activator Protein-1)15-17. Esta actividad represora constituye, en buena parte, la base del mecanismo a través del cual los PPARs ejercen sus efectos antiinflamatorios18. En un determinado tipo celular la actividad de los PPARs dependerá de muchos factores (expresión relativa de estos receptores en esa célula, el promo- 08. MODULA 1/1/04 00:53 Página 31 ¿MODULA EL METABOLISMO LIPÍDICO DEL MIOCARDIO LA HIPERTROFIA CARDÍACA? tor del gen diana, la presencia de proteínas co-represoras y co-activadoras en la célula, etc.). Por otra parte, la actividad PPAR también depende de la regulación a nivel transcripcional y post-transcripcional a la que se encuentra sometida. Diferentes hormonas (glucocorticoides, insulina y leptina) y diferentes estímulos fisiológicos tales como el estrés y el ayuno, además del ritmo diurno, regulan la expresión de PPAR. El control transcripcional de PPAR se consigue básicamente mediante el uso de diferentes promotores, formándose así dos proteínas diferentes, PPAR1 y PPAR2, que presentan diferente actividad. Finalmente, procesos post-transcripcionales de fosforilación también afectan a la actividad transactivadora de los PPARs, modulando así sus funciones biológicas. PPARs E HIPERTROFIA CARDÍACA En los últimos años se ha progresado notablemente en el conocimiento de los mecanismos implicados en la aparición de la hipertrofia cardíaca. Sin embargo, son mucho menos conocidos los mecanismos potenciales que pueden inhibir o incluso revertir el desarrollo de este proceso. Algunos datos sugieren que la reducción de la capacidad oxidativa de los ácidos grasos y el aumento en la utilización de glucosa en el corazón hipertrofiado, más que el resultado de la hipertrofia, podrían estar implicados en su aparición5. En este sentido se ha demostrado que la expresión de ciertos enzimas que participan implicados en la glicólisis, como es el caso de la fosfofructoquinasa, están aumentados antes de que aparezca la hipertrofia cardíaca6. De la misma forma, fármacos como el etomoxir, que inhibe la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-I) (transportador clave para que se inicie la -oxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias) y que fue desarrollado para tratar la diabetes mellitus 2 (DM2), debió ser retirado porque provocaba hipertrofia cardíaca. Asimismo, la utilización de dosis muy altas de tiazolidindionas, fármacos que aumentan la utilización de glucosa, provoca hipertrofia cardíaca en animales de laboratorio por mecanismos todavía desconocidos19,20. Finalmente, es bien conocido que defectos genéticos en la especie humana que afectan a enzimas implicados en la oxidación de ácidos grasos frecuentemente cursan con cardiomiopatías hipertróficas. Además, en los últimos años se han publicado toda una serie de estudios que relacionan la hipertrofia cardíaca con los PPARs, los factores de transcripción que regulan la expresión de genes implicados en el metabolismo de ácidos grasos y glucosa. Así, durante el desarrollo de la hipertrofia cardíaca se han encontrado cambios en la actividad y expresión de PPAR que explicarían la reducción en la capacidad oxidativa de los ácidos grasos21. Por ejemplo, estudios recientes han puesto de manifiesto que durante la hipertrofia cardíaca inducida in vitro o in vivo se produce una activación de la vía de las MAP (Mitogen-Activated Protein) quinasas que provoca una fosforilación de PPAR y una reducción de su actividad que se asocia a una caída de la expresión de sus genes diana implicados en la oxidación de ácidos grasos, como la CPT-I21. Todos estos cambios provocan una alteración de la homeostasis de los ácidos grasos en el corazón, favoreciendo su acumulación en el citoplasma. Por otra parte, los ratones con una disrupción dirigida contra el gen PPAR (knock-out) presentan una reducción en la expresión de genes implicados en la oxidación de ácidos grasos, acumulación de ácidos grasos en el corazón y fibrosis y mueren cuando se inhibe la recaptación de ácidos grasos por la mitocondria22,23. En la especie humana también se ha apuntado la posibilidad de que PPAR sea responsable de la regulación del crecimiento del ventrículo izquierdo en respuesta a la actividad física y la hipertensión24. Todos estos resultados ponen de manifiesto que una utilización adecuada de los subtratos energéticos por parte del corazón es fundamental para un correcto funcionamiento del miocardio y que alteraciones en la utilización de estos substratos puede jugar un papel fundamental en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca. Si este hecho se confirma, la utilización de agonistas PPAR podría favorecer la utilización de ácidos grasos por el miocardio, evitando o revertiendo la hipertrofia cardíaca. De hecho, recientemente se ha publicado que agonistas PPAR como los fibratos son capaces de evitar la hipertrofia cardíaca, aunque se desconoce cual es el mecanismo responsable de este efecto25. Pero, no sólo el subtipo PPAR es capaz de inhibir la hipertrofia cardíaca. Estudios recientes han demostrado que los activadores de PPAR también inhiben el desarrollo de este proceso, tanto in vivo como in vitro26,27. Este hecho es sorprendente, puesto que si PPAR se expresa intensamente en el corazón, los niveles de expresión de PPAR son mucho más bajos8. En estos estudios se ha demostrado que ratones con deficiencia de PPAR, ratones heterocigotos PPAR+/-, presentan una respuesta hipertrófica más exagerada tras constricción de la aorta que los animales homocigotos (PPAR+/+). Además, la pioglitazona, una tiazolidindiona activadora de PPAR reducía esta respuesta hipertrófica in vivo, efecto que era de menor intensidad en ratones heterocigotos 31 08. MODULA 1/1/04 00:53 Página 32 A. PLANAVILA y cols. PPAR+/-. Asimismo, los activadores de PPAR también eran capaces de atenuar la hipertrofia cardíaca inducida por angiotensina II in vitro. Así pues, tanto la activación de los subtipos PPAR como PPAR inhibe la hipertrofia cardíaca. Sin embargo, todavía se desconocen cuales son los mecanismos moleculares responsables de este efecto antihipertrófico. Una de las posibilidades es que la activación de estos dos subtipos de PPAR provoque cambios en el metabolismo de ácidos grasos y de la glucosa que eviten la hipertrofia. De hecho, los activadores de PPAR han demostrado su capacidad para incrementar la oxidación de ácidos grasos en cardiomiocitos, revertiendo así uno de los procesos característicos de la hipertrofia cardíaca28. Sin embargo, los activadores de PPAR parecen no incrementar la oxidación de ácidos grasos en cardiomiocitos. Por otro lado, también es posible que los PPARs interfieran con otros factores de transcripción implicados en la aparición de la hipertrofia, como NF-B. Diversos estudios han puesto de manifiesto que durante el desarrollo de la hipertrofia cardíaca se produce un incremento de la actividad de este factor de transcripción, hecho fundamental para que se desarrolle este proceso, ya que si se inhibe su activación, éste no se produce29. Los activadores de PPAR y inhiben la activación de NF-B, por lo que esta acción también podría explicar sus efectos antihipertróficos. Tampoco se descarta que otros efectores implicados en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca, y que son regulados negativamente por los agonistas PPAR, tales como endotelina-1, el factor de necrosis tumoral (TNF) o la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) sean responsables de los efectos antihipertróficos de estos compuestos. En nuestro laboratorio hemos llevado a cabo diferentes estudios para determinar como afecta el metabolismo cardíaco de los ácidos grasos y de la glucosa a la hipertrofia cardíaca. Para ello hemos utilizado etomoxir y troglitazona, que a dosis altas inducen hipertrofia cardíaca in vivo por mecanismos todavía desconocidos. En los estudios realizados con etomoxir, inhibidor de la CPT-I, se observó su administración durante 1 día no causaba hipertrofia cardíaca pero incrementaba significativamente (4.4veces) los niveles de ARNm de la acil-CoA oxidasa (ACO), gen diana de PPAR que cataliza la etapa limitante de la -oxidación peroxisómica de los ácidos grasos30. Por el contrario, el tratamiento con etomoxir durante 10 días, provocó hipertrofia cardíaca y disminuyó en un 96% los niveles de mensajero de la ACO. En ensayos de retardación electroforética utilizando una sonda PPRE y proteínas nucleares cardíacas de los animales control y tratados observamos un aumento de la unión de estas proteínas úni32 camente tras 10 días de tratamiento con etomoxir. El tratamiento con este fármaco durante 10 días también incrementó los niveles de proteína de COUPTF II (Chicken Ovalbumin Upstream Promoter Transcription Factor II) en el corazón, mostrando una correlación negativa con la expresión de la ACO, lo que sugería que este conocido represor transcripcional estaba implicado en los cambios de expresión de este gen. Además, tras 10 días de tratamiento con etomoxir se observaron aumentos en la expresión de genes como la glutatión peroxidasa y bax, reconocidos marcadores de la presencia de estrés oxidativo en el corazón. Asimismo, la actividad del factor de transcripción redox NF-B estaba incrementada tras 10 días de tratamiento, pero no cuando los animales recibieron etomoxir durante un único día. Resultados muy similares se obtuvieron con dosis altas de troglitazona, un fármaco que a dosis altas favorece la utilización de glucosa, inhibiendo la oxidación de ácidos grasos20. Estos resultados sugieren que la inhibición de la oxidación de ácidos grasos es suficiente para provocar hipertrofia cardíaca y que ésta puede aparecer como resultado de la acumulación de los ácidos grasos en el miocardio, favoreciendo el estrés oxidativo, y la posterior activación de NF-B que finalmente desencadena la aparición de hipertrofia cardíaca. CONCLUSIÓN En resumen, los datos aquí recogidos parecen poner de manifiesto que la modulación del metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa en el miocardio afecta al desarrollo de la hipertrofia cardíaca y puede convertirse en una de las dianas terapéuticas para prevenir o tratar esta enfermedad en un futuro próximo. AGRADECIMIENTOS Los estudios realizados en la Unidad de Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona fueron financiados por el Ministerio de Ciencia y Tecnología (SAF00-0201, SAF 03-01232). Anna Planavila es becaria de la Fundació Privada Catalana de Nutrició i Lípids. Mireia Jové es becaria FI del Ministerio de Ciencia y Tecnología. BIBLIOGRAFÍA 1. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP: Prognostic implications of echocardiographically determined 08. MODULA 1/1/04 00:53 Página 33 ¿MODULA EL METABOLISMO LIPÍDICO DEL MIOCARDIO LA HIPERTROFIA CARDÍACA? 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 322: 1561-1566, 1990. Hunter JJ, Chien KR: Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure. N Engl J Med 341: 1276-1283, 1991. Molkentin JD: A friend within the heart: natriuretic peptide receptor signaling. J Clin Invest 111: 1275-1277, 2003. Jalili T, Takeishi Y, Walsh RA: Signal transduction during cardiac hypertrophy: the role of Gq, PLC I, and PKC. Cardiovasc Res 44: 5-9, 1999. Van Bilsen M, Van der Vusse GJ, Reneman RS: Transcriptional regulation of metabolic processes: implications for cardiac metabolism. Pflügers Arch-Eur J Physiol 437: 2-14, 1998. 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