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La composición actual del mismo permite considerarlo como un fluido bioincompatible ya que es capaz de alterar la biología de todas las células peritoneales 6-10. Esta situación supone un reto continuo para la estabilidad de las CM y por ello les exige una regeneración constante. De la capacidad intrínseca de las CM para proliferar, diferenciarse y colocarse apropiadamente va a depender la reposición ad integrum de la membrana peritoneal. De la apropiada estabilidad organizativa de la membrana peritoneal dependerá sin duda su duración y las posibles repercusiones generales de los cambios sucedidos. La peritonitis esclerosante y encapsulante (PEE) ha sido definida como el estado final de membrana peritoneal, con efecto decisivo sobre su capacidad dializante y con repercusiones generales de máxima trascendencia 11, 12. Prevenir su desarrollo, realizar un diagnóstico precoz del inicio del síndrome y poner en marcha su tratamiento son las únicas formas de evitar tan devastadores efectos. Conceptualmente, existen suficientes pruebas de que el estado de PEE es precedido por cambios peCorrespondencia: Dr. R. Selgas Servicio de Nefrología Hospital Universitario de La Princesa Diego de León, 62 28006 Madrid E-mail: rselgas.hlpr@madrid.salud.org ritoneales que funcionalmente representan un estado de alto transportador adquirido con déficit de ultrafiltración (UF) y que anatómicamente representan una estado de hipervascularización-neoangiogénesis del territorio. El modelo animal de transfección por TGF- 13 expone con todo detalle a lo largo de 1 mes lo que parece suceder en los pacientes, a lo largo de años. Este modelo confirma cómo los primeros cambios suponen una neoangiogénesis y cómo con los días estos vasos se ven rodeados y estrangulados por la gran cantidad de matriz extracelular que se produce. La imagen final es indistinguible de la PEE, con un peritoneo acelular, pobremente vascularizado y enormemente engrosado por colágeno. Estos conceptos son los que permiten dar base al diagnóstico precoz en las sucesivas fases de progreso de la PEE, pero exigen admitir que aunque no veamos los componentes finales, estamos en las fases precoces de ese itinerario. DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LOS CAMBIOS PERITONEALES QUE CONDUCEN A PERITONITIS ESCLEROSANTE Se basa en el análisis de datos clínicos generales, de alteraciones funcionales peritoneales adquiridas durante la práctica de DP, de cambios en la composición del efluente peritoneal y de cambio sucedidos en la anatomía del peritoneo, demostrados mediante biopsia peritoneal. Antecedentes clínicos En la tabla I se detallan los diferentes datos clínicos sugestivos de riesgo de desarrollo de alteración anatomo-funcional con el paso del tiempo en DP. 38 SÍNDROME ESCLEROSANTE PERITONEAL PRECOZ Tabla I. Factores de riesgo para el desarrollo de cambios anatomo-funcionales peritoneales ­ DP prolongada en el tiempo usando líquido de diálisis basado en glucosa. ­ Abuso reiterativo y/o acumulativo de Glucosa 3,86%. ­ Concentración o acumulación de episodios de peritonitis. ­ Peritonitis tardías y/o graves en duración/intensidad. ­ Hemoperitoneo intenso. ­ Fracaso de Ultrafiltración Tipo I. ­ Extracción del Catéter durante un episodio de inflamación. Alteraciones funcionales peritoneales En la tabla II se describen los fenómenos funcionales que sugieren la aparición, inicio o presencia de PEE. Cambios en la composición del efluente peritoneal En la tabla III se detallan los componentes del efluente peritoneal que han sido relacionados con cambios anatomo-funcionales. El CA-125 ha sido relacionado con la masa mesotelial existente en un momento dado in vitro 14. Sin embargo la ausencia de estudios en humanos de co- Tabla II. Datos funcionales peritoneales sugerentes de inicio de peritonitis esclerosante-encapsulante ­ Fracaso de UF tipo I previo que se transforma en tipo II (pobre transferencia de solutos). ­ Disminución progresiva de la ration Urea-MTC/Creatinine-MTC ­ UF destacadamente baja con icodextrina. ­ No recuperación de UF en fracaso tipo I, tras descanso peritoneal de 4 semanas. ­ Falta de reserva functional peritoneal (aumento de MTC-CO2 bajo L-arginina (aminoácidos) por aumento sustancial del volumen de líquido infundido). rrelación entre sus niveles y la histomorfometría peritoneal impide considerarlo como un marcador in vivo de la población celular. Asimismo, la carencia de estudios longitudinales adecuadamente relacionados con otros datos o cambios funcionales limita su aplicación práctica más allá de ser un dato confirmatorio. Al resto de marcadores propuestos les sucede algo parecido al CA-125. La mayoría de los estudios son experimentales y los ocasionales realizados en humanos requieren confirmación anatómica. Patogénicamente el VEGF 15, 16 y el TGF- 13 son los más documentados. Sin embargo sus niveles en efluente no necesariamente los niveles en tejido, o mejor en célula diana, que es lo que realmente cuenta en su mecanismo de acción. En nuestro estudio 16 hemos discutido que los niveles de VEGF en efluente (como los de cualquier factor de crecimiento presente) van a estar condicionados por la capacidad de UF. De esta manera, los pacientes con déficit de UF tendrán más concentrado cualquier producto y por tanto niveles más elevados que aquellos pacientes con alta UF. Es necesario pues hablar en términos de balance total de masas, cosa que no hace nadie, o acabar haciendo correlaciones con la anatomía peritoneal real. Sobre niveles en efluente de TGF- unos autores han encontrado un significativo incremento coincidente con una disminución del transporte de solutos a lo largo de dos años de observación 17. De esta forma su progresiva presencia podría ser indicativa del comienzo de la PEE. Si la producción diaria, independiente de UF y subsiguiente dilución/concentración, lo confirma puede ser un excelente indicador tardío. Del ácido hialurónico en efluente se ha demostrado su elevación 10 veces durante peritonitis, sugiriendo un aumento en el remodelado de la matriz extracelular 18. Alteraciones en la citología del efluente peritoneal La citología se ha convertido en una excelente herramienta diagnóstica en muchos campos de la Medicina. Como no podría ser de otra manera, nuestra aproximación a la citología del efluente resultó positiva para el diagnóstico de la situación del peritoneo 10. Destacó entre todos los hallazgos el de las células mesoteliales hipertróficas o gigantes 10, cuyo análisis por inmunocitoquímica y microscopía electrónica así las confirmó. Otros autores detectaron estas mismas células 19 y recientemente las han relacionado con el desarrollo de PEE 20. Una lectura detallada de este artículo y una revisión de los cuatro pacientes descritos inicialmente por nosotros des39 Tabla III. Componentes del efluente potenciales marcadores de cambios anatomo-funcionales peritoneales ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ CA 125 (Indicativo de masa cellular Mesotelial). Ácido Hialurónico (Reparación de tejidos). Fosfolípidos (Integridad Mesotelial). Factor VIII (Masa cellular Endotelial). Péptidos de Colágeno (Remodelación). TGF- (Actividad Pro-fibrótica). VEGF (Angiogénesis). R. SELGAS y cols. carta tal relación en exclusiva. En otras palabras, que las CM hipertróficas también pueden estar presentes en situaciones alejadas de la PEE. Su significado debe ser investigado más profundamente. Una ruta interesante desarrollada por nuestro grupo en este campo ha sido el cultivo ex vivo de CM drenadas diariamente por los pacientes. Con una sencilla metodología 21, 22 hemos detectado que las CM de los pacientes tienen diferentes comportamientos que afectan a su desigual capacidad proliferativa y a su fenotipo. Mediante diversas exploraciones que escapan a esta revisión, hemos demostrado la existencia de una transición epitelialmesenquimal tanto in vitro, como ex vivo e in vivo que representa nuevos conceptos en el proceso de respuesta peritoneal a la DP 23. Sintetizando, nuestros hallazgos confirman que la CM es susceptible de sufrir una transformación mesenquimal que le permite adquirir capacidades relacionadas con la migración y la síntesis de matriz extracelular. Este última capacidad las convierte en culpables de los cambios esclerosantes peritoneales, desde un exclusivo victimismo anterior. La figura 1 quiere ser un resumen de los potenciales implicados en el desarrollo de los tres mecanismos que cambian el peritoneo durante su uso para DP. Cambios anatomo-patológicos del peritoneo Representan el patrón-oro para la definición de la situación. El único inconveniente para su práctica es su invasividad. Por el momento estamos en fase de aprendizaje en torno a la biopsia peritoneal, con la esperanza de poder pasar pronto a su utilidad clínica diagnóstica. La existencia de neoangiogénesis se ha relacionado con el fracaso de UF tipo I, representando un importante incremento del área prefundida peritoneal y de ahí la capacidad para reabsorber rápidamente glucosa, perder el gradiente osmótico y además transportar más solutos en el sentido sangreperitoneo. Desde el punto de vista patogénico este cambio se ha atribuido a la producción local de VEGF secundaria al abuso de glucosa, PDGs y la producción de AGEs 24. La producción de VEGF por las CM ha sido demostrada ex vivo por nuestro grupo 25. Su co-localización con pentosidina ha sugerido esta estrecha relación. Cambios peritoneales detectables mediante métodos de imagen Todos estos métodos son útiles exclusivamente en fases tardías de la PEE, porque exigen su existencia a nivel macroscópico. La instilación de albúmina marcada con 99Tc muestra una distribución irregular del trazador, con una combinación de acúmulos y silencios. Los ultrasonidos, la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética nuclear son útiles tam- Fig. 1.--Descripción de la complejidad y posibles orígenes de los tres mecanismos finales implicados en la respuesta peritoneal a la DP. Todas las células (cels) peritoneales están implicadas: mesoteliales (Mes), precursores mesoteliales, endoteliales (End), fibroblastos (Fib), macrófagos (Macr) y dendríticas (Dend). La interrelación entre los diversos factores de crecimiento descritos (ver texto) permite adivinar el diferente grado de expresión de cada mecanismo en cada paciente y de ahí su resultante. ECM: Matriz extracelular. HIF-1: factor inducido por hipoxia. HB-EGF: factor de crecimiento epidérmico ligado a heparina. HGF: factor de crecimiento hepatocitario. 40 SÍNDROME ESCLEROSANTE PERITONEAL PRECOZ bién, pero ayudar a diagnosticar procesos avanzados. Su utilidad aumenta para el seguimiento de los pacientes y de las intervenciones que puedan realizarse sobre el proceso. MÉTODOS PARA LA PREVENCIÓN DEL DAÑO PERITONEAL QUE PUEDE CONDUCIR A PERITONITIS ESCLEROSANTE Toda la prevención irá destinada a evitar la puesta en marcha de los mecanismos iniciales descritos en la figura 1. La integridad y adecuada regeneración y reposicionamiento mesoteliales sólo se conseguirán si el líquido de diálisis lo permite. Se escapa totalmente a esta revisión el gran conocimiento existente in vitro y ex vivo en torno a los diferentes componentes del líquido que afectan abiertamente a estas características. Para decirlo de una vez, desde el punto de vista teórico todos los componentes utilizados en la primera generación pueden considerarse negativos para la biología de la CM. Las modificaciones realizadas deberán demostrar su efectividad in vivo: pH fisiológico, bicarbonato en lugar de lactato, ausencia de PDGs y sustitución parcial de la glucosa. Evitar a los pacientes toda clase de agresiones infecciosas es el otro método de hacer prevención de PEE. Un punto delicado en estas situaciones es la inevitable retirada del catéter como consecuencia de la falta de respuesta al tratamiento, en plena fase inflamatoria. La situación de DP al menos supone una eliminación continua de productos de la inflamación&#59; su interrupción somete al peritoneo a toda la explosión del fenómeno. Cuando pueda ser evitado, debe hacerse. Existe una recomendación todavía no escrita y que va en este mismo sentido que es la de no retirar el catéter cuando se decide suspender la DP&#59; la idea es mantenerlo unos meses y lavar el peritoneo con líquido heparinizado periódicamente. En este caso, se trata de neutralizar la propensión a convertir la expansión de matriz extracelular en adherencias entre asas intestinales. TRATAMIENTOS DE LOS CAMBIOS PERITONEALES QUE CONDUCEN A PERITONITIS ESCLEROSANTE Deben ser aplicables a cada una de las fases: 1) defectos en regeneración-reposicionamiento mesoteliales y desarrollo de transición mesenquimal 2) neoangiogénesis 3) expansión de la matriz extracelular Defectos en regeneración-reposicionamiento mesoteliales y desarrollo de transición mesenquimal Para lograr este objetivo sólo disponemos del aprovechamiento de la propia organización tisular, por el momento. La tendencia natural del peritoneo es a repoblar en superficie formando monocapa. Estratégicamente permitir su reorganización, eliminando el nuevo ambiente determinado por la DP, parece un buen camino. A esta facilitación la hemos llamado descanso peritoneal desde hace algunos años 26, 4. Efectivamente, muchos pacientes con estado de fracaso de UF tipo I, han respondido al descanso recuperando toda o mucha de su capacidad de UF. Recientemente hemos encontrado que el crecimiento ex vivo de CM está impedido antes del descanso (¿proliferación exhausta?) y se recupera después del mismo. La manipulación molecular de los precursores mesoteliales debe ser la respuesta futura a este problema. Un inicio de la manipulación de las uniones intercelulares alteradas por la glucosa ha sido publicado recientemente 27. Neoangiogénesis En la tabla IV se exponen todos los agentes conocidos como limitadores de la proliferación vascular mediada por VEGF. Aunque son varias las aproximaciones, la primera debería ser neutralizar los estímulos para la producción local de este factor. La restauración de la organización del tejido parece para ello obligada. La utilización de líquido con la mínima glucosa posible, libre de GDPs y con bicarbonato, después del descanso y para los lavados heparinizados durante el mismo debe Tabla IV. Agentes que potencialmente modifican directa o indirectamente la presencia y/o acción del VEGF ­ ­ ­ ­ Heparina (especialmente con glucocorticoides). Octeotride. Anti-NO o anti-NOS. Anti-TGF. Emodina. Dipiridamol. Pentoxifilina. -2-macroglobulina. ­ Bevacizumab (anticuerpo monoclonal). ­ Líquido de diálisis con bicarbonato (en relación a lactato). ­ Líquido de diálisis libre de glucosa y/o productos de degradación de la glucosa (PDGs) (inhibición de su formación por N-acetil-cisteína). 41 R. SELGAS y cols. ser fundamental. El uso de los otros agentes expuestos debe ser valorado individualmente o someterlos a ensayos clínicos, preferiblemente controlados. Octeotride en un modelo de ratas protege de los efectos que sobre el peritoneo tiene un aumento de VEGF inducido por soluciones con alto contenido de glucosa 28. Expansión de la matriz extracelular La regulación de la producción de exceso de matriz extracelular pasa también por la restauración tisular ad integrum. Simultáneamente con ello se puede considerar la acción anti-TGF y anti-FGF. El grupo de fármacos con capacidad más reconocida en este sentido es el de los glucocorticoides. Han sido propuestos para el abordaje de etapas más tardías en estudios anecdóticos. Uno tiende a pensar que su eficacia debería ser estudiada en fases precoces de exceso de producción, por infusión continua intraperitoneal en cantidades moderadas, vehiculizado por la propia DP. De hecho se ha publicado su efecto positivo al restaurar acuaporina 29 o mejorar la expresión de laminina por CM afectadas por el exceso de glucosa 30. La regulación directa de TGF- por tamoxifeno en estas etapas podría deducirse de los buenos resultados obtenidos en la fase de PEE (ver siguiente apartado). Otros agentes propuestos están recogidos en la tabla IV, al ser éste factor un mediador para el VEGF. Tratamientos aplicables a fases tardías La adhesiolisis ha sido propuesta para la fase de PEE 31. La técnica implica una larga cirugía, pero tiene éxito. En pacientes sospechosos de PEE, no retirar el catéter y mantener lavados peritoneales durante 1 año ha resultado positivo. Tómese nota del gran parecido de este procedimiento con el del descanso mencionado antes. Nuestra propuesta con tamoxifeno procedente de otros campos de la regulación celular 33, se basa en etapas no tan avanzadas, aunque lo suficiente como para considerarlas en riesgo de empeorar. Nueve pacientes diagnosticados de PEE en fase inicial han sido tratados durante un año con 20 mg/día de tamoxifeno y comparados con 14 controles históricos contrastados (fig. 2). Sólo un 10% de los sujetos tratados, frente a un 50% de los controles, desarrollaron complicaciones de la PEE durante el período post-diagnóstico. Asimismo la mortalidad de la serie fue significativamente menor (20 vs 70%, p = 0,03). Se requiere un estudio controlado con este medicamento, que está totalmente justificado dada la agresividad del cuadro clínico. En resumen, recomendamos la realización de un diagnóstico precoz del estado de déficit de ultrafiltración por alto transporte de solutos peritoneal. Para MORTALIDAD E INCIDENCIA DE COMPLICACIONES EN PERITONITIS ESCLEROSANTE 80 70 60 p = 0,03 50 Controles 40 30 20 10 0 Mortalidad a Mortalidad en Controles 40% a los 6 meses Fig. 2.--Datos comparativos de mortalidad y incidencia de complicaciones relacionadas con peritonitis esclerosante entre grupo control histórico y grupo tratado con tamoxifeno durante 1 año. Tamoxifeno p = 0,09 42 SÍNDROME ESCLEROSANTE PERITONEAL PRECOZ ello el seguimiento regular del paciente, incluyendo evaluación tras inflamación peritoneal, es lo mejor. Cuanto antes se practique un descanso y heparinización peritoneales en esta situación, mayor es la probabilidad de recuperar la capacidad perdida. Es la mejor forma de prevenir el desarrollo de síndromes esclerosantes junto con el uso de líquidos con bicarbonato y con la mínima glucosa posible. Cuando aparece la esclerosis, el mantenimiento de los mismos lavados con líquido biocompatible y la utilización de tamoxifeno está justificada. La propuesta de este medicamento para un estudio controlado debe ser considerada. La utilización de los otros agentes incluidos en esta revisión debe ser individualizada, aunque también puede estar justificada. BIBLIOGRAFÍA 1. 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