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La determinación de los mecanismos que gobiernan este complejo proceso es un aspecto central, no solamente para la comprensión de las bases moleculares del cáncer sino también para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que interfieran con la vascularización de la masa tumoral. La generación de nuevos capilares, es el resultado del balance entre señales positivas (factores proangiogénicos o estimuladores) y negativas (factores antiangiogénicos o inhibidores). En la gran mayoría de los tejidos sanos de un individuo adulto la angiogénesis es un proceso ampliamente restringido. Sin embargo, los tumores sólidos son capaces de crear un microentorno en el que el balance entre los factores reguladores determina la activación del proceso de angiogénesis. Diversos tipos celulares en el entorno del tumor contribuyen a la producción de factores que estimulan el proceso de angiogénesis, entre ellos, las propias células tumorales, las células del estroma y las células del sistema inmune. Se ha realizado un esfuerzo por comprender los mecanismos implicados en el control de la producción de los factores reguladores de la angiogénesis en las células tumorales. Estos estudios han permitido determinar que algunas de las alteraciones genéticas que experimentan las células en la progresión tumoral (mutaciones activadoras en oncogenes y pérdida de función de genes supresores) determinan la adquisición por parte de la célula tumoral de un fenotipo angiogénico, que le permite invertir el balance que mantiene a la vasculatura del tejido donde se origina el tumor en es- tado quiescente. Adicionalmente, se han determinado dos eventos que contribuyen en fases muy iniciales de la progresión tumoral a la adquisición de un fenotipo angiogénico: la hipoxia y el aumento en la expresión de la angiopoyetina-2. La hipoxia es uno de los reguladores fundamentales de los factores que controlan la angiogénesis 1. La hipoxia estimula la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), uno de los factores proangiogénicos más relevantes, e inhibe la producción de inhibidores endógenos de angiogénesis como la trombospondina-1 (TSP-1). La angiopoyetina-2 induce a través de los receptores Tie 2 la desestabilización de los vasos, que es una etapa inicial indispensable para su expansión por crecimiento angiogénico2. REGULACIÓN DE LOS FACTORES QUE CONTROLAN LA ANGIOGÉNESIS EN LA PROGRESIÓN TUMORAL Los tumores sólidos recurren a la sobreexpresión de moléculas proangiogénicas mediante alteraciones en la regulación transcripcional de VEGF, a consecuencia de la hipoxia, o de la expresión de determinados oncogenes como ras3. Por otra parte, la mayoría de los tumores adquieren mutaciones en el gen supresor p53 a lo largo de la progresión. La pérdida de función de p53 provoca la caída de los niveles de trombospondina-1, liberando así a las células endoteliales del efecto inhibitorio de esta molécula4. Los inhibidores naturales de angiogénesis juegan un papel fundamental en el mantenimiento del estado quiescente de la vasculatura. Estos factores, que en los tejidos sanos restringen la angiogénesis, dejan de producirse como consecuencia de las alteraciones en oncogenes y genes supresores que ocurren en la progresión tumoral. Se ha realizado un estudio amplio de la regulación de los factores proangiogénicos y angiogénicos más relevantes por oncogenes y genes supresores en diferentes tipos de tum o r e s 3. 49 B. JIMÉNEZ CUENCA MECANISMO DE ACCIÓN DE TROMBOSPONDINA-1 Identificación de las rutas de señalización activadas por TSP-1 en las células endoteliales Uno de los inhibidores de angiogénesis mejor caracterizados es la trombospondina-1 (TSP-1)5. TSP-1 es una glicoproteína de matriz extracelular que posee múltiples dominios funcionales a los que se han atribuido diferentes actividades biológicas. Está constituida por tres monómeros de 180 kDa, en cuya estructura se han caracterizado los dominios funcionales que se indican en la figura 1. La actividad antiangiogénica reside en las repeticiones de tipo 1. Péptidos de la región antiangiogénica de TSP-1 retienen la actividad biológica característica de la proteína completa&#59; inhibición de la migración y proliferación de células endoteliales, inhibición de la neovascularización in vivo y efecto antitumoral6, 7. El objetivo básico de nuestro trabajo ha sido identificar las rutas de señalización activadas por TSP-1 que median su efecto antiangiogénico y antitumoral. La región antiangiogénica de TSP-1 interacciona con CD36, un receptor transmembrana acoplado a tirosín quinasas intracelulares de la familia src. CD36 media el efecto antiangiogénico de TSP-18, 9. La unión de TSP-1 a CD36 activa una ruta de señalización que se inicia por la asociación de la tirosina quinasa fyn a CD36 y su activación. Esta señal inicial en la membrana plasmática de la célula endotelial conduce a la activación de miembros de la familia MAPK (p38MAPK y JNK) y de diversas caspasas (caspasa 3 y caspasa 8), como se indica en el modelo de la figura 29-11. La identificación de elementos de señalización activados por TSP-1 en las células endoteliales nos permitió poner de manifiesto la capacidad de TSP-1 para inducir apoptosis en las células endoteliales. Utilizando diversos aborda- jes experimentales (anticuerpos bloqueantes, inhibidores específicos y ratones knock out) hemos podido definir una cascada lineal en la que se activan secuencialmente CD36, fyn, caspasa 3, p38MAPK y hemos demostrado la implicación de los elementos mencionados en la inhibición de migración, en la inhibición de la neovascularización in vivo y en la inducción de apoptosis por TSP-1. El modelo que se presenta en la figura 2 resume los aspectos que hemos definido del mecanismo de inhibición de la angiogénesis por TSP-1. Un objetivo esencial de nuestro trabajo ha sido determinar la relevancia de esta ruta de señalización en la inhibición de angiogénesis por TSP-1 y en su capacidad antitumoral. Dada la complejidad de los modelos experimentales de angiogénesis, una de las dificultades que nos encontramos fue diseñar estrategias que nos permitieran evaluar la relevancia de cada uno de los elementos de señalización identificados, en el contexto de angiogénesis in vitro e in vivo. En ensayos de angiogénesis in vitro utilizamos anticuerpos bloqueantes frente a CD36 o fyn, así como inhibidores específicos de p38 MAPK o diferentes caspasas. Una contribución importante de nuestro trabajo fue la utilización del ensayo de neovascularización de la córnea en ratones knock out para determinar la relevancia in vivo de algunos de los elementos de señalización identificados para la inhibición de angiogénesis por TSP-1. En los trabajos mencionados se realiza este tipo de ensayos en ratones knock out para CD36, fyn, p53, JNK, Fas y Fas L 9-11. Selectividad del mecanismo de acción de TSP-1 La aportación más significativa de la ruta de señalización que hemos identificado ha sido determinar que la inducción de apoptosis por TSP-1 es el mecanismo que subyace a la inhibición de angiogénesis y al efecto anti-tumoral de TSP-1. Posteriormente se describió que otros inhibidores de angiogénesis como angiostatina12, 13, endostatina14, canstatina15 y factor derivado del epitelio pigmentario16, inducen apoptosis en las células endoteliales. De esta forma, la apoptosis es un mecanismo efector de los inhibidores de angiogénesis que nos permite comprender la capacidad de estos factores para bloquear la respuesta de las células endoteliales a una amplia variedad de factores estimuladores de la angiogénesis que actúan a través de rutas de señalización muy diversas&#59; así como el efecto dominante de los factores antiangiogénicos sobre el de los factores proangiogénicos. La inducción de apoptosis Fig. 1.--Dominios funcionales en la subunidad de 180kDa de TSP-1. Dominio de unión al procolágeno (PC), repeticiones de tipo properidina ( tipo 1, estrellas), repeticiones de tipo EGF ( tipo 2, óvalos), repeticiones de tipo unión a calcio (tipo 3, cuadrados). La región antiangiogénica reside en las repeticiones de tipo 1. 50 INHIBICIÓN DE LA ANGIOGÉNESIS TUMORAL POR TROMBOSPONDINA-1 CÉLULA ENDOTELIAL ACTIVADA Fig. 2.--Rutas de señalización que conducen a la inhibición de angiogénesis por TSP-1 en células endoteliales activadas. La unión de TSP-1 al receptor de membrana CD36 activa rutas de señalización en las que están implicados de forma secuencial p59fyn, caspasa-3, y las proteínas de la familia de las MAPK, p38MAPK y JNK&#59; conduciendo a la inhibición de angiogénesis mediada por la inducción de apoptosis en las células endoteliales. La ruta de muerte controlada por Fas / FasL determina la capacidad de TSP-1 para inducir específicamente la muerte de las células endoteliales activadas que expresan Fas en su superficie. FACTOR ANTIANGIOGENICO TSP-1 APOPTOSIS VEGF FACTOR PROANGIOGÉNICO Fas FasL ANGIOGÉNESIS impide que la célula endotelial ejecute la compleja serie de etapas que conducen a la formación de nuevos vasos sanguíneos&#59; degradación de la matriz extracelular, migración, proliferación y morfogénesis. Un aspecto relevante del mecanismo de acción de TSP-1 es su selectividad como inductor de apoptosis. TSP-1 induce apoptosis exclusivamente en las células endoteliales activadas, sin afectar al endotelio maduro que se encuentra en estado quiescente como consecuencia de mecanismos de estabilización basados en las interacciones entre células endoteliales y pericitos y con la matriz extracelular. Hemos analizado la inducción de apoptosis por TSP1 en modelos de tumores en ratón (metástasis de melanoma en pulmón9 y tumores ortotópicos de vejiga17). En secciones de tumores en animales de experimentación sometidos a terapia antiangiogénica con TSP-1, hemos podido poner de manifiesto que TSP-1 induce apoptosis de forma selectiva en las células endoteliales que se encuentran en los microvasos que se expanden en la periferia del tumor9. El tratamiento con TSP-1 no afecta, sin embargo, al endotelio del tejido sano9. La sensibilidad del endotelio inmaduro, en remodelación, frente al endotelio maduro o quiescente fue anticipada en las hipótesis pioneras de Folkman hacia 1970. Sin embargo, la base molecular de la selectividad de los factores antiangiogénicos por el endotelio en remodelación es en gran medida desconocida. La comprensión de los mecanismos que subyacen a este efecto selectivo es esencial para la comprensión del mecanismo impli- cado en el control de la respuesta angiogénica por estos potentes reguladores negativos, así como para el desarrollo de terapias óptimas basadas en factores antiangiogénicos. Más recientemente el grupo de Bouck ha determinado que el efecto selectivo de TSP-1 sobre las células endoteliales activadas es consecuencia de la implicación de la ruta de muerte controlada por Fas/Fas L en la inducción de apoptosis por TSP-111. El factor proangiogénico VEGF expone Fas en la superficie de las células endoteliales activadas. TSP-1 induce la expresión de Fas L y desencadena la muerte por apoptosis solamente en las células endoteliales activadas que expresan Fas (ver fig. 2). La selectividad de este factor anti-angiogénico es la clave para su posible utilización en terapia antiangiogénica del cáncer. Regulación del proceso de angiogénesis por integración de rutas de supervivencia y apoptosis en las células endoteliales La cara inversa del mecanismo de acción de los factores antiangiogénicos viene definida por la capacidad de estimulación de rutas de supervivencia por los factores proangiogénicos. Se ha estudiado de forma muy extensiva la activación de las principales rutas de supervivencia por VEGF, uno de los factores proangiogénicos más específicos. VEGF activa las rutas de supervivencia controladas por akt18 y por 51 B. JIMÉNEZ CUENCA las cadherinas específicas del endotelio19. Esta función de supervivencia del VEGF está restringida a los vasos inmaduros, en los que la ejecución del proceso de angiogénesis requiere necesariamente la activación de rutas de supervivencia para el mantenimiento de la integridad de los vasos. Sin embargo, los mecanismos implicados en la maduración de los vasos (recubrimiento por pericitos y establecimiento de interacciones entre células endoteliales y periendoteliales, así como interacciones con la membrana basal) liberan a la célula endotelial del requerimiento de la función de supervivencia del VEGF. De esta forma, los factores proangiogénicos actuan básicamente como factores de supervivencia, mientras que los factores antiangiogénicos actúan como factores inductores de apoptosis en el contexto del endotelio activado en expansión, que es un endotelio inmaduro. Sin embargo, la acción de estos factores es diferente en el contexto de vasos estabilizados en condiciones de reposo o quiescencia. De esta forma, el contexto en el que actúan estos factores es muy importante para determinar su mecanismo de acción según se indica en el esque- ma de la figura 3. En el contexto de vasos inmaduros el destino de las células endoteliales está determinado por las señales de supervivencia generadas por los inductores de angiogénesis y las interacciones célula endotelial-matriz extracelular (a través de la integrina 320) y célula endotelial-célula endotelial (mediadas por VE-cadherina). Cuando existe un predomino de los factores inductores la respuesta generada es supervivencia y proliferación de las células endoteliales. Sin embargo, cuando en el contexto de vasos inmaduros existe un predominio de los factores inhibidores, las señales apoptóticas generadas por estos factores dominan sobre la activación de rutas de supervivencia y determinan la regresión de la vasculatura como consecuencia de la muerte por apoptosis de las células endoteliales. Estos aspectos mecanísticos subrayan la relevancia de la supervivencia y la apoptosis en el contexto de formación o regresión de los vasos sanguíneos. Dilucidar las principales rutas implicadas en la supervivencia o apoptosis de las células endoteliales es esencial para comprender los mecanismos básicos de control de la angiogiogénesis tanto en situaciones fisiológicas como patológicas. Inhibidores Inductores Inhibidores Inductores Inhibidores Inductores FACTORES ANGIOGÉNICOS CONTEXTO Vaso Maduro Vaso Inmaduro Vaso Inmaduro RESPUESTA QUIESCENCIA Estabilización vasos APOPTOSIS Regresión vasos SUPERVIVENCIA Estabilización vasos Fig. 3.--Regulación de la angiogénesis mediada por supervivencia y apoptosis de las células endoteliales. El balance entre factores inductores e inhibidores determina el destino de los vasos inmaduros. La respuesta de las células endoteliales depende del estado de los vasos (contexto): los inductores son factores de supervivencia esenciales para el endotelio inmaduro, mientras que el predominio de los inhibidores determina la regresión de los vasos inmaduros por apoptosis. En condiciones fisiológicas los vasos maduros se mantienen en un estado de reposo (quiescente) mediante las interacciones entre células endoteliales y pericitos e interacciones con la matriz extracelular. El predominio de los inhibidores en el contexto de vasos maduros determina la ausencia de expansión angiogénica. 52 INHIBICIÓN DE LA ANGIOGÉNESIS TUMORAL POR TROMBOSPONDINA-1 BIBLIOGRAFÍA 1. Harris AL: Hypoxia-a key regulatory factor in tumor growth. Nature Reviews Cancer 2: 38-47, 2002. 2. Yancopoulos GD, Davis S, Gale NW, Rudge JS, Wiegand SJ, Holash J: Vascular-specific growth factors and blood vessel formation. Nature 407: 242-247, 2000. 3. Jiménez B, Volpert OV: Mechanistic insights on the inhibition of tumor angiogenesis. Journal of Molecular Medicine 78: 663-672, 2001. 4. Dameron KM, Volpert OV, Tainsky MA, Bouck N: Control of angiogenesis in fibroblasts by p53 regulation of thrombospondin-1. Science 265: 1582-1584, 1994. 5. Lawler J: The functions of thrombospondin-1 and 2. 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