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De esta forma se ha llegado a extremos como el del hombre que con probablemente sólo treinta mil genes, puede dar cuenta de unas ciento cincuenta mil funciones bioquímicas diferentes, funciones que requieren siempre de la intervención específica de una proteína 1. Uno de los recursos utilizados disponer de proteínas suficientes para llevar a cabo tantos procesos, economizando lo más posible en genes, ha sido pluriemplearlas. En la actualidad son numerosos los casos descritos de proteínas con multiplicidad de funciones. Uno de los primeros, si no el primero fue el de la neuroleukina y la glucosa-6-fosfato isomerasa 2. La neuroleukina es un factor de crecimiento crucial para el desarrollo del sistema nervioso. La glucosa-6-fosfato isomerasa es un enzima intracelular que cataliza el segundo paso de la glucolisis: la interconversión de la glucosa-6-fosfato en fructosa-6-fosfato. La caracterización estructural de las proteínas responsables de ambas funciones no deja duda: se trata, en ambos casos, de la misma proteína y cualquiera de ellas sintetizada por ingeniería genética sustituye perfectamente a la otra. Por si fuera poco la glucosa-6-fosfato isomerasa es también el denominado factor de movilidad endocrino, y el denominado mediador de diferenciación y maduración de las células mieloides. Lo curioso además es que en cada uno de estos procesos de señalización interviene un receptor celular distinto. Como hemos apuntado unas líneas más arriba, el caso de la neuroleukina no es el único. En la actualidad hay más de veinte casos similares descritos 2. El caso de los factores de crecimiento para fibroblastos podría ser uno de ellos, aunque con sus peculiaridades, como veremos a continuación. Los primeros en comunicar que existía un factor de crecimiento para fibroblastos fueron Trowell y cols. 3 y, más tarde, Hoffman 4 en los años 1939 y 1949, respectivamente. Sin embargo, no fue hasta 1978 cuando Gospodarowicz y cols. publicaron el primer artículo que daba cuenta de la purificación de este factor 5. En realidad, lo que purificaban Gospodarowicz y cols. por aquellas fechas no era otra cosa que la proteína básica de mielina, lo que habría constituido el primer caso descrito de pluriempleo de proteínas, si no hubiera sido porque Thomas y cols. 6 se encargaron poco después de demostrar que lo que Gospodarowicz y cols. purificaban, en realidad, era proteína básica de mielina contaminada con otras proteínas que eran de hecho las que estimulaban a los fibroblastos a entrar en mitosis. En el año 1984 Thomas y cols. 7 describieron la purificación a homogeneidad, a partir de los preparados que habían descrito Gospodarowicz y cols. en 1978, de un polipéptido que pasó a denominarse factor de crecimiento para fibroblastos ácido para distinguirlo de otros presentes también en la preparación de Gospodarowicz y cols., de punto isoeléctrico básico, que eran capaces también de inducir mitosis en los cultivos de fibroblastos 7. Meses después Böhlen y cols. 8 purificaron de los extractos de Gospodarowicz y cols. una proteína con punto isoeléctrico básico con actividad mitogénica similar a la purificada por Thomas y cols. 7 que pasó a llamarse factor de crecimiento para fibroblastos básico. La secuenciación de ambas proteínas 9, 10 puso de manifiesto que se trataba de dos polipéptidos muy similares, como queda recogido en la figura 1 (el factor de crecimiento para fibroblastos ácido como 21 G. GIMÉNEZ GALLEGO Fig. 1.--Homología de las secuencias de los veintiún factores de crecimiento para fibroblastos identificados en la actualidad. FGF1 y el básico como FGF2). Desde esas fechas hasta nuestros días el grupo de los factores de crecimiento para fibroblastos ha ido haciéndose cada vez mayor de forma que, como aparece en la misma figura, comprende, en estos momentos, veintitrés polipéptidos distintos. Muchos de estos polipéptidos se han detectado a través de sus genes y no han estado disponibles aún en cantidades y condiciones adecuadas para su caracterización bioquímica y quimicofísica. La mayor parte de los estudios fisiológicos, al nivel de célula y organismo completo, se han llevado a cabo utilizando los factores de crecimiento ácido y básico que juegan el papel de arquetipo de todo el grupo. Estos estudios han implicado a estas proteínas en numerosas y muy variadas funciones fisiológicas. En muchos casos, estas funciones no son sino procesos de crecimiento, diferenciación, y mantenimiento de la viabilidad celular. Sin embargo, en muchos otros el papel de los factores de crecimiento para fibroblastos se asemeja más al de una hormona clásica que al de un factor de crecimiento típi22 co 11. Es tan elevado ya hoy día el número de este tipo de actividades de tipo hormonal que se han descrito que parece obvio que los FGF1 y FGF2 deben de incluirse en el grupo de las proteínas con pluriempleo. Hasta qué punto es del todo ajustada esta clasificación, hoy por hoy, es difícil de saber, pues podría ocurrir que muchas de estas funciones estén encomendadas en el organismo a los distintos miembros de la familia de los recogidos en el figura 1. Sin embargo, ello implicaría, por lo menos, que algunos miembros de la familia como los FGF1 y FGF2 tienen una cierta capacidad de pluriemplearse y hacerse cargo de las funciones encomendadas a otros miembros de la familia. Este tipo de sustitución no debe ser algo sólo de laboratorio, sino que debe ocurrir también a nivel del organismo completo. Nosotros, por ejemplo, hemos demostrado que la aparición de la hipertensión de las llamadas «ratas espontáneamente hipertensas» va asociada a una desaparición progresiva del FGF2 asociado al endotelio, pero que la situación de normotensión puede restablecerse suministrándole al endotelio FGF1 12. LOS FACTORES DE CRECIMIENTO PARA FIBROBLASTOS... Una sustitución de este tipo debe, probablemente, andar detrás de las observaciones de Miller y cols. 13, que generaron una estirpe de ratones con los genes que codifican para el FGF1 y el FGF2 bloqueados, sin que ello tuviera consecuencias aparentemente importantes para su fisiología. Nuestros estudios estructurales apoyan también la idea de que al menos en determinadas formas del factor de crecimiento para fibroblastos se da también el pluriempleo. Una de las características típicas de las proteínas con varias funciones, es que estas últimas, a veces, están encomendadas especialmente a zonas específicas diferentes de su estructura tridimensional 1, 2. Cuando Cuevas y cols.14 describieron la función vasodilatadora aguda de los factores de crecimiento para fibroblastos, pusimos de manifiesto también que determinadas formas del FGF1 obtenidas mediante ingeniería de proteínas, que no eran mitogénicas, seguían siendo vasodilatadoras. Se trataba de unas observaciones parecidas a las llevadas a cabo por Isacchi y cols.15 con respecto a la actividad mitogénica y a la capacidad de estimular la síntesis de activador del plasminógeno por las células endoteliales. Al tratar de determinar a nivel estructural por qué en determinadas formas del FGF1 desaparecía la actividad mitogénica mientras continuaba prácticamente intacta la actividad vasodilatadora, Lozano y cols.16 se encontraron con que una de las nuevas formas de la proteína que tuvieron que generar a lo largo de su trabajo tenía una actividad vasodilatadora claramente baja y una capacidad prácticamente normal de inducir mitogénesis. La determinación y la subsiguiente comparación recíproca de las estructuras tridimensionales de las formas i) nativa, ii) no mitogénica y vasoactiva, y iii) mitogénica y no vasoactiva del FGF1, puso de manifiesto que las actividades mitogénica y vasodilatadora, respectivamente, del FGF1 dependen de zonas específicas diferentes de la proteína 16. Es muy probable que la zona vasodilatadora sea también la responsable principal de los efectos cardioprotectores y neuroprotectores agudos de los factores de crecimiento para fibroblastos, así como de sus efectos sobre la conducta 17-19. Los factores de crecimiento para fibroblastos son reconocidos por el mismo tipo de receptor celular, y presentan una afinidad notable por la heparina. Los receptores para los factores de crecimiento para fibroblastos son muy numerosos. Se ha calculado que podría haber hasta 96 diferentes 20. Todos ellos derivan por modificación postranscripcional de cuatro genes cuyos productos tienen también una secuencia altamente homóloga 21. Excepto en el caso del FGF1 que es reconocido por todos los receptores estudiados, la afinidad de los dife- rentes receptores por los distintos miembros de la familia de los factores de crecimiento para fibroblastos puede variar mucho de un caso a otro 22. De acuerdo con los principios de la biología estructural clásica cabría esperar que las distintas actividades, por ejemplo, del FGF1 estuvieran mediadas por receptores celulares distintos que reconocieran bien la región «vasoactivadora» o bien la región «mitogénica». Es lo que ocurre con otras proteínas con pluriempleo. Es obvio que entre la amplísima variedad de receptores para los factores de crecimiento que pueden generarse a partir de los cuatro genes que los codifican podrían existir unos que fueran específicos para el reconocimiento de la zona «vasodilatadora» de la proteína y otros para el de la «mitogénica». Los primeros transmitirían una señal vasodilatadora y los segundos una mitogénica. Sin embargo, podría ocurrir también que con el mismo receptor se formaran tipos distintos de complejo con el ligando que, consecuentemente, transmitieran señales diferentes a la célula, en función del peso del reconocimiento del factor de crecimiento para fibroblastos por la zona «vasodilatadora» o «mitogénica», respectivamente, a la hora de formarse el complejo. Sería, incluso, probable que el contexto celular o tisular tenga un papel determinante decisivo en que ocurra un tipo u otro de reconocimiento. Que pueden formarse diferentes complejos receptor:factor de crecimiento para fibroblastos, que darían lugar a respuestas celulares distintas, es algo que queda claramente demostrado en los estudios de Kudla y cols.23. La existencia de diferentes señales intracelulares puestas en marcha por la unión del factor de crecimiento para fibroblastos a su receptor fue demostrada ya hace algún tiempo 24, 25. Recientemente, Dell'Era y cols.26 han demostrado que de los siete residuos de tirosina que se pueden autofosforilar en el dominio intracelular del receptor del factor de crecimiento para fibroblastos al formarse el complejo receptor:ligando, los implicados en hacer que la célula ponga en marcha la síntesis del activador del plasminógeno y la mitogénesis son distintos. En resumen, el factor de crecimiento para fibroblastos presenta características típicas de las proteínas con pluriempleo: actividades diversas&#59; implicación de regiones diversas de su estructura en esta diversidad de funciones. Por otra parte, y esto es lo peculiar, existe una gran redundancia de formas con funciones equivalentes, lo que parece estar en contradicción con la interpretación generalmente más aceptada, que el fenómeno de pluriempleo tiene su origen en la necesidad de ahorrar material genético. 23 G. GIMÉNEZ GALLEGO AGRADECIMIENTOS El autor agradece a Rosa M. Lozano las sugerencias y la corrección del manuscrito. BIBLIOGRAFÍA 1. Petsko GA: Size doesn't matter. Genome Biol 2: 1003.11003.2, 2001. 2. Jeffery C: Moonlighting proteins. Trends in Biol Sci 24: 8-11, 1999. 3. Trowell OA, Chir B, Willmer EN: Growth of tissues in vitro. VI. The effects of some tissue extracts on the growth of periosteal fibroblasts. J Exp Biol 16: 60-70, 1939. 4. Hoffman RS: The growth-activating effect of extracts of adult and embryonic tissues of the rat on fibroblast colonies in culture. Growth 4: 361-376, 1940. 5. Gospodarowicz D, Mescher AL, Birdwell CR: Control of cellular proliferaton by the fibroblast ad epidermal growth factors. Natl Cancer Inst Monogr 48: 109-130, 1978. 6. Thomas, KA, Riley MC, Lemmon SK, Baglan NC, Bradshaw RA: 1980. Brain fibroblast growth factor: nonidentity with mielin basic protein fragments. J Biol Chem 255: 5517-5520. 7. 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Los factores de crecimiento para fibroblastos: relaciones estructura-función en una familia peculiar de proteínas con pluriempleo
G. GIMÉNEZ
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De esta forma se ha llegado a extremos como el del hombre que con probablemente sólo treinta mil genes, puede dar cuenta de unas ciento cincuenta mil funciones bioquímicas diferentes, funciones que requieren siempre de la intervención específica de una proteína 1. Uno de los recursos utilizados disponer de proteínas suficientes para llevar a cabo tantos procesos, economizando lo más posible en genes, ha sido pluriemplearlas. En la actualidad son numerosos los casos descritos de proteínas con multiplicidad de funciones. Uno de los primeros, si no el primero fue el de la neuroleukina y la glucosa-6-fosfato isomerasa 2. La neuroleukina es un factor de crecimiento crucial para el desarrollo del sistema nervioso. La glucosa-6-fosfato isomerasa es un enzima intracelular que cataliza el segundo paso de la glucolisis: la interconversión de la glucosa-6-fosfato en fructosa-6-fosfato. La caracterización estructural de las proteínas responsables de ambas funciones no deja duda: se trata, en ambos casos, de la misma proteína y cualquiera de ellas sintetizada por ingeniería genética sustituye perfectamente a la otra. Por si fuera poco la glucosa-6-fosfato isomerasa es también el denominado factor de movilidad endocrino, y el denominado mediador de diferenciación y maduración de las células mieloides. Lo curioso además es que en cada uno de estos procesos de señalización interviene un receptor celular distinto. Como hemos apuntado unas líneas más arriba, el caso de la neuroleukina no es el único. En la actualidad hay más de veinte casos similares descritos 2. El caso de los factores de crecimiento para fibroblastos podría ser uno de ellos, aunque con sus peculiaridades, como veremos a continuación. Los primeros en comunicar que existía un factor de crecimiento para fibroblastos fueron Trowell y cols. 3 y, más tarde, Hoffman 4 en los años 1939 y 1949, respectivamente. Sin embargo, no fue hasta 1978 cuando Gospodarowicz y cols. publicaron el primer artículo que daba cuenta de la purificación de este factor 5. En realidad, lo que purificaban Gospodarowicz y cols. por aquellas fechas no era otra cosa que la proteína básica de mielina, lo que habría constituido el primer caso descrito de pluriempleo de proteínas, si no hubiera sido porque Thomas y cols. 6 se encargaron poco después de demostrar que lo que Gospodarowicz y cols. purificaban, en realidad, era proteína básica de mielina contaminada con otras proteínas que eran de hecho las que estimulaban a los fibroblastos a entrar en mitosis. En el año 1984 Thomas y cols. 7 describieron la purificación a homogeneidad, a partir de los preparados que habían descrito Gospodarowicz y cols. en 1978, de un polipéptido que pasó a denominarse factor de crecimiento para fibroblastos ácido para distinguirlo de otros presentes también en la preparación de Gospodarowicz y cols., de punto isoeléctrico básico, que eran capaces también de inducir mitosis en los cultivos de fibroblastos 7. Meses después Böhlen y cols. 8 purificaron de los extractos de Gospodarowicz y cols. una proteína con punto isoeléctrico básico con actividad mitogénica similar a la purificada por Thomas y cols. 7 que pasó a llamarse factor de crecimiento para fibroblastos básico. La secuenciación de ambas proteínas 9, 10 puso de manifiesto que se trataba de dos polipéptidos muy similares, como queda recogido en la figura 1 (el factor de crecimiento para fibroblastos ácido como 21 G. GIMÉNEZ GALLEGO Fig. 1.--Homología de las secuencias de los veintiún factores de crecimiento para fibroblastos identificados en la actualidad. FGF1 y el básico como FGF2). Desde esas fechas hasta nuestros días el grupo de los factores de crecimiento para fibroblastos ha ido haciéndose cada vez mayor de forma que, como aparece en la misma figura, comprende, en estos momentos, veintitrés polipéptidos distintos. Muchos de estos polipéptidos se han detectado a través de sus genes y no han estado disponibles aún en cantidades y condiciones adecuadas para su caracterización bioquímica y quimicofísica. La mayor parte de los estudios fisiológicos, al nivel de célula y organismo completo, se han llevado a cabo utilizando los factores de crecimiento ácido y básico que juegan el papel de arquetipo de todo el grupo. Estos estudios han implicado a estas proteínas en numerosas y muy variadas funciones fisiológicas. En muchos casos, estas funciones no son sino procesos de crecimiento, diferenciación, y mantenimiento de la viabilidad celular. Sin embargo, en muchos otros el papel de los factores de crecimiento para fibroblastos se asemeja más al de una hormona clásica que al de un factor de crecimiento típi22 co 11. Es tan elevado ya hoy día el número de este tipo de actividades de tipo hormonal que se han descrito que parece obvio que los FGF1 y FGF2 deben de incluirse en el grupo de las proteínas con pluriempleo. Hasta qué punto es del todo ajustada esta clasificación, hoy por hoy, es difícil de saber, pues podría ocurrir que muchas de estas funciones estén encomendadas en el organismo a los distintos miembros de la familia de los recogidos en el figura 1. Sin embargo, ello implicaría, por lo menos, que algunos miembros de la familia como los FGF1 y FGF2 tienen una cierta capacidad de pluriemplearse y hacerse cargo de las funciones encomendadas a otros miembros de la familia. Este tipo de sustitución no debe ser algo sólo de laboratorio, sino que debe ocurrir también a nivel del organismo completo. Nosotros, por ejemplo, hemos demostrado que la aparición de la hipertensión de las llamadas «ratas espontáneamente hipertensas» va asociada a una desaparición progresiva del FGF2 asociado al endotelio, pero que la situación de normotensión puede restablecerse suministrándole al endotelio FGF1 12. LOS FACTORES DE CRECIMIENTO PARA FIBROBLASTOS... Una sustitución de este tipo debe, probablemente, andar detrás de las observaciones de Miller y cols. 13, que generaron una estirpe de ratones con los genes que codifican para el FGF1 y el FGF2 bloqueados, sin que ello tuviera consecuencias aparentemente importantes para su fisiología. Nuestros estudios estructurales apoyan también la idea de que al menos en determinadas formas del factor de crecimiento para fibroblastos se da también el pluriempleo. Una de las características típicas de las proteínas con varias funciones, es que estas últimas, a veces, están encomendadas especialmente a zonas específicas diferentes de su estructura tridimensional 1, 2. Cuando Cuevas y cols.14 describieron la función vasodilatadora aguda de los factores de crecimiento para fibroblastos, pusimos de manifiesto también que determinadas formas del FGF1 obtenidas mediante ingeniería de proteínas, que no eran mitogénicas, seguían siendo vasodilatadoras. Se trataba de unas observaciones parecidas a las llevadas a cabo por Isacchi y cols.15 con respecto a la actividad mitogénica y a la capacidad de estimular la síntesis de activador del plasminógeno por las células endoteliales. Al tratar de determinar a nivel estructural por qué en determinadas formas del FGF1 desaparecía la actividad mitogénica mientras continuaba prácticamente intacta la actividad vasodilatadora, Lozano y cols.16 se encontraron con que una de las nuevas formas de la proteína que tuvieron que generar a lo largo de su trabajo tenía una actividad vasodilatadora claramente baja y una capacidad prácticamente normal de inducir mitogénesis. La determinación y la subsiguiente comparación recíproca de las estructuras tridimensionales de las formas i) nativa, ii) no mitogénica y vasoactiva, y iii) mitogénica y no vasoactiva del FGF1, puso de manifiesto que las actividades mitogénica y vasodilatadora, respectivamente, del FGF1 dependen de zonas específicas diferentes de la proteína 16. Es muy probable que la zona vasodilatadora sea también la responsable principal de los efectos cardioprotectores y neuroprotectores agudos de los factores de crecimiento para fibroblastos, así como de sus efectos sobre la conducta 17-19. Los factores de crecimiento para fibroblastos son reconocidos por el mismo tipo de receptor celular, y presentan una afinidad notable por la heparina. Los receptores para los factores de crecimiento para fibroblastos son muy numerosos. Se ha calculado que podría haber hasta 96 diferentes 20. Todos ellos derivan por modificación postranscripcional de cuatro genes cuyos productos tienen también una secuencia altamente homóloga 21. Excepto en el caso del FGF1 que es reconocido por todos los receptores estudiados, la afinidad de los dife- rentes receptores por los distintos miembros de la familia de los factores de crecimiento para fibroblastos puede variar mucho de un caso a otro 22. De acuerdo con los principios de la biología estructural clásica cabría esperar que las distintas actividades, por ejemplo, del FGF1 estuvieran mediadas por receptores celulares distintos que reconocieran bien la región «vasoactivadora» o bien la región «mitogénica». Es lo que ocurre con otras proteínas con pluriempleo. Es obvio que entre la amplísima variedad de receptores para los factores de crecimiento que pueden generarse a partir de los cuatro genes que los codifican podrían existir unos que fueran específicos para el reconocimiento de la zona «vasodilatadora» de la proteína y otros para el de la «mitogénica». Los primeros transmitirían una señal vasodilatadora y los segundos una mitogénica. Sin embargo, podría ocurrir también que con el mismo receptor se formaran tipos distintos de complejo con el ligando que, consecuentemente, transmitieran señales diferentes a la célula, en función del peso del reconocimiento del factor de crecimiento para fibroblastos por la zona «vasodilatadora» o «mitogénica», respectivamente, a la hora de formarse el complejo. Sería, incluso, probable que el contexto celular o tisular tenga un papel determinante decisivo en que ocurra un tipo u otro de reconocimiento. Que pueden formarse diferentes complejos receptor:factor de crecimiento para fibroblastos, que darían lugar a respuestas celulares distintas, es algo que queda claramente demostrado en los estudios de Kudla y cols.23. La existencia de diferentes señales intracelulares puestas en marcha por la unión del factor de crecimiento para fibroblastos a su receptor fue demostrada ya hace algún tiempo 24, 25. Recientemente, Dell'Era y cols.26 han demostrado que de los siete residuos de tirosina que se pueden autofosforilar en el dominio intracelular del receptor del factor de crecimiento para fibroblastos al formarse el complejo receptor:ligando, los implicados en hacer que la célula ponga en marcha la síntesis del activador del plasminógeno y la mitogénesis son distintos. En resumen, el factor de crecimiento para fibroblastos presenta características típicas de las proteínas con pluriempleo: actividades diversas&#59; implicación de regiones diversas de su estructura en esta diversidad de funciones. Por otra parte, y esto es lo peculiar, existe una gran redundancia de formas con funciones equivalentes, lo que parece estar en contradicción con la interpretación generalmente más aceptada, que el fenómeno de pluriempleo tiene su origen en la necesidad de ahorrar material genético. 23 G. GIMÉNEZ GALLEGO AGRADECIMIENTOS El autor agradece a Rosa M. Lozano las sugerencias y la corrección del manuscrito. BIBLIOGRAFÍA 1. Petsko GA: Size doesn't matter. Genome Biol 2: 1003.11003.2, 2001. 2. Jeffery C: Moonlighting proteins. Trends in Biol Sci 24: 8-11, 1999. 3. Trowell OA, Chir B, Willmer EN: Growth of tissues in vitro. VI. The effects of some tissue extracts on the growth of periosteal fibroblasts. J Exp Biol 16: 60-70, 1939. 4. Hoffman RS: The growth-activating effect of extracts of adult and embryonic tissues of the rat on fibroblast colonies in culture. Growth 4: 361-376, 1940. 5. Gospodarowicz D, Mescher AL, Birdwell CR: Control of cellular proliferaton by the fibroblast ad epidermal growth factors. Natl Cancer Inst Monogr 48: 109-130, 1978. 6. Thomas, KA, Riley MC, Lemmon SK, Baglan NC, Bradshaw RA: 1980. Brain fibroblast growth factor: nonidentity with mielin basic protein fragments. J Biol Chem 255: 5517-5520. 7. 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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2019 Diciembre 135 23 158
2019 Noviembre 405 27 432
2019 Octubre 291 34 325
2019 Septiembre 380 38 418
2019 Agosto 366 46 412
2019 Julio 299 24 323
2019 Junio 214 15 229
2019 Mayo 200 33 233
2019 Abril 266 49 315
2019 Marzo 216 22 238
2019 Febrero 176 23 199
2019 Enero 106 15 121
2018 Diciembre 189 28 217
2018 Noviembre 182 44 226
2018 Octubre 308 109 417
2018 Septiembre 322 82 404
2018 Agosto 167 59 226
2018 Julio 115 24 139
2018 Junio 85 22 107
2018 Mayo 179 27 206
2018 Abril 135 24 159
2018 Marzo 137 16 153
2018 Febrero 135 24 159
2018 Enero 86 15 101
2017 Diciembre 73 21 94
2017 Noviembre 105 29 134
2017 Octubre 178 25 203
2017 Septiembre 120 18 138
2017 Agosto 120 28 148
2017 Julio 94 20 114
2017 Junio 135 18 153
2017 Mayo 121 34 155
2017 Abril 103 30 133
2017 Marzo 180 30 210
2017 Febrero 432 55 487
2017 Enero 96 29 125
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2016 Noviembre 190 61 251
2016 Octubre 180 49 229
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