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Palabras clave: Trasplante renal. Diabetes mellitus postrasplante. Hepatitis aguda por virus C. Tacrólimus. POST-TRANSPLANT DIABETES MELLITUS ASSOCIATED WITH ACUTE HEPATITIS C VIRUS INFECTION IN A RENAL TRANSPLANT RECIPIENT SUMMARY There are some controversial reports about the pathogenic role of hepatitis C virus infection on diabetes mellitus in renal graft recipients. We report a case of a renal transplanted who developed diabetes mellitus post-transplantation during an acute hepatitis C virus infection. We discuss the multifactorial etiology of posttransplant diabetes mellitus, and the possible interaction between tacrolimus and an acute virus C infection on its pathogenesis. Key words: Renal transplantation. Post-transplant diabetes mellitus. Acute C virus hepatitis. Tacrolimus. INTRODUCCIÓN La incidencia de diabetes mellitus en pacientes con trasplante renal (DMPT) varía según series entre Recibido: 6-III-2003. En versión definitiva: 16-X-2003. Aceptado: 22-X-2003. Correspondencia: Eva Gavela Martínez Servicio de Nefrología Hospital Dr. Peset Avda. Gaspar Aguilar, 90 46017 Valencia E-mail: egavela@wanadoo.es 2,5-25%, lo que obedece a los distintos perfiles poblacionales, pautas de inmunosupresión administradas y a los criterios utilizados para definir esta entidad 1-5. Los factores de riesgo que se han implicado en la aparición de DMPT están en relación tanto con los antecedentes personales del paciente como con nuevos factores inherentes al trasplante. La DMPT se ha relacionado con una disminución de la supervivencia del injerto y del paciente 2, 6, 7. La relación de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y la presencia de DMPT ha sido estudiada en diferentes poblaciones de pacientes trasplantados, incluidos los receptores de un injerto renal, objetivándose una mayor prevalencia de 75 02. DIABETES 1/1/04 00:52 Página 76 E. GAVELA y cols. DMPT en los pacientes infectados1,6,7. La acción diabetógena de este virus podría estar potenciada por la administración simultánea de tacrólimus6. Se discute a propósito de un caso, el carácter multifactorial de la DMPT así como la probable interacción o efecto sinérgico de la infección aguda por el VHC y el tratamiento con tacrólimus en la aparición de DMPT. CASO CLÍNICO Se trata de un varón de 28 años, diagnosticado de insuficiencia renal crónica secundaria a glomerulonefritis focal y segmentaria, receptor de injerto renal de donante cadáver. Entre los antecedentes familiares destacaba diabetes mellitus en el abuelo materno y entre los antecedentes personales hipertensión arterial, tabaquismo activo e hipertrigliceridemia. El índice de masa corporal (IMC) en el momento del trasplante fue 27 y los marcadores serológicos para infección por el VHB, VHC, VIH y CMV fueron negativos. El riñón procedía de un donante multiorgánico, varón de 19 años, con marcadores virales para VHB, VHC y VIH negativos y los anticuerpos frente a CMV positivos. El protocolo inmunosupresor se basó en triple terapia con tacrólimus, micofenolato mofetil y esteroides, siendo la evolución durante el período precoz postrasplante favorable, sin complicaciones relevantes salvo el requerimiento de la transfusión de un concentrado de hematíes por anemización. La creatinina sérica a la semana del trasplante era de 1,2 mg/dl. El paciente recibió profilaxis con ganciclovir oral en los tres primeros meses. Durante el primer mes postrasplante presentó ocasionalmente glucemias basales ligeramente elevadas, inferiores a 150 mg/dl, que se controlaron con dieta. En el tercer mes el paciente presentó tendencia a la leucopenia, febrícula (37,2º C) sin otra clínica acompañante. Se detectó elevación de los enzimas hepáticos (AST 47, ALT 110, GGT 44, fosfatasa alcalinas 434 UI/L), siendo la bilirrubina de 0,68 mg/dl y los niveles de tacrólimus de 14,1 ng/ml. Los marcadores del virus de la hepatitis B (VHB) incluidos HBsAg y HbcAg, HBeAg fueron negativos, así como los anticuerpos frente al virus de la hepatitis C (VHC) y la antigenemia CMVpp65. El tratamiento en dicho momento incluía: prednisona 10 mg, tacrólimus 16 mg, micofenolato mofetil (MMF) 1 g, junto con cotrimoxazol, ganciclovir, amlodipino, omeprazol, fosfato monosódico y carbonato cálcico. En el sexto mes postrasplante presentó, con glucemias previas normales, una descompensación hiperglucémica no cetósica (glucemia 677 mg/dl, péptido C 3,7 ng/ml) que coincidió con valores más elevados de enzimas 76 hepáticos (AST 246 UI/L , ALT 375 UI/L, GGT 369 UI/L, fosfatasas alcalinas 476 UI/L), bilirrubina 3,1 mg/dl, y niveles de tacrólimus de 13,5 ng/ml. (fig. 1). La descompensación hiperglucémica motivó el ingreso hospitalario, iniciándose tratamiento con insulina y la sustitución de tacrólimus por ciclosporina microemulsionada (CsA), suspendiéndose el MMF por leucopenia. A las 2 semanas fue posible interrumpir la insulinoterapia, tras normalización de las cifras de glucemia sin necesidad posterior de hipoglucemiantes orales. La evolución de la dosis y niveles de tacrólimus así como de la glucemia y niveles de ALT se recogen en la figura 2. La determinación de la serología vírica de VHB y VHC al 6º mes postrasplante renal fue nuevamente negativa, siendo débilmente positiva la antigenemia CMV pp65. La persistente elevación de los enzimas hepáticos justificó la determinación de la PCR del VHC que resultó positiva con una carga viral mayor de 850.000 copias de RNA (fig. 2)&#59; la positivización de los anticuerpos frente al VHC no se produjo hasta el 11º mes postrasplante. La evolución posterior del paciente ha sido satisfactoria, siendo las glucemias normales sin necesidad de tratamiento hipoglucemiante y la función renal estable (creatinina sérica de 1,3 mg/dl). Los enzimas hepáticos se mantienen en rango de normalidad y la PCR del VHC ha permanecido positiva durante los dos años y medio de seguimiento. La determinación retrospectiva de la PCR del VHC en una muestra del suero en el mes previo al trasplante almacenada en el laboratorio de tipaje HLA fue negativa. Descompensación hiperglucémica 750 650 Glucosa mg/dl 550 450 350 250 150 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 50 Suspensión Insulina Inicio de CsA Insulina 400 350 300 250 200 150 100 50 0 AST/ALT UI/L Meses Glucosa AST ALT Fig. 1.--Evolución de la glucemia y de los enzimas hepáticos. 02. DIABETES 1/1/04 00:52 Página 77 DIABETES MELLITUS POSTRASPLANTE Y HEPATITIS C Neg 750 700 650 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Neg Ac HCV 20 15 10 5 0 Tacrólimus dosis mg/día, niveles ng/ml ALT Glucemia Dosis Niveles Días Fig. 2.--Evolución de la dosis y niveles de tacrólimus, de los niveles de glucemia, de ALT y de los anticuerpos frente al VHC. DISCUSIÓN La DMPT es una complicación frecuente en receptores de un injerto renal y las consecuencias a largo plazo son negativas tanto para la supervivencia del injerto como del paciente por el mayor riesgo de patología cardiovascular e infecciosa2,6. En su patogenia participan tanto factores previos al trasplante como otros derivados del mismo2,4,5. El paciente que presentamos tenía hipertrigliceridemia pretrasplante, sobrepeso y antecedentes familiares de DM, además en el momento en que se diagnosticó la hepatitis el paciente recibía tratamiento con esteroides y tacrólimus. En la DMPT se han implicado factores genéticos y otros factores como la hipertrigliceridemia y el sobrepeso4,5. El efecto hiperglucemiante de los esteroides es bien conocido. La acción diabetógena del tacrólimus se ha observado en diversos estudios, encontrándose en la mayoría de análisis comparativos que su efecto hiperglucemiante es superior al de la CsA8,9. Esta acción se ha relacionado con un efecto tóxico sobre las células betapancreáticas disminuyendo la secreción de insulina, y con su capacidad de generar resistencia a la acción de la misma6,10. El efecto tóxico sobre las células beta podría ser dosis dependiente2,10,11, lo que explicaría el beneficio derivado de la reducción de la dosis y niveles de tacrólimus en pacientes trasplantados que desarrollan hiperglucemia. La contribución de la infección por el virus de la hepatitis C en la patogenia de la DMPT es controvertida. La infección por VHC se ha asociado a una mayor incidencia de DMPT, afectando de un 20% a un 30% de los pacientes6,7,11,12. La acción diabetógena del virus se ha relacionado con una toxicidad directa sobre la células betapancreáticas, con la consiguiente reducción de la secreción de insulina7,10,11, y una acción indirecta a través de la interferencia en el metabolismo del tacrólimus derivada de la disfunción hepática. Este caso reúne junto a los antecedentes familiares de DM, la hipertrigliceridemia, el sobrepeso y el tratamiento con esteroides, la probable contribución del tratamiento con tacrólimus y la infección aguda por VHC. Cabe incluso especular que el carácter agudo de la infección por el VHC acentuara el potencial diabetógeno del tacrolimus, fármaco que el paciente previamente había tolerado en dosis y niveles superiores a los que presentaba en el momento de la descompensación aguda diabética. La retirada del tacrólimus y su sustitución por CsA normalizó rápidamente la glucemia, lo que permite mantener la hipótesis de que la infección aguda por el VHC y el tacrolimus tuvieron un efecto sinérgico en la patogenia de la DMPT de este paciente&#59; de hecho, tras superar el postrasplante inmediato, ninguno de los dos factores por separado, ni el tacrólimus antes de presentar la hepatitis ni la infección por el VHC tras la conversión a CsA, se acompañaron de hiperglucemia relevante. La decisión inicial de suspender el MMF vino condicionada por la leucopenia mantenida. Tras filiar la hepatitis secundaria al virus C no se consideró indicada su reintroducción dado el carácter inmunomodulador de dicho virus y con el objetivo de moderar el tratamiento inmunosupresor. El origen de la infección por VHC en nuestro paciente quedó por determinar. Ninguno de los receptores de los restantes órganos (riñón, corazón, hígado o pulmones) presentó infección de novo por VHC. El análisis de PCR de VHC en los sueros previos al trasplante del receptor fue negativo y el seguimiento del donante de la transfusión sanguínea descartó que fuera el origen de la infección. Solamente cabe especular sobre orígenes alternativos como fuente de infección. Nuestro caso ilustra acerca de las dificultades que puede plantear el diagnóstico de la infección por VHC en pacientes trasplantados renales, destacando que ante la sospecha de hepatitis vírica la negatividad de los anticuerpos frente al VHC no excluye que éste último sea el origen de la infección, debiendo seguirse de la determinación de la PCR que descarte la existencia de replicación viral. En nuestro paciente la positivización de los anticuerpos frente al VHC no aconteció hasta cinco meses después del diagnóstico de la hepatitis. La mayoría de los estudios que relacionan la infección por VHC y la DMPT son análisis retrospec77 Glucosa mg/dl, ALT UI/L 30 60 90 120 150 180 200 0 02. DIABETES 1/1/04 00:52 Página 78 E. GAVELA y cols. tivos&#59; nuestro paciente aporta el interés de tratarse de una infección aguda por el VHC que pudo, paralelamente al daño hepático, alterar el funcionalismo de las células betapancreáticas y conjuntamente con el tacrólimus desencadenar la descompensación diabética. En la literatura se ha descrito un único caso con una evolución similar11. La individualización de la inmunosupresión en aquellos pacientes que presenten factores de riesgo para desarrollo de DMPT incluyendo la infección por el VHC, puede contribuir a prevenirla o mejorar su control e indirectamente a mejorar la supervivencia tanto del injerto como del paciente. BIBLIOGRAFÍA 1. Younossi M, Braun E, Protiva DA y cols.: Chronic viral hepatitis in renal transplant recipients with allografts functioning for more than 20 years. Transplantation 67: 272-275, 1999. 2. Roy First M, Gerber A, Hariharan S y cols.: Post-transplant diabetes mellitus in kidney allograft recipients : incidence, risk factors, and management. Transplantation 73: 379-386, 2002. 3. Van Duijnhoven E, Christiaans M, Boots J y cols.: Glucose Metabolism in the first 3 years after renal transplantation in patients receiving tacrolimus versus ciclosporine based immunosuppression. J Am Soc Nephrol 13: 213-220, 2002. 4. Kasiske bl, Snyder JJ, Gilbertson D y cols.: Diabetes mellitus after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant 3 (2): 178-85, 2003. 5. Cosio G, Pesavento T, Kim S y cols.: Patient survival after renal transplantation: IV. Impact of post-transplant diabetes. Kidney Int Vol 62 (2002), pp. 1440-1446. 6 . B l o o m R, Rao V, Weng F y cols.: Association of hepatit i s C with post-transplant diabetes in renal transplant pat i e n t s on tacrolimus. J Am Soc Nephrol 1 3 : 1374-1380, 2002. 7. 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Bigam D, Pennington A, Wanless A y cols.: Hepatitis C-related Cirrhosis: a predictor of diabetes after liver transplantation. Hepatology 32: 87-90, 2000. 78 "
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