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Mientras que el H2O2 emerge principalmente de la dismutación intra- y extracelular del O2­ por la superóxido dismutasa, el OONO­ se forma por la reacción rápida del O2­ con el óxido nítrico (NO) en el espacio extracelular. Por ello, la disponibilidad de O2­ juega un papel fundamental en la fisiopatología del estrés oxidativo vascular 1. En las células vasculares, las fuentes potenciales de O2- incluyen la cadena transportadora de electrones mitocondrial y las enzimas nicotinamida adenina dinucleótido/nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADH/NADPH) oxidasa, xantina oxidasa y sintasa endotelial de NO (eNOS) 1 (fig. 1). El sistema de la NADH/NADPH oxidasa es la fuente principal de O2­ vascular y está constituido por oxidasas unidas a membrana que emplean NADH y NADPH como sustratos 2-4. Desde el punto de vista estructural, estas oxidasas constan de varias subunidades: gp91phox, p22phox, p47phox, p67phox y rac, de los que las 2 primeras intervienen en la transferencia de un electrón del NAD(P)H al oxígeno por la oxidasa [originando O2­ y NAD(P)+] y las 3 últimas actúan como reguladores de la actividad de la enzima 5. Este sistema enzimático está regulado por factores muy involucrados en la patogénesis de las enfermedades vasculares como citoquinas, hormonas vasoactivas y fuerzas físicas. Por ejemplo, se ha descrito que la exposición de células musculares lisas vasculares en cultivo a angiotensina II o a factor de necrosis tumoral (TNF-) aumenta la actividad de las NADH/NADPH oxidasas 2, 3. Por otra parte, se ha descrito que el estiramiento cíclico aumenta la producción tanto de O2­ como de H2O2 por parte de las células endoteliales y de las células de músculo liso vascular 6-8. El sistema enzimático de la heme oxygenasa está constituido por 2 isoformas cuya expresión se ha documentado en las células endoteliales y en las células de músculo liso vascular 9. Ambas enzimas catalizan la degradación del grupo heme, con la consiguiente formación de monóxido de carbono que produce vasodilatación mediada por GMP cíclico 10, y de biliverdina y bilirubina que atrapan e inactivan O2­11. FISIOPATOLOGÍA MOLECULAR DEL EXCESO D E O 2­ Tanto el O2­ como el NO son radicales altamente reactivos e inestables. Por lo tanto, no es sorprendente que reaccionen muy rápido a una velocidad estimada de 6,7 × 109 mol s­1 para formar como producto principal OONO­ (fig. 1) 12. Esta reacción es aproximadamente tres veces más rápida que la dismutación de O2­ por la superóxido dismutasa, lo que implica que el exceso de O2­ en la pared vascular tiene como consecuencia principal la disminución de la disponibilidad de NO y el incremento de la de OONO­ y como consecuencia secundaria la inducción de la producción de H2O2. El OONO­ es un oxidante fuerte 13 y a pH neutro puede protonarse para formar ácido peroxinitroso, que por ruptura homolítica puede producir radicales tipo hidroxilo y dióxido de nitrógeno que también son oxidantes fuertes 14, 15. Las reacciones de oxidación inducidas por el OONO­ tales como la modifi13 Correspondencia: Dr. Javier Díez División de Fisiopatología Cardiovascular C/ Irunlarrea, s/n 31008 Pamplona E-mail: jadimar@unav.es G. ZALBA y cols. Tabla I. Fuentes celulares de especies reactivas del oxígeno Fuente Lipoxigenasas Cicloxigenasas NADH/NADPH oxidasa Sistema de transporte de electrones Xantino-oxidasa Hemoglobina Catecolaminas Riboflavina Metales de transición (Fe2+/3+, Cu1+/2+) Oxidasas Flavoproteínas Oxidasas y sistema de transporte de electrones Citocromos P-450 y b5 Localización Membrana plasmática Mitocondria Citosol APLICACIÓN A SITUACIONES CLÍNICAS Aterosclerosis Diversas evidencias experimentales y clínicas sugieren que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en la patogénesis de esta enfermedad. Estudios efectuados in vitro han demostrado que en condiciones experimentales proateroscleróticas como la hipercolesterolemia y el tabaquismo, el O2­ puede mediar alteraciones implicadas en la formación de la placa aterosclerótica, como la disfunción endotelial 31, la oxidación de las LDL 32, la sobreproducción de moléculas de adhesión y el reclutamiento de macrófagos 33, la producción local de factores quimiotácticos de los monocitos como el MCP-1 34. Además, el O2­ también puede estar implicado en alteraciones como la apoptosis de las células vasculares 35 y la degradación de la matriz extracelular 36, que determinan la vulnerabilidad de la placa. En modelos animales de hipercolesterolemia (conejos normales alimentados con dieta rica en grasas) o de aterosclerosis (conejos Watanabe alimentados con dieta rica en grasas) se ha comprobado que la producción vascular de O2­ aumenta en paralelo con el incremento de los niveles de colesterolemia y con el desarrollo y la progresión de las lesiones ateroscleróticas 37-39. En esos mismos estudios se ha demostrado, que aunque inicialmente la fuente del exceso de O2­ es la NADH/NADPH oxidasa endotelial estimulada por la hipercolesterolemia, con la evolución del proceso el resto de las células vasculares contribuyen a la anomalía debido a la influencia sobre la enzima de factores como la angiotensina II y el TNF- sobre la enzima. En pacientes con aterosclerosis la administración de antioxidantes como el probucol y el ácido ascór- Peroxisoma Retículo endoplásmico cación de grupos hierro-sulfuro, dedos de zinc, proteínas con grupos tioles y lípidos ­de membrana probablemente estén implicadas en procesos de daño celular local (fig. 1) 14, 16, 17. Por otra parte, aunque el OONO­ puede producir vasodilatación, este efecto ocurre a concentraciones mucho mayores que las concentraciones vasorrelajantes efectivas del NO 18-21. De acuerdo con la noción de que las especies reactivas del oxígeno actúan como reguladores de vías intracelulares de señal y de factores de transcripción 22, diversos hallazgos sugieren que el H2O2 es un mediador de los efectos estimulantes del crecimiento de las células musculares lisas vasculares por diversos agonistas vasoactivos (por ejemplo, angiotensina II) 23 y factores de crecimiento (por ejemplo, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas) 24 (fig. 1). De hecho, en células musculares lisas vasculares, la angiotensina II estimula la expresión de la isoforma extracelular de la superóxido dismutasa vascular, lo que propicia la formación de H2O2 y su crecimiento ulterior 25. Por lo tanto, a partir de un exceso vascular de O2­ (con la consiguiente disminución de la disponibilidad de NO y el aumento en la disponibilidad de OONO­) se comprometen las funciones endoteliales dependientes del NO (tanto la vasodilatadora, como la antiinflamatoria y la anticoagulante) 26, se estimula la hipertrofia del músculo vascular (con el consiguiente remodelado estructural y geométrico de la pared) 27 y se daña la integridad química de numerosos componentes de las células de la propia vasculatura (que por ello se tornan disfuncionantes) 28. Por todo ello, el estrés oxidativo (dependiente de un exceso de O2­ se considera un componente esencial en la fisiopatología de las situaciones clínicas que se considerarán a continuación 29, 30. 14 Xox NADH/NADPHox eNOS H2O2 SOD O2­ NO OONO­ // Crecimiento de las CMLV Disminución de la relajación dependiente del endotelio Reacciones de oxidación y nitrosilación Fig. 1.--Formación y acciones potenciales del anión superóxido (O2­) en la pared vascular. (Xox, xantina oxidasa&#59; NADH/NADPHox, NADH/NADPH oxidasa&#59; eNOS, sintasa endotelial de óxido nítrico&#59; SOD, superóxido dismutasa&#59; H2O2, peróxido de hidrógeno&#59; NO, óxido nítrico&#59; OONO­, peroxinitrito&#59; CMLV, células musculares lisas vasculares). ANIÓN SUPERÓXIDO EN LAS ENFERMEDADES VASCULARES bico mejoran la relajación dependiente del endotelio, lo cual demuestra la implicación de las especies reactivas del oxígeno en la disfunción endotelial aterosclerótica 40. Recientemente, Guzik y cols. 41 estudiaron la actividad de la NADH/NADPH oxidasa en la vena safena de pacientes con aterosclerosis coronaria y hallaron un incremento anormal de la misma que se asociaba con una menor relajación vascular mediada por NO y con factores de riesgo aterosclerótico como hipercolesterolemia y diabetes. Estos datos sugieren que el O2­ puede estar implicado en la patogenia de la aterosclerosis humana. De hecho, en estudios postmortem efectuados en pacientes con aterosclerosis coronaria se ha demostrado que la expresión de la subunidad p22phox de la NADH/NADPH oxidasa es significativamente mayor en las lesiones ateroscleróticas, especialmente en la región del hombro más vulnerable a la ruptura, que en los segmentos arteriales sanos 42, 43. Además, recientemente se han descrito un polimorfismo C242T del gen de la subunidad p22phox, que se asocia a menor actividad de la oxidasa 44 y es menos frecuente en los pacientes con aterosclerosis coronaria 43. Aunque estos resultados no han sido confirmados por otros autores 45, 46, el hecho de que se haya descrito otro polimorfismo del gen de la p22phox (A640G) más frecuente en los pacientes con aterosclerosis coronaria que en los sujetos sanos 46, sugiere que la susceptibilidad de los pacientes coronarios al estrés oxidativo mediado por la NADH/NADPH oxidasa puede estar genéticamente determinado. Hipertensión arterial Tanto en la hipertensión arterial esencial humana 47, 48, como en distintos modelos animales de hipertensión, incluyendo el de las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) 49-52, se ha descrito una producción vascular exagerada de O2­. Hallazgos recientes demuestran que la expresión de la subunidad p22phox y la actividad de la NADH/NADPH oxidasa están aumentados en la aorta de las ratas SHR 50 (fig. 2). En el mismo estudio se comprobó que en la aorta de las ratas SHR tratadas crónicamente con el antagonista de los receptores AT1, irbesartán se normalizaban tanto la producción de O2­, como la expresión y la actividad enzimáticas 50 (fig. 2). Dado que esos efectos se observaban a dosis de irbesartán que no normalizaban la presión arterial en las ratas SHR tratadas, cabe sugerir que la angiotensina Il desempeña un papel relevante en el estrés oxidativo vascular en este modelo de hipertensión. Confirmando esta posibilidad, Touyz y Schiffrin 53 han demostrado, que las células musculares lisas aisladas de arterias de resistencia de pa- molecules p22phox/ng mRNA 20.000 16.000 12.000 8.000 4.000 0 * WKY SHR SHR-1 12 10 nmol ·O2_`/min/mg 8 6 4 2 0 WKY * SHR SHR-1 80 60 40 20 0 % * WKY SHR SHR-1 Fig. 2.--Expresión del RNA mensajero del gen de la p22phox (panel A), producción de anión superóxido por la NADPH oxidasa (panel B) y respuesta relajante máxima a la acetilcolina (panel C) en la aorta de ratas normotensas (WKY), ratas espontáneamente hipertensas no tratadas (SHR) y ratas SHR tratadas crónicamente con irbesartán (SHR-I). (*p < 0,05) con respecto a los otros dos grupos). [Adaptado de referencia 50]. 15 G. ZALBA y cols. cientes con hipertensión arterial esencial, producen más O2­ en respuesta a la angiotensina II que las células aisladas de vasos de sujetos normotensos. Junto a los factores ambientales endógenos, los factores genéticos también pueden condicionar el estrés oxidativo en la hipertensión arterial. En este sentido, nuestro grupo ha descrito la existencia de polimorfismos en el promotor del gen de la subunidad p22phox de las ratas SHR que se asocian con una mayor expresión de la misma 54. La caracterización reciente del promotor del gen de la subunidad p22phox del humano 55 abre la posibilidad a hallazgos similares en pacientes con hipertensión arterial esencial. De hecho, se ha descrito que en los pacientes hipertensos esenciales entre el 20 y el 35% de la variación en la producción de H2O2 puede atribuirse a factores genéticos 56. La disfunción endotelial caracterizada por una disminución de la capacidad vasorrelajante del endotelio es una alteración fisiopatológica relevante de la hipertensión arterial humana y experimental 57. Junto a otros posibles mecanismos (déficit cuantitativo o funcional de la eNOS y/o de la guanilato ciclasa de las células musculares vasculares) se ha propuesto que el exceso de O2­ puede estar directamente implicado en esa anomalía a través de una disminución en la disponibilidad de NO 58. De hecho, en la aorta de las ratas SHR se ha descrito que existe un disbalance entre el O2­ y el NO, con un exceso relativo del primero con respecto al segundo 59. Además, las maniobras que disminuyen la producción 50 o la disponibilidad 60 de O2­ se asocian a normalización de la vasorrelajación dependiente del endotelio en las ratas SHR (fig. 2). Algunos autores han llegado a sugerir que esta disfunción endotelial estaría implicada en el desarrollo de la propia hipertensión, pues facilitaría el efecto vasoconstrictor de agonistas como la angiotensina II 61. Diabetes La concentración de productos de peroxidación lipídica está anormalmente elevada en el plasma de ratas con diabetes experimental 62 y pacientes con diabetes tipo I y tipo II 63, lo que sugiere que en esta enfermedad hay un aumento del estrés oxidativo. El propio exceso de glucosa puede facilitar el estrés oxidativo a través de mecanismos mediadores como la autooxidación de la glucosa, la glicosilación de proteínas con formación de productos terminales de glicosilación avanzada (AGEs) y la vía del poliol 64. En último término, estos mecanismos conducen a un imbalance entre la producción exagerada de especies reactivas del oxígeno y la inactivación deficiente de las mismas. No está totalmente aclarada cual sería la fuente responsable de la producción exagerada de especies 16 reactivas del oxígeno en la diabetes. En lo que al O2­ concierne, se ha descrito que la actividad de la NADH/NADPH oxidasa está aumentada en la retina de ratas diabéticas 65 y en la vena safena de pacientes diabéticos con aterosclerosis coronaria 41. Por otra parte, el hecho de que la administración de arginina 66 o de tetrahidrobiopterina 67, sustrato y cofactor respectivamente de la NOS, corrijan la disfunción endotelial y mejoren la producción vascular de GMP cíclico en la diabetes experimental sugiere que la carencia de ambos compuestos facilitaría la disfunción de la eNOS que entonces produciría O2­. Finalmente, ciertos hallazgos sugieren que algunas proteínas glicosiladas localizadas en la pared vascular, como por ejemplo la hemoglobina glicosilada, podrían ser también una fuente no enzimática de O2­ en la vasculatura diabética 68. El estrés oxidativo puede estar implicado en alteraciones vasculares propias de la diabetes como la disfunción endotelial. En efecto, se ha descrito que la relajación dependiente del endotelio está disminuida en la pared vascular de animales 69 y humanos 70 diabéticos. Diversos hallazgos sugieren que un aumento en la generación de O2­ contribuye a esta alteración. Así, el tratamiento con superóxido dismutasa normaliza la respuesta relajante endotelial a la acetilcolina en ratas diabéticas 71, 72, mientras que el tratamiento con vitamina C restaura la respuesta relajante endotelial a la metacolina en diabéticos tipo I 73 y tipo II 74. Finalmente, diversas evidencias sugieren que el estrés oxidativo mediado por el exceso de O2­ puede estar implicado tanto en el origen (apoptosis de las células del páncreas en la diabetes tipo I o resistencia periférica a la acción de la insulina en la diabetes tipo II) 75, 76, como en las complicaciones (miocardiopatía y neuropatía) 77, 78 de la diabetes. Insuficiencia cardíaca Diversos estudios clínicos han descrito un aumento del estrés oxidativo en la insuficiencia cardíaca que es más marcado a más severo es el deterioro funcional del corazón 79-84 . El estrés oxidativo de la insuficiencia cardíaca es el resultado de un exceso de O2­, debido fundamentalmente a una disminución de la actividad de la superóxido dismutasa y otras enzimas antioxidantes como la catalasa y la glutation peroxidasa 85, 86. El estrés oxidativo mediado por el O2­ y sus derivados OONO­ y H2O2 puede desempeñar un papel muy importante en la evolución de los pacientes con insuficiencia cardíaca, pues puede contribuir al deterioro del corazón indirectamente, comprometiendo la perfusión del miocardio y/o incrementando las re- ANIÓN SUPERÓXIDO EN LAS ENFERMEDADES VASCULARES sistencias periféricas, y directamente, disminuyendo la cuantía y/o la actividad del miocardio contráctil. En efecto, el exceso de O2­ puede estar implicado en la disminución de la vasorrelajación dependiente del endotelio de la circulación coronaria 87 y de la circulación sistémica 88 que presentan los pacientes con insuficiencia cardíaca. Por otra parte, in vitro se ha comprobado que tanto el O2­ 89, 90, como el H2O2 90, inducen la muerte por apoptosis de los cardiomiocitos. Finalmente, en experimentos efectuados con cardiomiocitos aislados se ha demostrado que el O2­ inhibe rápida e irreversiblemente el desarrollo de la fuerza contráctil inducida por el Ca2+ 91 y que el OONO­ altera el flujo de Ca2+ y daña el aparato contráctil 92. Insuficiencia renal Es bien conocido que la incidencia de complicaciones cardiovasculares ateroscleróticas en los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) es elevada y muy superior a la de la población general, tanto en Europa 93, como en USA 94. Así se ha demostrado en los pacientes antes de iniciar el programa de diálisis 95 y una vez iniciado este 95, 96. Estudiando los factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con IRC se ha observado que junto a los factores tradicionales, estos pacientes presentan factores intrínsecamente ligados al estado urémico y factores relacionados con el procedimiento de depuración extrarrenal, bien sea la hemodiálisis 97 o la diálisis peritoneal 98 (tabla II). Los tres grupos de factores estarían implicados en el desarrollo de disfunción endotelial 99 y en la inducción de una reacción inflamatoria sistémica, con especial afectación de la vasculatura 100. En su conjunto las observaciones precedentes apoyan el concepto de que la IRC es, fundamentalmente, un estado vasculopático 101. Uno de los factores de riesgo de aterosclerosis propio de la IRC es el estrés oxidativo 102. En efecto, los pacientes con IRC presentan elevadas concentraciones circulantes de marcadores de estrés úxidativo, incluyendo productos de peroxidación lipídica 103-105 y productos de oxidación avanzada de proteínas 106, 107. Diversas evidencias sugieren que el estrés oxidativo urémico es el resultado de una generación exagerada de especies reactivas del oxígeno combinada con una capacidad antioxidante deficitaria. La estimulación de la NADH/NADPH oxidasa vascular por las LDL oxidadas 108 y la estimulación de la NADH/NADPH oxidasa fagocítica por las LDL oxidadas 109 y por las membranas de diálisis de cuprofán 110, son dos mecanismos implicados en la generación exagerada de O2­ en los pacientes con IRC. De hecho, se Tabla II. Factores de riesgo cardiovascular en la insuficiencia renal crónica Factores tradicionales Hipertensión Hiperlipidemia Tabaquismo Diabetes Factores ligados al estado urémico Estrés oxidativo Propensión de las LDL a la oxidación Hiperhomocisteinemia Sobrecarga hemodinámica Acidosis metabólica Infecciones virales Toxinas urémicas Anemia / Hipertrofia ventricular izquierda Factores relacionados con la diálisis Biocompatibilidad de las membranas Exposición a componentes bacteríanos del dializado Infecciones han observado niveles anormalmente elevados de O2­ en la sangre de los pacientes en programa de hemodiálisis 111. Por otra parte, en los pacientes con IRC se han descrito déficits de antioxidantes como el glutation 112 y la vitamina C 113. Aunque los niveles de vitamina E son normales en la IRC, estudios in vitro han demostrado que su acción antioxidante es ineficaz 114. Finalmente, los datos existentes sobre otros antioxidantes, como la superóxido dismutasa, resultan más controvertidos, probablemente dependiendo de la severidad de la IRC de los pacientes estudiados 115. Conclusiones y perspectivas Cada vez hay más datos, procedentes de experimentos animales e investigaciones clínicas, que indican que diversas enfermedades vasculares se asocian con una producción aumentada de O2­ vascular, lo que compromete la disponibilidad del beneficioso NO endotelial y potencia la disponibilidad del dañino OONO­. Los mecanismos mediante los cuales las células vasculares producen un exceso de O2­ se están empezando a caracterizar y, probablemente, serán un objetivo para futuras estrategias terapéuticas. Mientras llega ese momento es preciso que el diagnóstico del estrés oxidativo se optimice metodológicamente y que se introduzca en el estudio clínico de los pacientes vasculares. El campo del estrés oxidativo constituye un ejemplo paradigmático de lo que ha de ser la integración de la investigación molecular con la medicina clínica. Para que esa integración sea posible es preciso 17 G. ZALBA y cols. aprovechar las oportunidades que ofrecen metodologías recientemente desarrolladas y de gran potencial como la genómica y la proteómica. Así, por ejemplo, la investigación genómica ya ha permitido identificar una familia de genes que participan en la defensa frente al estrés oxidativo y que podrían emplearse para conferir resistencia frente al mismo 116. Por su parte, la investigación proteómica está caracterizando aquellas proteínas que sufren modificaciones secundarias al estrés oxidativo y que, secundariamente, determinan la disfunción y la degeneración de la célula, por lo que constituirían moléculas diana de intervenciones destinadas a la protección celular 117. BIBLIOGRAFÍA 1. 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