array:19 [
  "pii" => "X0211699502028303"
  "issn" => "02116995"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2002-10-01"
  "documento" => "article"
  "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Nefrologia. 2002;22 Supl 5:52-5"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 7218
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 190
      "HTML" => 5934
      "PDF" => 1094
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "X0211699502028299"
    "issn" => "02116995"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-10-01"
    "documento" => "article"
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2002;22 Supl 5:56-61"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 11052
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 181
        "HTML" => 9589
        "PDF" => 1282
      ]
    ]
    "es" => array:8 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Vasoconstrictores en el tratamiento del síndrome hepatorrenal"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "56"
          "paginaFinal" => "61"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "B. CALAHORRA , P. GINES , R. ORTEGA"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "nombre" => "B. CALAHORRA , P. GINES , R. ORTEGA"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699502028299?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/00000022000000S5/v0_201502091325/X0211699502028299/v0_201502091326/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "X0211699502028311"
    "issn" => "02116995"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-10-01"
    "documento" => "article"
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2002;22 Supl 5:47-51"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2920
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 181
        "HTML" => 2307
        "PDF" => 432
      ]
    ]
    "es" => array:8 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "TIPS"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "47"
          "paginaFinal" => "51"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "J. C. GARCÍA-PAGÁN"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "nombre" => "J. C. GARCÍA-PAGÁN"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699502028311?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/00000022000000S5/v0_201502091325/X0211699502028311/v0_201502091326/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:8 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Agentes acuaréticos"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "52"
        "paginaFinal" => "55"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "autoresLista" => "W. JIMÉNEZ"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:1 [
            "nombre" => "W. JIMÉNEZ"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Suplemento 5. 2002 Agentes acuaréticos W. Jiménez Laboratorio Hormonal. Hospital Clínic. Barcelona. PATOGÉNESIS DE LA RETENCIÓN DE AGUA EN LA CIRROSIS La retención renal de agua es un trastorno frecuente en los pacientes cirróticos con ascitis. En algunos individuos este defecto no es muy importante y sólo se pone de manifiesto al evaluar la capacidad renal de excretar una sobrecarga de agua. En otros, el trastorno es muy intenso y los pacientes incluso son incapaces de producir orina hipotónica. En estos casos la retención renal de agua da lugar al desarrollo de hiponatremia dilucional e hipoosmolaridad 1. Inicialmente se pensó que esta anomalía estaba causada por una disminución del aporte de sodio a la porción ascendente del asa de Henle 2. Estudios posteriores sin embargo, han demostrado que el aclaramiento de agua libre en la cirrosis está estrechamente relacionado con el filtrado glomerular. Aquellos pacientes que después de recibir una sobrecarga de agua muestran un aclaramiento de agua libre (CH2O) negativo son los que presentan síndrome hepatorrenal 1. Estos estudios indican que la incapacidad de excretar agua libre en los pacientes cirróticos con ascitis es parcialmente debida a un descenso en la cantidad de sodio filtrado y a un incremento en la reabsorción proximal de este ion. Además existen numerosas indicaciones clínicas y experimentales que indican que la hormona antidiurética (ADH) juega un importante papel en la patogénesis de este trastorno. La ADH es un nonapéptido cíclico producido y secretado por el sistema hipotalámico-neurohipofisario en respuesta a incrementos de la osmolaridad plasmática o a descensos en la presión arterial 3. Esta hormona interviene de forma fundamental en la regulación del balance de agua y la homeostasis cardiovascular. La ADH también juega un importante papel en la alteración de la excreción de agua en la cirrosis. Los niveles plasmáticos de ADH se encuentran elevados en la mayoría de pacientes cirróticos con ascitis y están inversamente relacionados con el grado de excreción de agua libre 4, 5. Estudios longitudinales en ratas cirróticas con ascitis han demostrado que el aumento en los niveles de ADH se correlaciona marcadamente con la aparición de retención acuosa. Por otra parte, cuando las ratas cirróticas presentan una deficiencia congénita en la 52 producción de ADH no desarrollan el trastorno en la excreción de agua 6. El aumento en los niveles plasmáticos de ADH en la cirrosis es debido a un estimulo no relacionado con cambios en la osmolaridad. La mayoría de pacientes con niveles elevados de esta hormona presentan un grado de hiponatremia que suprimiría la secreción hipofisaria ADH en individuos sanos 3. Además, la ADH en los pacientes cirróticos con ascitis se correlaciona con la actividad renina plasmática y con la concentración plasmática de noradrenalina y se suprime mediante maniobras que tienden a incrementar el volumen arterial efectivo, como la inmersión en agua hasta el cuello o la inserción de una derivación peritoneo-venosa 1, 3, 7. Por último el bloqueo de los receptores vasculares de la ADH disminuye significativamente la presión arterial en ratas cirróticas con ascitis y retención acuosa, un fenómeno que no se observa en ratas control 8. Estos resultados indican que la hipersecreción de ADH contribuye al mantenimiento de la presión arterial en la cirrosis y sugieren que el mecanismo que estimula la producción de esta hormona es la hipotensión arterial. Los efectos biológicos de la ADH están mediados por tres subtipos diferentes de receptores, los receptores V1a, V1b y V2 9. Los receptores tipo V1 activan la fosfolipasa C y movilizan el calcio intracelular. La interacción de la ADH con el receptor V1a da lugar a la mayor parte de la acciones cardiovasculares de esta hormona 10. El receptor V1a también interviene en la glucogénesis hepática, la agregación plaquetaria y la contracción uterina. La activación del receptor V1b produce la liberación de hormona adrenocorticotropa en la glándula hipofisaria. En el riñón, la ADH ejerce su efecto antidiurético a través del 3´-5´-adenosin monofosfato cíclico (AMPc), vía metabólica que se activa tras la interacción de la hormona con el receptor V2 9. La ADH incrementa la permeabilidad al agua en las porciones cortical y medular del túbulo colector renal. Este efecto hidroosmótico está mediado por la inserción de la acuaporina-2 (AQP-2) en la membrana luminal de las células epiteliales del túbulo colector. La AQP-2 es un canal molecular de agua localizado en vesículas citoplasmáticas próximas a la luz tubular 11. En condiciones basales la membrana luminal de las células epiteliales es prácticamente impermeable, AGENTES ACUARÉTICOS mientras que la membrana basolateral es altamente permeable al agua. El efecto hidroosmótico de la ADH se inicia tras la unión de la hormona al receptor V2 en la membrana basolateral 10. Este se encuentra acoplado al enzima adenil ciclasa mediante una proteína G, la cual estimula el enzima. La estimulación de la adenil ciclasa origina la formación de AMPc a partir de ATP que, a su vez, activa una proteína quinasa citosólica que promueve la inserción de la AQP-2 en la membrana luminal de la célula tubular renal (fig. 1). ESTRATEGIAS TERAPéUTICAS Desde un punto de vista teórico y de acuerdo con lo anteriormente expuesto la reabsorción tubular renal de agua se puede modificar reduciendo los niveles circulantes de ADH, bloqueando los receptores V2 renales, modificando la formación de AMPc o inhibiendo la actividad de los canales transportadores de agua. La primera posibilidad la podemos llevar a término administrando agonistas de los receptores kopioide. Estas sustancias incrementan el volumen urinario y disminuyen la osmolaridad urinaria debido a su efecto inhibidor sobre la secreción de ADH 12. El compuesto de esta naturaleza más desarrollado es el RU-51559, también conocido como niravolina. Los receptores k-opioide se localizan en el núcleo supraóptico y en la neurohipófisis 13 y modulan la liberación de ADH modificando la eficacia de los potenciales de acción en las terminaciones nerviosas neurohipofisarias 14. La segunda posibilidad (bloquear el receptor V2 de la ADH) ha sido ampliamente demostrada me- diante compuestos peptídicos que producen acuaresis en animales de experimentación. Además, en 1987, Manning y cols. 15 demostraron que no se requería una estructura cíclica para la interacción entre el receptor y el antagonista lo que permitió el desarrollo de los diversos antagonistas V2 no peptídicos que se encuentran actualmente en evaluación. La tercera estrategia terapéutica viene representada por la demeclociclina, que fue el primer inhibidor renal de la ADH utilizado en el hombre. Esta tetraciclina interfiere la formación de AMPc en los trayectos medular y cortical del túbulo colector renal. La administración de demeclociclina incrementa el CH2O y la concentración sérica de sodio en pacientes cirróticos con ascitis e hiponatremia dilucional 16. Por último, diversos estudios sugieren que en las ratas cirróticas con ascitis se produce una alteración en la abundancia y/o el mecanismo de acción de la AQP-2 17, 18, por lo que esta molécula también ha de ser considerada entre las posibles dianas terapéuticas del síndrome de retención acuosa en la cirrosis. Sin embargo, en la actualidad no existe ningún agente modulador de la AQP-2 y la demeclociclina produce un importante deterioro en la función renal en los pacientes cirróticos, por lo que el espectro de los agentes acuaréticos queda reducido a los agonistas del receptor k-opioide y los antagonistas del receptor V2 de la ADH. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR V2 Los primeros antagonistas V2 desarrollados fueron de naturaleza peptídica, sin embargo aunque estas sustancias resultaron efectivas en animales de experimentación, no han podido ser utilizados clínicamente porque se comportan como agonistas en el ser humano. Para resolver este problema desde 1992 se han venido produciendo antagonistas no peptídicos del receptor V2. Estos pueden ser administrados oralmente y han demostrado su eficacia acuarética en animales de experimentación y seres humanos. En el momento actual disponemos de diversos antagonistas selectivos (en mayor o menor grado) del receptor V2 de la ADH. Entre los más ampliamente caracterizados se encuentran los de la familia OPC (31260 y 41061) 19, 20, el VPA-985 21 y el SR121463 22. Existen diversos estudios que describen los efectos de estos antagonistas en la cirrosis. El OPC-31260 ha demostrado actividad acuarética en estudios agudos realizados en pacientes y ratas con cirrosis 23, 24. Sin embargo, estudios crónicos en ratas cirróticas con hiponatremia dilucional pusieron de manifiesto que este agente mantiene su eficacia acuarética única53 TRANSPORTE DE AGUA DEPENDIENTE DE ADH EN CÉLULAS TUBULARES RENALES Aquaporina-2 H2O PKA + 5'-AMP AMPc ATP Membrana luminal Membrana Basolateral Receptor V2 Gs Adenilato + ciclasa ADH Fig. 1.--Transporte de agua dependiente de ADH en células tubulares renales. AMP: adenosín monofosfato&#59; AMPc: adenosín monofosfato cíclico&#59; ATP: adenosín trifosfato&#59; Gs: proteína G&#59; PKA: proteín quinasa A. W. JIMÉNEZ mente durante los primeros dos días de tratamiento 25. Además, estudios de ligado utilizando tejido renal humano indican que el OPC-31260 también es un antagonista del receptor V1a 22. El OPC-41061 ha mostrado una selectividad mayor para los receptores V2 y mantiene su efecto acuarético en ratas normales durante períodos de administración de hasta diez días 20. El VPA-985 es un antagonista altamente selectivo del receptor V2 que incrementa la excreción de agua, la concentración sérica de sodio y la osmolaridad plasmática 21. Su eficacia acuarética ha sido evaluada en pacientes cirróticos, en los cuales produjo un incremento dosis-dependiente en el flujo urinario y la osmolaridad plasmática a dosis únicas de hasta 300 mg 26. Por último las características farmacológicas y las propiedades acuaréticas del SR121463 se han caracterizado en diferentes modelos experimentales. Este agente no presenta efecto agonista y tiene una elevada afinidad competitiva por los receptores V2 en tejido renal humano y de rata. En ratas normales la administración oral de este agente da lugar a un efecto acuarético puro y dosis dependiente 22. En ratas cirróticas con ascitis y retención de agua la actividad del fármaco se mantiene durante todo el período de tratamiento y se asocia a la normalización de la concentración sérica de sodio y de la osmolaridad plasmática 27. AGONISTAS DEL RECEPTOR KAPPA-OPIOIDE También existen diversos estudios sobre los efectos de la niravolina en la cirrosis experimental y humana. La administración subcutánea de una única dosis de niravolina normaliza el metabolismo renal del agua y disminuye significativamente la concentración plasmática de ADH 28. Por otra parte la administración crónica de este compuesto durante 10 días a ratas cirróticas con ascitis da lugar produce acuaresis durante todo el período de tratamiento 25. La administración del agonista K-opioide también incrementa las resistencias vasculares periféricas y disminuye la secreción de aldosterona, lo que sugiere que este compuesto tiene un efecto beneficioso sobre la hemodinámica sistémica 25. La administración aguda de niravolina a pacientes cirróticos incrementa el volumen urinario durante las 2-3 horas después de su administración, reduce la osmolaridad urinaria por debajo de la osmolaridad plasmática e incrementa la concentración sérica de sodio. Sin embargo se observaron desórdenes de personalidad y cierto grado de confusión en 2 de los ocho pacientes tratados, aunque desaparecieron poco tiempo después de iniciarse el tratamiento 29. La acción central de la niravolina junto a estos hallazgos, 54 han generado importantes reticencias contra al uso clínico de los agonistas K-opioide como agentes acuaréticos, al menos en su formulación actual. En resumen, actualmente disponemos de abundante información demostrando que los antagonistas selectivos del receptor V2 de la ADH son agentes terapéuticos seguros y efectivos en la cirrosis experimental y humana por lo que, con toda seguridad, en un próximo futuro dispondremos por primera vez de un tratamiento farmacológico eficaz para la retención acuosa en los pacientes cirróticos. BIBLIOGRAFÍA 1. Arroyo V, Ginés P, Jiménez W, Rodes J: Renal dysfunction in cirrhosis. En: Bircher J, Benhamou JP, Mc Intyre N, Rizzetto M, Rodés J (eds) Oxford Textbook of Clinical Hepatology (Second Edition). Oxford Medical Publications, Oxford, pp 733761, 1999. 2. Schedl HP, Bartter FC: An explanation for an experimental correction of abnormal water diuresis in cirrhosis. J Clin Invest 39: 228-261, 1960. 3. Ginés P, Berl T, Bernardi M, Bichet DG, Hamon G, Jiménez W, Liard JF, Martin PY, Schrier RW: Hyponatremia in cirrhosis: From pathogenesis to treatment. Hepatology 28: 851-864, 1998. 4. Bichet DG, Van Putten VJ, and Schrier RW: Potential role of increased sympathetic activity in impaired sodium and water excretion in cirrhosis. N Engl J Med 307: 1552-1557, 1982. 5. Pérez-Ayuso RM, Arroyo V, Camps J, Rimola A, Gaya J, Costa J, Rivera F, Rodés J: Evidence that renal prostaglandins are involved in renal water metabolism in cirrhosis. Kidney Int 26: 72-80, 1984. 6. Linas SL, Anderson RJ, Guggenheim SJ, Robertson GL, Berl T: Role of vasopressin in impaired water excretion in conscious rats with experimental cirrhosis. Kidney Int 20: 173180, 1981. 7. Bichet DG, Groves BM, Schrier RW: Mechanism of improvement of water and sodium excretion by immersion in decompensated cirrhotic patients. Kidney Int 24: 788-94, 1983. 8. Clària J, Jiménez W, Arroyo V, La Villa G, López C, Asbert M, Castro A, Gaya J, Rivera F, Rodés J: Effect of V1-vasopressin receptor blockade on arterial pressure in conscious rats with cirrhosis and ascites. Gastroenterology 100: 4-501, 1991. 9. Bichet DG: Vasopressin receptors in health and disease. Kidney Int 49: 1706-1711, 1996. 10. Jard S: Mechanisms of action of vasopressin and vasopressin antagonists. Kidney Int 34: S38-S42, 1988. 11. Knepper MA, Wade JB, Terris J, Ecelbarger CA, Marples D, Mandon B, Chou CL, Kishore BK, Nielsen S: Renal aquaporins. Kidney Int 50: 1712-1717, 1996. 12. Slizgi GR, Ludens JH: Studies on the nature and mechanism of the diuretic activity of the opioid analgesic ethylketocyclazocine. J Pharmacol Exp Ther 220: 585-591, 1982. 13. Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ: Anatomy of CNS opioid receptors. Trends Neur Sci 11: 308314, 1988. 14. Hamon G, Jouquey S: Kappa agonists and vasopressin secretion. Horm Res 34: 129-132, 1990. 15. Manning M, Przybylski JP, Olma A, Klis WA, Kruszynski M, Wo NC, Pelton GH, Sawyer WH: No requirement of cyclic conformation of antagonists in binding to vasopressin receptors. Nature 329: 839-840, 1987. AGENTES ACUARÉTICOS 16. Pérez-Ayuso RM, Arroyo V, Camps J, Jiménez W, Rodamilans M, Rimola A, Gaya J, Rivera F, Rodés J: Effect of demeclocycline on renal function and urinary prostaglandin E2 and kallikrein in hyponatremic cirrhosis. Nephron 36: 30-371, 1984. 17. Fujita N, Ishikawa SE, Sasaki S, Fujisawa G, Fushimi K, Marumo F, Saito T: Role of water channel AQP-CD in water retention in SIADH and cirrhotic rats. Am J Physiol 269: F926F931, 1995. 18. Fernández-Llama P, Jiménez W, Bosch-Marcé P, Arroyo V, Nielsen S, Knepper MA: Dysregulation of renal aquaporins and Na-Cl cotransporter in CCl4-induced cirrhosis. Kidney Int 58: 216-228, 2000. 19. Yamamura Y, Ogawa H, Yamashita H, Chihara T, Miyamoto H, Nakamura S, Onogawa T, Yamashita T, Hosokawa T, Mori T, Tominaga M, Yabuuchi Y: Characterization of a novel aquaretic agent, OPC-31260, as an orally effective, nonpeptide vasopressin V2 receptor antagonist. Brit J Pharmacol 105: 787791, 1992. 20. Yamamura Y, Nakamura S, Itoh S, Hirano T, Onogawa T, Yamashita T, Yamada Y, Tsujimae K, Aoyama M, Kotosai K, Ogawa H, Yamashita H, Kondo K, Tominaga M, Tsujimoto G, Mori T: OPC-41061, a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist: pharmacological profile and aquaretic effect by single and multiple oral dosing in rats. J Pharmacol Exp Ther 287: 860-867, 1998. 21. Albright JD, Reich MF, Delos Santos EG, Dusza JP, Sum FW, Venkatesan AM, Coupet J, Chan PS, Ru X, Mazandarani H, Bailey T: 5-Fluoro-2-methyll-N- [5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzod i a z e p i n - 1 0 ( 11 H ) - y l c a r b o n y l ) - 3 - c h l o r o p h e n y l ] b e n z a m i d e (VPA-985): an orally active arginine vasopressin antagonist with selectivity for V2 receptors. J Med Chem 14: 2442-2444, 1998. 22. Serradeil-Le Gal C, Lacour C, Valette G, García G, Foulon L, Galindo G, Bankir L, Pouzet B, Guillón G, Barberis C, Chi- 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. cot D, Jard S, Vilain P, García C, Marty E, Raufaste D, Brossard G, Nisato D, Maffrand JP, Le Fur G: Characterization of SR121463A, a highly potent and selective, orally active vasopressin V2 receptor antagonist. J Clin Invest 98: 2729-2738, 1996. Tsuboi Y, Ishikawa SE, Fujisawa G, Okada K, Saito T: Therapeutic efficacy of the non-peptide AVP antagonist OPC-31260 in cirrhotic rats. Kidney Int 46: 237-244, 1994. Inoue T, Ohnishi A, Matsuo A, Kawai B, Kunihiro N, Tada Y, Koizumi F, Chau T, Okada K, Yamamura Y, Tanaka T: Therapeutic and diagnostic potential of a vasopressin-2-antagonist for impaired water handling in cirrhosis. Clin Pharmacol Ther 63: 561-570, 1998. Bosch-Marcé M, Poo JL, Jiménez W, Bordás N, Leivas A, Morales-Ruiz M, Muñoz RM, Pérez M, Arroyo V, Rivera F, Rodes J: Comparison between two aquaretic drugs (niravoline vs OPC-31260) in cirrhotic rats with ascites and water retention. J Pharmacol Exp Ther 289: 194-201, 1999. Guyader D, Ellis-Grosse EJ, Burke JT, Orcyk GP: Dynamics effects of a novel, non-peptide ADH (V2) antagonist in cirrhotic patients with ascites. Hepatology 28: 559A, 1998. Jiménez W, Serradeil-Legal C, Ros J, Cano C, Cejudo P, Morales-Ruiz M, Arroyo V, Pascal M, Rivera F, Maffrand JP, Rodés J: Long-term aquaretic efficacy of a selective nonpeptide V2 vasopressin receptor antagonist SR121463A in cirrhotic rats. J Pharmacol Exp Ther 295: 83-90, 2000. Bosch-Marcé M, Jiménez W, Angeli P, Leivas A, Clària J, Grazziotto A, Arroyo V, Rivera F, Rodés J: Aquaretic effect of the k-opioid agonist RU 51599 in cirrhotic rats with ascites and water retention. Gastroenterology 109: 217-223, 1995. Gadano A, Moreau R, Trombino C, Giuily N, Valla D, Agustin M, Sinnassamy P, Lebrec D: Aquaretic effect of niravoline in patients with cirrhosis. Hepatology 24: 1285 (abstract), 1996. 55 "
    "pdfFichero" => "P7-E199-S140-A1492.pdf"
    "tienePdf" => true
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/02116995/00000022000000S5/v0_201502091325/X0211699502028303/v0_201502091326/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "35407"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Suplementos"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02116995/00000022000000S5/v0_201502091325/X0211699502028303/v0_201502091326/es/P7-E199-S140-A1492.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699502028303?idApp=UINPBA000064"
]
Compartir
Información de la revista

Estadísticas

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

Agentes acuaréticos
W. JIMÉNEZ
Leído
17370
Veces
se ha leído el artículo
3808
Total PDF
13562
Total HTML
Compartir estadísticas
 array:19 [
  "pii" => "X0211699502028303"
  "issn" => "02116995"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2002-10-01"
  "documento" => "article"
  "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Nefrologia. 2002;22 Supl 5:52-5"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 7218
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 190
      "HTML" => 5934
      "PDF" => 1094
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "X0211699502028299"
    "issn" => "02116995"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-10-01"
    "documento" => "article"
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2002;22 Supl 5:56-61"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 11052
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 181
        "HTML" => 9589
        "PDF" => 1282
      ]
    ]
    "es" => array:8 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Vasoconstrictores en el tratamiento del síndrome hepatorrenal"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "56"
          "paginaFinal" => "61"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "B. CALAHORRA , P. GINES , R. ORTEGA"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "nombre" => "B. CALAHORRA , P. GINES , R. ORTEGA"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699502028299?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/00000022000000S5/v0_201502091325/X0211699502028299/v0_201502091326/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "X0211699502028311"
    "issn" => "02116995"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2002-10-01"
    "documento" => "article"
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Nefrologia. 2002;22 Supl 5:47-51"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2920
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 181
        "HTML" => 2307
        "PDF" => 432
      ]
    ]
    "es" => array:8 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "TIPS"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "47"
          "paginaFinal" => "51"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "J. C. GARCÍA-PAGÁN"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "nombre" => "J. C. GARCÍA-PAGÁN"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699502028311?idApp=UINPBA000064"
    "url" => "/02116995/00000022000000S5/v0_201502091325/X0211699502028311/v0_201502091326/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:8 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Agentes acuaréticos"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "52"
        "paginaFinal" => "55"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "autoresLista" => "W. JIMÉNEZ"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:1 [
            "nombre" => "W. JIMÉNEZ"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Suplemento 5. 2002 Agentes acuaréticos W. Jiménez Laboratorio Hormonal. Hospital Clínic. Barcelona. PATOGÉNESIS DE LA RETENCIÓN DE AGUA EN LA CIRROSIS La retención renal de agua es un trastorno frecuente en los pacientes cirróticos con ascitis. En algunos individuos este defecto no es muy importante y sólo se pone de manifiesto al evaluar la capacidad renal de excretar una sobrecarga de agua. En otros, el trastorno es muy intenso y los pacientes incluso son incapaces de producir orina hipotónica. En estos casos la retención renal de agua da lugar al desarrollo de hiponatremia dilucional e hipoosmolaridad 1. Inicialmente se pensó que esta anomalía estaba causada por una disminución del aporte de sodio a la porción ascendente del asa de Henle 2. Estudios posteriores sin embargo, han demostrado que el aclaramiento de agua libre en la cirrosis está estrechamente relacionado con el filtrado glomerular. Aquellos pacientes que después de recibir una sobrecarga de agua muestran un aclaramiento de agua libre (CH2O) negativo son los que presentan síndrome hepatorrenal 1. Estos estudios indican que la incapacidad de excretar agua libre en los pacientes cirróticos con ascitis es parcialmente debida a un descenso en la cantidad de sodio filtrado y a un incremento en la reabsorción proximal de este ion. Además existen numerosas indicaciones clínicas y experimentales que indican que la hormona antidiurética (ADH) juega un importante papel en la patogénesis de este trastorno. La ADH es un nonapéptido cíclico producido y secretado por el sistema hipotalámico-neurohipofisario en respuesta a incrementos de la osmolaridad plasmática o a descensos en la presión arterial 3. Esta hormona interviene de forma fundamental en la regulación del balance de agua y la homeostasis cardiovascular. La ADH también juega un importante papel en la alteración de la excreción de agua en la cirrosis. Los niveles plasmáticos de ADH se encuentran elevados en la mayoría de pacientes cirróticos con ascitis y están inversamente relacionados con el grado de excreción de agua libre 4, 5. Estudios longitudinales en ratas cirróticas con ascitis han demostrado que el aumento en los niveles de ADH se correlaciona marcadamente con la aparición de retención acuosa. Por otra parte, cuando las ratas cirróticas presentan una deficiencia congénita en la 52 producción de ADH no desarrollan el trastorno en la excreción de agua 6. El aumento en los niveles plasmáticos de ADH en la cirrosis es debido a un estimulo no relacionado con cambios en la osmolaridad. La mayoría de pacientes con niveles elevados de esta hormona presentan un grado de hiponatremia que suprimiría la secreción hipofisaria ADH en individuos sanos 3. Además, la ADH en los pacientes cirróticos con ascitis se correlaciona con la actividad renina plasmática y con la concentración plasmática de noradrenalina y se suprime mediante maniobras que tienden a incrementar el volumen arterial efectivo, como la inmersión en agua hasta el cuello o la inserción de una derivación peritoneo-venosa 1, 3, 7. Por último el bloqueo de los receptores vasculares de la ADH disminuye significativamente la presión arterial en ratas cirróticas con ascitis y retención acuosa, un fenómeno que no se observa en ratas control 8. Estos resultados indican que la hipersecreción de ADH contribuye al mantenimiento de la presión arterial en la cirrosis y sugieren que el mecanismo que estimula la producción de esta hormona es la hipotensión arterial. Los efectos biológicos de la ADH están mediados por tres subtipos diferentes de receptores, los receptores V1a, V1b y V2 9. Los receptores tipo V1 activan la fosfolipasa C y movilizan el calcio intracelular. La interacción de la ADH con el receptor V1a da lugar a la mayor parte de la acciones cardiovasculares de esta hormona 10. El receptor V1a también interviene en la glucogénesis hepática, la agregación plaquetaria y la contracción uterina. La activación del receptor V1b produce la liberación de hormona adrenocorticotropa en la glándula hipofisaria. En el riñón, la ADH ejerce su efecto antidiurético a través del 3´-5´-adenosin monofosfato cíclico (AMPc), vía metabólica que se activa tras la interacción de la hormona con el receptor V2 9. La ADH incrementa la permeabilidad al agua en las porciones cortical y medular del túbulo colector renal. Este efecto hidroosmótico está mediado por la inserción de la acuaporina-2 (AQP-2) en la membrana luminal de las células epiteliales del túbulo colector. La AQP-2 es un canal molecular de agua localizado en vesículas citoplasmáticas próximas a la luz tubular 11. En condiciones basales la membrana luminal de las células epiteliales es prácticamente impermeable, AGENTES ACUARÉTICOS mientras que la membrana basolateral es altamente permeable al agua. El efecto hidroosmótico de la ADH se inicia tras la unión de la hormona al receptor V2 en la membrana basolateral 10. Este se encuentra acoplado al enzima adenil ciclasa mediante una proteína G, la cual estimula el enzima. La estimulación de la adenil ciclasa origina la formación de AMPc a partir de ATP que, a su vez, activa una proteína quinasa citosólica que promueve la inserción de la AQP-2 en la membrana luminal de la célula tubular renal (fig. 1). ESTRATEGIAS TERAPéUTICAS Desde un punto de vista teórico y de acuerdo con lo anteriormente expuesto la reabsorción tubular renal de agua se puede modificar reduciendo los niveles circulantes de ADH, bloqueando los receptores V2 renales, modificando la formación de AMPc o inhibiendo la actividad de los canales transportadores de agua. La primera posibilidad la podemos llevar a término administrando agonistas de los receptores kopioide. Estas sustancias incrementan el volumen urinario y disminuyen la osmolaridad urinaria debido a su efecto inhibidor sobre la secreción de ADH 12. El compuesto de esta naturaleza más desarrollado es el RU-51559, también conocido como niravolina. Los receptores k-opioide se localizan en el núcleo supraóptico y en la neurohipófisis 13 y modulan la liberación de ADH modificando la eficacia de los potenciales de acción en las terminaciones nerviosas neurohipofisarias 14. La segunda posibilidad (bloquear el receptor V2 de la ADH) ha sido ampliamente demostrada me- diante compuestos peptídicos que producen acuaresis en animales de experimentación. Además, en 1987, Manning y cols. 15 demostraron que no se requería una estructura cíclica para la interacción entre el receptor y el antagonista lo que permitió el desarrollo de los diversos antagonistas V2 no peptídicos que se encuentran actualmente en evaluación. La tercera estrategia terapéutica viene representada por la demeclociclina, que fue el primer inhibidor renal de la ADH utilizado en el hombre. Esta tetraciclina interfiere la formación de AMPc en los trayectos medular y cortical del túbulo colector renal. La administración de demeclociclina incrementa el CH2O y la concentración sérica de sodio en pacientes cirróticos con ascitis e hiponatremia dilucional 16. Por último, diversos estudios sugieren que en las ratas cirróticas con ascitis se produce una alteración en la abundancia y/o el mecanismo de acción de la AQP-2 17, 18, por lo que esta molécula también ha de ser considerada entre las posibles dianas terapéuticas del síndrome de retención acuosa en la cirrosis. Sin embargo, en la actualidad no existe ningún agente modulador de la AQP-2 y la demeclociclina produce un importante deterioro en la función renal en los pacientes cirróticos, por lo que el espectro de los agentes acuaréticos queda reducido a los agonistas del receptor k-opioide y los antagonistas del receptor V2 de la ADH. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR V2 Los primeros antagonistas V2 desarrollados fueron de naturaleza peptídica, sin embargo aunque estas sustancias resultaron efectivas en animales de experimentación, no han podido ser utilizados clínicamente porque se comportan como agonistas en el ser humano. Para resolver este problema desde 1992 se han venido produciendo antagonistas no peptídicos del receptor V2. Estos pueden ser administrados oralmente y han demostrado su eficacia acuarética en animales de experimentación y seres humanos. En el momento actual disponemos de diversos antagonistas selectivos (en mayor o menor grado) del receptor V2 de la ADH. Entre los más ampliamente caracterizados se encuentran los de la familia OPC (31260 y 41061) 19, 20, el VPA-985 21 y el SR121463 22. Existen diversos estudios que describen los efectos de estos antagonistas en la cirrosis. El OPC-31260 ha demostrado actividad acuarética en estudios agudos realizados en pacientes y ratas con cirrosis 23, 24. Sin embargo, estudios crónicos en ratas cirróticas con hiponatremia dilucional pusieron de manifiesto que este agente mantiene su eficacia acuarética única53 TRANSPORTE DE AGUA DEPENDIENTE DE ADH EN CÉLULAS TUBULARES RENALES Aquaporina-2 H2O PKA + 5'-AMP AMPc ATP Membrana luminal Membrana Basolateral Receptor V2 Gs Adenilato + ciclasa ADH Fig. 1.--Transporte de agua dependiente de ADH en células tubulares renales. AMP: adenosín monofosfato&#59; AMPc: adenosín monofosfato cíclico&#59; ATP: adenosín trifosfato&#59; Gs: proteína G&#59; PKA: proteín quinasa A. W. JIMÉNEZ mente durante los primeros dos días de tratamiento 25. Además, estudios de ligado utilizando tejido renal humano indican que el OPC-31260 también es un antagonista del receptor V1a 22. El OPC-41061 ha mostrado una selectividad mayor para los receptores V2 y mantiene su efecto acuarético en ratas normales durante períodos de administración de hasta diez días 20. El VPA-985 es un antagonista altamente selectivo del receptor V2 que incrementa la excreción de agua, la concentración sérica de sodio y la osmolaridad plasmática 21. Su eficacia acuarética ha sido evaluada en pacientes cirróticos, en los cuales produjo un incremento dosis-dependiente en el flujo urinario y la osmolaridad plasmática a dosis únicas de hasta 300 mg 26. Por último las características farmacológicas y las propiedades acuaréticas del SR121463 se han caracterizado en diferentes modelos experimentales. Este agente no presenta efecto agonista y tiene una elevada afinidad competitiva por los receptores V2 en tejido renal humano y de rata. En ratas normales la administración oral de este agente da lugar a un efecto acuarético puro y dosis dependiente 22. En ratas cirróticas con ascitis y retención de agua la actividad del fármaco se mantiene durante todo el período de tratamiento y se asocia a la normalización de la concentración sérica de sodio y de la osmolaridad plasmática 27. AGONISTAS DEL RECEPTOR KAPPA-OPIOIDE También existen diversos estudios sobre los efectos de la niravolina en la cirrosis experimental y humana. La administración subcutánea de una única dosis de niravolina normaliza el metabolismo renal del agua y disminuye significativamente la concentración plasmática de ADH 28. Por otra parte la administración crónica de este compuesto durante 10 días a ratas cirróticas con ascitis da lugar produce acuaresis durante todo el período de tratamiento 25. La administración del agonista K-opioide también incrementa las resistencias vasculares periféricas y disminuye la secreción de aldosterona, lo que sugiere que este compuesto tiene un efecto beneficioso sobre la hemodinámica sistémica 25. La administración aguda de niravolina a pacientes cirróticos incrementa el volumen urinario durante las 2-3 horas después de su administración, reduce la osmolaridad urinaria por debajo de la osmolaridad plasmática e incrementa la concentración sérica de sodio. Sin embargo se observaron desórdenes de personalidad y cierto grado de confusión en 2 de los ocho pacientes tratados, aunque desaparecieron poco tiempo después de iniciarse el tratamiento 29. La acción central de la niravolina junto a estos hallazgos, 54 han generado importantes reticencias contra al uso clínico de los agonistas K-opioide como agentes acuaréticos, al menos en su formulación actual. En resumen, actualmente disponemos de abundante información demostrando que los antagonistas selectivos del receptor V2 de la ADH son agentes terapéuticos seguros y efectivos en la cirrosis experimental y humana por lo que, con toda seguridad, en un próximo futuro dispondremos por primera vez de un tratamiento farmacológico eficaz para la retención acuosa en los pacientes cirróticos. BIBLIOGRAFÍA 1. Arroyo V, Ginés P, Jiménez W, Rodes J: Renal dysfunction in cirrhosis. En: Bircher J, Benhamou JP, Mc Intyre N, Rizzetto M, Rodés J (eds) Oxford Textbook of Clinical Hepatology (Second Edition). Oxford Medical Publications, Oxford, pp 733761, 1999. 2. Schedl HP, Bartter FC: An explanation for an experimental correction of abnormal water diuresis in cirrhosis. J Clin Invest 39: 228-261, 1960. 3. Ginés P, Berl T, Bernardi M, Bichet DG, Hamon G, Jiménez W, Liard JF, Martin PY, Schrier RW: Hyponatremia in cirrhosis: From pathogenesis to treatment. Hepatology 28: 851-864, 1998. 4. Bichet DG, Van Putten VJ, and Schrier RW: Potential role of increased sympathetic activity in impaired sodium and water excretion in cirrhosis. N Engl J Med 307: 1552-1557, 1982. 5. Pérez-Ayuso RM, Arroyo V, Camps J, Rimola A, Gaya J, Costa J, Rivera F, Rodés J: Evidence that renal prostaglandins are involved in renal water metabolism in cirrhosis. Kidney Int 26: 72-80, 1984. 6. Linas SL, Anderson RJ, Guggenheim SJ, Robertson GL, Berl T: Role of vasopressin in impaired water excretion in conscious rats with experimental cirrhosis. Kidney Int 20: 173180, 1981. 7. Bichet DG, Groves BM, Schrier RW: Mechanism of improvement of water and sodium excretion by immersion in decompensated cirrhotic patients. Kidney Int 24: 788-94, 1983. 8. Clària J, Jiménez W, Arroyo V, La Villa G, López C, Asbert M, Castro A, Gaya J, Rivera F, Rodés J: Effect of V1-vasopressin receptor blockade on arterial pressure in conscious rats with cirrhosis and ascites. Gastroenterology 100: 4-501, 1991. 9. Bichet DG: Vasopressin receptors in health and disease. Kidney Int 49: 1706-1711, 1996. 10. Jard S: Mechanisms of action of vasopressin and vasopressin antagonists. Kidney Int 34: S38-S42, 1988. 11. Knepper MA, Wade JB, Terris J, Ecelbarger CA, Marples D, Mandon B, Chou CL, Kishore BK, Nielsen S: Renal aquaporins. Kidney Int 50: 1712-1717, 1996. 12. Slizgi GR, Ludens JH: Studies on the nature and mechanism of the diuretic activity of the opioid analgesic ethylketocyclazocine. J Pharmacol Exp Ther 220: 585-591, 1982. 13. Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ: Anatomy of CNS opioid receptors. Trends Neur Sci 11: 308314, 1988. 14. Hamon G, Jouquey S: Kappa agonists and vasopressin secretion. Horm Res 34: 129-132, 1990. 15. Manning M, Przybylski JP, Olma A, Klis WA, Kruszynski M, Wo NC, Pelton GH, Sawyer WH: No requirement of cyclic conformation of antagonists in binding to vasopressin receptors. Nature 329: 839-840, 1987. AGENTES ACUARÉTICOS 16. Pérez-Ayuso RM, Arroyo V, Camps J, Jiménez W, Rodamilans M, Rimola A, Gaya J, Rivera F, Rodés J: Effect of demeclocycline on renal function and urinary prostaglandin E2 and kallikrein in hyponatremic cirrhosis. Nephron 36: 30-371, 1984. 17. Fujita N, Ishikawa SE, Sasaki S, Fujisawa G, Fushimi K, Marumo F, Saito T: Role of water channel AQP-CD in water retention in SIADH and cirrhotic rats. Am J Physiol 269: F926F931, 1995. 18. Fernández-Llama P, Jiménez W, Bosch-Marcé P, Arroyo V, Nielsen S, Knepper MA: Dysregulation of renal aquaporins and Na-Cl cotransporter in CCl4-induced cirrhosis. Kidney Int 58: 216-228, 2000. 19. Yamamura Y, Ogawa H, Yamashita H, Chihara T, Miyamoto H, Nakamura S, Onogawa T, Yamashita T, Hosokawa T, Mori T, Tominaga M, Yabuuchi Y: Characterization of a novel aquaretic agent, OPC-31260, as an orally effective, nonpeptide vasopressin V2 receptor antagonist. Brit J Pharmacol 105: 787791, 1992. 20. Yamamura Y, Nakamura S, Itoh S, Hirano T, Onogawa T, Yamashita T, Yamada Y, Tsujimae K, Aoyama M, Kotosai K, Ogawa H, Yamashita H, Kondo K, Tominaga M, Tsujimoto G, Mori T: OPC-41061, a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist: pharmacological profile and aquaretic effect by single and multiple oral dosing in rats. J Pharmacol Exp Ther 287: 860-867, 1998. 21. Albright JD, Reich MF, Delos Santos EG, Dusza JP, Sum FW, Venkatesan AM, Coupet J, Chan PS, Ru X, Mazandarani H, Bailey T: 5-Fluoro-2-methyll-N- [5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzod i a z e p i n - 1 0 ( 11 H ) - y l c a r b o n y l ) - 3 - c h l o r o p h e n y l ] b e n z a m i d e (VPA-985): an orally active arginine vasopressin antagonist with selectivity for V2 receptors. J Med Chem 14: 2442-2444, 1998. 22. Serradeil-Le Gal C, Lacour C, Valette G, García G, Foulon L, Galindo G, Bankir L, Pouzet B, Guillón G, Barberis C, Chi- 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. cot D, Jard S, Vilain P, García C, Marty E, Raufaste D, Brossard G, Nisato D, Maffrand JP, Le Fur G: Characterization of SR121463A, a highly potent and selective, orally active vasopressin V2 receptor antagonist. J Clin Invest 98: 2729-2738, 1996. Tsuboi Y, Ishikawa SE, Fujisawa G, Okada K, Saito T: Therapeutic efficacy of the non-peptide AVP antagonist OPC-31260 in cirrhotic rats. Kidney Int 46: 237-244, 1994. Inoue T, Ohnishi A, Matsuo A, Kawai B, Kunihiro N, Tada Y, Koizumi F, Chau T, Okada K, Yamamura Y, Tanaka T: Therapeutic and diagnostic potential of a vasopressin-2-antagonist for impaired water handling in cirrhosis. Clin Pharmacol Ther 63: 561-570, 1998. Bosch-Marcé M, Poo JL, Jiménez W, Bordás N, Leivas A, Morales-Ruiz M, Muñoz RM, Pérez M, Arroyo V, Rivera F, Rodes J: Comparison between two aquaretic drugs (niravoline vs OPC-31260) in cirrhotic rats with ascites and water retention. J Pharmacol Exp Ther 289: 194-201, 1999. Guyader D, Ellis-Grosse EJ, Burke JT, Orcyk GP: Dynamics effects of a novel, non-peptide ADH (V2) antagonist in cirrhotic patients with ascites. Hepatology 28: 559A, 1998. Jiménez W, Serradeil-Legal C, Ros J, Cano C, Cejudo P, Morales-Ruiz M, Arroyo V, Pascal M, Rivera F, Maffrand JP, Rodés J: Long-term aquaretic efficacy of a selective nonpeptide V2 vasopressin receptor antagonist SR121463A in cirrhotic rats. J Pharmacol Exp Ther 295: 83-90, 2000. Bosch-Marcé M, Jiménez W, Angeli P, Leivas A, Clària J, Grazziotto A, Arroyo V, Rivera F, Rodés J: Aquaretic effect of the k-opioid agonist RU 51599 in cirrhotic rats with ascites and water retention. Gastroenterology 109: 217-223, 1995. Gadano A, Moreau R, Trombino C, Giuily N, Valla D, Agustin M, Sinnassamy P, Lebrec D: Aquaretic effect of niravoline in patients with cirrhosis. Hepatology 24: 1285 (abstract), 1996. 55 "
    "pdfFichero" => "P7-E199-S140-A1492.pdf"
    "tienePdf" => true
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/02116995/00000022000000S5/v0_201502091325/X0211699502028303/v0_201502091326/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "35407"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Suplementos"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02116995/00000022000000S5/v0_201502091325/X0211699502028303/v0_201502091326/es/P7-E199-S140-A1492.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699502028303?idApp=UINPBA000064"
]
Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 20 5 25
2024 Octubre 191 50 241
2024 Septiembre 159 32 191
2024 Agosto 198 73 271
2024 Julio 136 40 176
2024 Junio 99 36 135
2024 Mayo 177 45 222
2024 Abril 166 59 225
2024 Marzo 138 36 174
2024 Febrero 110 54 164
2024 Enero 109 27 136
2023 Diciembre 102 28 130
2023 Noviembre 141 41 182
2023 Octubre 187 57 244
2023 Septiembre 122 28 150
2023 Agosto 151 44 195
2023 Julio 175 36 211
2023 Junio 137 24 161
2023 Mayo 199 49 248
2023 Abril 134 27 161
2023 Marzo 130 36 166
2023 Febrero 120 61 181
2023 Enero 110 47 157
2022 Diciembre 81 54 135
2022 Noviembre 206 53 259
2022 Octubre 137 48 185
2022 Septiembre 141 54 195
2022 Agosto 152 68 220
2022 Julio 100 55 155
2022 Junio 106 44 150
2022 Mayo 149 51 200
2022 Abril 134 94 228
2022 Marzo 124 81 205
2022 Febrero 139 68 207
2022 Enero 117 58 175
2021 Diciembre 116 54 170
2021 Noviembre 166 55 221
2021 Octubre 121 82 203
2021 Septiembre 115 77 192
2021 Agosto 149 87 236
2021 Julio 95 55 150
2021 Junio 106 50 156
2021 Mayo 164 74 238
2021 Abril 270 74 344
2021 Marzo 175 52 227
2021 Febrero 150 68 218
2021 Enero 87 33 120
2020 Diciembre 106 44 150
2020 Noviembre 91 24 115
2020 Octubre 107 33 140
2020 Septiembre 83 31 114
2020 Agosto 69 11 80
2020 Julio 88 23 111
2020 Junio 101 22 123
2020 Mayo 119 21 140
2020 Abril 163 38 201
2020 Marzo 134 20 154
2020 Febrero 139 35 174
2020 Enero 85 32 117
2019 Diciembre 71 14 85
2019 Noviembre 81 18 99
2019 Octubre 82 16 98
2019 Septiembre 91 39 130
2019 Agosto 89 26 115
2019 Julio 74 12 86
2019 Junio 66 14 80
2019 Mayo 131 19 150
2019 Abril 111 36 147
2019 Marzo 55 21 76
2019 Febrero 46 15 61
2019 Enero 39 14 53
2018 Diciembre 65 26 91
2018 Noviembre 100 41 141
2018 Octubre 139 40 179
2018 Septiembre 86 60 146
2018 Agosto 72 32 104
2018 Julio 92 23 115
2018 Junio 94 29 123
2018 Mayo 136 50 186
2018 Abril 78 16 94
2018 Marzo 72 11 83
2018 Febrero 71 17 88
2018 Enero 45 7 52
2017 Diciembre 54 14 68
2017 Noviembre 85 26 111
2017 Octubre 68 11 79
2017 Septiembre 71 17 88
2017 Agosto 61 21 82
2017 Julio 66 11 77
2017 Junio 86 17 103
2017 Mayo 113 14 127
2017 Abril 80 7 87
2017 Marzo 83 10 93
2017 Febrero 307 40 347
2017 Enero 70 34 104
2016 Diciembre 71 18 89
2016 Noviembre 153 58 211
2016 Octubre 142 50 192
2016 Septiembre 188 44 232
2016 Agosto 297 35 332
2016 Julio 216 27 243
2016 Junio 173 0 173
2016 Mayo 235 0 235
2016 Abril 123 0 123
2016 Marzo 113 0 113
2016 Febrero 109 0 109
2016 Enero 92 0 92
2015 Diciembre 73 0 73
2015 Noviembre 121 0 121
2015 Octubre 106 0 106
2015 Septiembre 110 0 110
2015 Agosto 122 0 122
2015 Julio 96 0 96
2015 Junio 41 0 41
2015 Mayo 50 0 50
2015 Abril 3 0 3
2015 Febrero 2 0 2
Mostrar todo

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

Idiomas
Nefrología
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?