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Se revisa esta patología centrándose en los criterios diagnósticos, las formas de presentación, las medidas preventivas y tratamientos ensayados. Palabras clave: Insuficiencia renal aguda. Trasplante de médula ósea. Enfermedad veno-oclusiva hepática. ACUTE RENAL FAILURE SECONDARY TO HEPATIC VENO-OCCLUSIVE DISEASE IN A BONE MARROW TRANSPLANT PATIENT SUMMARY Acute renal failure following bone marrow transplantation is a frequent complication with an incidence ranging 15-30% and with high rates of morbidity and mortality. Numerous potential etiologies can be implicated as chemotherapy regimen, use of nephrotoxic antibiotics, sepsis-induced dammage, cyclosporine toxicity and other especific pathologies as graft-v-host disease or veno-occlusive disease of the liver. We report the case of a 41-year-old man who underwent autologous peripheral blood stem cell transplantation and developed and acute renal failure secondary to a fatal veno-occlusive disease of the liver. Incidence, potential predisposing factors, outcome and posibilities of treatment are reviewed. Key words: Acute renal failure. Peripheral blood stem cell transplantation. Hepatic veno-occlusive disease. Recibido: 26-VI-2002. En versión definitiva: 1-IV-2003. Aceptado: 1-IV-2003. Correspondencia: Dr. D. Francisco José Borrego Utiel Ronda de la Misericordia 75 23009 Jaén 350 IRA POR ENFERMEDAD VENO-OCLUSIVA HEPÁTICA INTRODUCCIÓN El trasplante de médula ósea (TMO) constituye hoy en día una modalidad básica de tratamiento para un número creciente de patologías hematológicas. La experiencia alcanzada y la homogeneización de los protocolos está permitiendo que esta técnica se extienda fuera de unidades de hematología altamente especializadas y se implante en hospitales generales. La afectación renal en estos pacientes es frecuente (15-30%), por etiologías no habituales en otros campos de la Nefrología 1-3 y en el 80% de los casos durante el primer mes postrasplante 4-6. Dentro de las etiologías posibles de la insuficiencia renal aguda (IRA) en el TMO la más temida es la enfermedad veno-oclusiva hepática (EVO) por su alta mortalidad y por no disponer de un tratamiento contrastado 3, 7. Presentamos un caso de EVO grave y revisamos los criterios diagnósticos y posibilidades terapéuticas. CASO CLÍNICO Varón de 41 años diagnosticado de leucemia linfoblástica aguda de células B y sometido a trasplante medular autólogo de células progenitoras («stemcell») de sangre periférica. Recibió quimioterapia de inducción con vincristina, daunorrubicina, L-asparraginasa, ciclofosfamida, prednisona y triple intratecal (metotrexate, ARA-C e hidrocortisona), tras lo que mostró en un aspirado medular del día 14 persistencia de un 78% de blastos. Se realizaron tres ciclos de consolidación-intensificación y se progra- mó para realización del autotrasplante. Tras la aféresis de células madre periféricas fue sometido a un régimen de acondicionamiento (busulfán y ciclofosfamida), para posteriormente infundir dichas células. Como medidas de apoyo se realizaron expansión de volumen, alcalinización con bicarbonato sódico y se administraron allopurinol, fenitoína, itraconazol, ciprofloxacino, aciclovir y trimetoprim-sulfametoxazol. La evolución inicial fue buena con viabilidad de las células infundidas de un 90% acompañándose de un buen estado general del paciente. En el día +5 el paciente comenzó con fiebre elevada por lo que se suspendió ciprofloxacino y se inició cefepime y teicoplanina. En el día +6 se descubrió en analítica datos de colostasis (tabla I), observándose días más tarde ictericia y coluria, hepatomegalia dolorosa de 2 cm, edemas maleolares y pretibiales. Al persistir la fiebre y ser los hemocultivos negativos se añadió al tratamiento antibiótico anfotericina B complejo lipídico (300 mg/día) el día +9. En las figuras 1 y 2 se muestran las evoluciones del peso corporal y de la diuresis, que muestra un incremento progresivo del peso. El balance de líquidos se volvió muy positivo entre los días +7 y +13, con una ganancia de peso de 8 kg en el día +20, un 12% del peso inicial (fig. 1). La creatinina se mantuvo normal con un incremento progresivo de urea, bilirrubina, transaminasas y fosfatasa alcalina (tabla I). Debido a la fiebre intermitente el día +20 se introdujeron meropenem, vancomicina y amikacina, manteniendo el trimetroprim-sulfametoxazol y la anfotericina B complejo-lipídico. En los días +19 a +22 la diuresis descendió de nuevo acompañándose de crepitantes bilaterales en la aus- Tabla I. Evolución analítica de la función hepática, renal y hematológica del paciente (días desde el trasplante de médula ósea) -1 Urea (mg/dl) Creatinina (mg/dl) Fosf. Alcalina (UI/l) GOT (UI/l) GPT (UI/l) GGT (UI/l) LDH (UI/l) Bilirrub. total (mg/dl) Bilirrub. directa (mg/dl) Hb (g/dl) Hto (%) Plaquetas (x 1.000) Leucocitos Protrombina (%) Cefalina (seg) Fibrinógeno (g/l) AT-III (%) 29 1,01 229 12 19 126 313 0,62 0,09 8,4 23,6 164 2.860 104 28 2,2 +2 40 0,70 213 11 14 120 298 0,48 0,14 9,1 25,2 83 3.780 105 27 2,5 23 +6 60 0,78 258 12 23 291 1,84 1,24 8,1 22,2 4 5.000 101 26 3,6 +9 +13 +20 +23 +27 +30 +35 117 1,90 1.829 252 51 837 404 14,24 12,18 7,1 21,2 7 2.750 65 53 32 26 +37 171 2,20 1.421 150 33 670 314 22,51 21,3 8,8 25,7 5 2.920 48 57 2,9 63 +41 +44 65 90 0,86 0,80 260 293 8 7 13 14 258 296 265 265 2,56 1,51 1,79 0,95 8,9 8,8 24,3 25 7 12 2.700 5.360 100 93 28 25 7,5 8,7 80 162 0,90 1,40 570 613 19 92 14 57 576 565 255 480 3,7 6,62 3,04 5,71 8,4 7,3 24 21,3 7 5 4.010 4.100 105 85 34 48 6,7 7,9 57 80 99 1,10 1,40 1.272 1.536 45 35 25 17 865 950 6,02 4,56 5,04 3,50 7,3 8,1 21,2 24,1 16 7 1.590 2.540 94 74 41 40 5,6 2,9 92 314 359 3,10 2,40 1.056 1.172 31 32 4 3 585 730 436 864 36,37 42 30,56 35 8,8 7,8 25 21,8 10 33 2.430 10.800 50 54 55 53 1,6 0,5 54 126 351 F. J. BORREGO y cols. cultación pulmonar. Se introdujo furosemida a 40 mg/8 horas y dopamina a 2 microg/kg/min con incremento posterior a 6 microgramos/kg/min por hipotensión, logrando un incremento de la diuresis y un balance negativo de más de 2,5 kg/día lo que permitió retirar la dopamina (figs. 1 y 2). La función renal se deterioró rápidamente a partir del día +29, coincidiendo con la presencia de una neumonía, con una nueva caída de la diuresis. De nuevo se reinició la dopamina a 1,5-3,5 microg/kg/min con un nuevo ascenso de la diuresis (fig. 2). La analítica de orina fue anodina. El día +36 se realizó una ecografía-doppler abdominal en el que se objetivó una inversión del flujo sanguíneo de la vena porta. No se consideró oportuno realizar hemodiálisis por la ausencia de alteraciones metabólicas severas, por mantener balances negativos y por el peligro de incrementar el sangrado ya existente por mucosas. Ante las pocas posibilidades de actuación terapéutica se inició en el día +41 dinitrato de isosorbide en parches transdérmicos de 15 mg y en el día +42 Naceilcisteína primero a 50 mg/kg/día y al día siguiente a 75 mg/kg/día, pese a lo cual el paciente falleció. DISCUSIÓN La aproximación del nefrólogo ante una IRA en el TMO no debe ser simplista y requiere un conocimiento de la patología específica que puede acontecer. Son pacientes con catéteres venosos, expuestos a multitud de fármacos nefrotóxicos y con frecuentes episodios sépticos, lo que explica que con frecuencia la etiología sea multifactorial 6, 8. Pero sin duda la entidad más temida es la EVO, cuya incidencia ha descendido a lo largo del tiempo, desde 80 78 76 74 Peso (kg) 72 70 68 66 64 62 60 -8 -4 0 4 8 12 16 20 Días 24 28 32 36 8.000 7.000 Diuresis (ml/día) 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000 0 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Días Fig. 2.--Evolución de la diuresis tras el trasplante de médula ósea. En los días 22-23 y 30-44 se añadió dopamina para recuperar diuresis adecuadas. Fig. 1.--Evolución del peso corporal del paciente tras el trasplante de médula ósea. el 54% de las series iniciales 9 o del 15-21% en series posteriores 4, 10, 11 hasta el 5,3% en la actualidad o el 3,1% en los TMO autólogos 12. La etiopatogenia de la EVO es desconocida. La lesión básica es el daño endotelial de las vénulas hepáticas con trombosis, necrosis hepatocitaria, depósito de colágeno y reticulina, oclusión de las venas hepáticas centrales y aparición de hipertensión portal 3. Las lesiones renales son propias de un daño isquémico: hay necrosis coagulativa de células tubulares, descamación del ribete en cepillo y/o vesículas en la membrana basal tubular 5. A veces se observan aislados trombos de fibrina en los capilares glomerulares o en pequeñas arterias y arteriolas 5. Varios factores de riesgo se han señalado para el desarrollo de EVO: el trasplante alogénico, edad superior a 25 años, hipertransaminasemia o enfermedad hepática previa a la terapia citorreductora, dosis y régimen de quimioterapia de acondicionamiento, dosis de irradiación corporal total administrada y la fiebre persistente o sepsis durante la terapia citorreductora 9, 11, 12. En nuestro caso el paciente presentaba hipertransaminasemia antes del TMO y había recibido busulfán y ciclofosfamida, régimen que en algunas series se señala que eleva la incidencia de EVO del 8 al 32% 9. El diagnóstico de EVO es clínico, no siendo preciso ni posible habitualmente la realización de biopsia renal o hepática, dada la trombopenia y los severos trastornos de coagulación. McDonald9, 11 asentó su diagnóstico en la presencia de 2 de los siguientes criterios: hiperbilirrubinemia superior a 2 mg/dl, hepatomegalia dolorosa y ganancia de peso superior al 5% o ascitis. La ecografía abdominal es de poca ayuda. El doppler descubre un incremento de la resistencia arterial, reducción del tamaño de 352 IRA POR ENFERMEDAD VENO-OCLUSIVA HEPÁTICA la vena hepática y disminución del flujo sanguíneo portal, siendo el hallazgo más específico aunque tardío la inversión del flujo portal 13. En nuestro caso las ecografías fueron inespecíficas salvo la última que demostró la inversión del flujo portal, si bien de forma muy tardía. Yoshimoto encuentra de forma precoz, incluso antes de reunir criterios clínicos de EVO, inversión del flujo en las ramas segmentarias de la vena porta con flujo normal en el tronco principal, lo que permitiría emitir ya un diagnóstico de sospecha 14. La clínica de la EVO se caracteriza por un manejo inadecuado de líquidos, con ganancia de peso del 5-12%, edema periférico, ascitis y derrame pleural, a lo que se suma la ictericia 5, 15, con hiperbilirrubinemias que pueden llegar a los 50 mg/dl 9, 15. En algunos casos de TMO hemos observado ganancias de peso notables, con mínimas alteraciones de la función renal, sin acompañarse de alteraciones hepáticas claras y sin poderlas atribuir tampoco a disfunción cardíaca, lo que traduciría grados variables de severidad de EVO según algunos autores 9, 10, 12. En la forma más leve (8-23% de los casos) no hay daño hepático evidente, no es preciso medicación de apoyo y los signos y síntomas son reversibles. La forma moderada (48-65%) cursa con daño hepático evidente, requiere restricción líquida y de sodio, diuréticos y analgésicos, y logra resolverse sin daño residual. La forma más grave (28%) cursa con afectación hepática grave, con signos y alteraciones analíticas que se resuelven más allá de los 100 días del TMO o con fallecimiento del paciente. Dicha gradación se correlaciona con la frecuencia y severidad de la afectación renal y con la mortalidad: la IRA está presente en el 81% de las formas severas, con una mortalidad del 66-100%, frente a sólo un 38% con IRA y mortalidad del 18,7% en las formas más leves 10, 12. El tratamiento se fundamenta en la restricción de sodio y líquidos, diuréticos de asa y el mantener una adecuada perfusión renal y orgánica. La dopamina logra incrementar el volumen de diuresis, como en nuestro caso, si bien no mejora la evolución analítica. La hemodiálisis suele reservarse para los casos sin diuresis suficiente y con anasarca o insuficiencia cardíaca, a pesar de no existir deterioro analítico importante 4, 5. La necesidad de hemodiálisis conlleva un peor pronóstico elevando la mortalidad hasta el 84% frente al 37% cuando hay insuficiencia renal sin diálisis o al 17% cuando no hay fallo renal 5. Dado que existe un proceso trombótico de base se ha ensayado el uso de heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular de manera preventiva con resultados poco concluyentes, si bien no parecen incrementar las complicaciones hemorrági- cas 16, 17. La pentoxifilina redujo la incidencia de insuficiencia renal en un estudio comparativo con controles históricos, del 65% al 3% y de EVO del 65% al 10% 18, aunque en otro estudio menor no se confirmó tal efecto 19. En un paciente pediátrico se emplearon con éxito parches de nitroglicerina como donante de óxido nítrico 20, si bien en nuestro caso no tuvo efecto alguno. Ringdén 21 administró N-acetilcisteína a dosis de 100-150 mg/kg/día en tres casos de EVO con buena evolución, uno de ellos con criterios de gravedad, si bien dos de ellos también recibieron heparina no fraccionada y alteplasa en uno de ellos, debiendo retirar ésta última por importantes hemorragias. En nuestro caso la N-acetil-cisteína no fue de utilidad si bien la empleamos a dosis menores y de manera más tardía. Sin duda la medida más esperanzadora es el defibrotide utilizado por Chopra 22, en un estudio no aleatorizado sobre 40 pacientes con formas graves de EVO. Con defibrotide se logró disminuir las cifras de bilirrubina y mejorar los signos de disfunción orgánica en un 55% de ellos, con una supervivencia final del 43% de los pacientes y del 36% para aquéllos con criterios de peor pronóstico, sin efectos colaterales significativos 22. Nosotros intentamos conseguir sin éxito dicha medicación. En definitiva, la presencia de afectación renal en un paciente con TMO obliga a realizar un enfoque amplio y con conocimiento de las patologías específicas que pueden estar presentes, para que no sea un abordaje demasiado superficial. Es importante tener en cuenta alteraciones mínimas de la función renal si se acompaña de ganancia de peso evidente y considerar que esta situación puede ser el inicio de una EVO. El tratamiento es de momento de apoyo, si bien medidas como el defibrotide pueden suponer un tratamiento eficaz si es posible conseguirlo. BIBLIOGRAFÍA 1. Pulla BH, Barri YM, Anaissie E: Acute renal failure following bone marrow transplantation. Renal Failure 20 (3): 421-435, 1998. 2. Zager Richard A: Acute renal failure syndromes after bone marrow transplantation. Adv Nephrol 27: 263-280, 1998. 3. Richardson P y Guinan E: Hepatic veno-occlusive disease following hematopoietic stem cell transplantation. Acta Haematol 106: 57-68, 2001. 4. Gruss E, Bernis C, Tomás JF, García-Cantón C, Figuera A, Motellón JL, Paraíso V, Traver JA, Fernández-Rañada JM: Acute renal failure in patients following bone marrow transplantation: prevalence, risk factors and outcome. Am J Nephrol 15: 473-379, 1995. 5. 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