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A partir de la incorporación de la ciclosporina al arsenal terapéutico en los primeros años 80, se observó una reducción significativa en la incidencia de infecciones graves y de la mortalidad infecciosa. Sin embargo, se empezó a objetivar un aumento de la mortalidad cardiovascular en los pacientes con trasplante renal. En los últimos seis años se ha producido un espectacular avance en el campo de la inmunosupresión con el descubrimiento, desarrollo y aplicación clínica de las nuevas drogas inmunosupresoras: FK506, micofenolato mofetil, rapamicina y los nuevos anticuerpos monoclonales anti receptor IL-2. La incidencia de rechazo agudo en el primer año postrasplante ha disminuido significativamente, de forma que en estos momentos se sitúa entre 15-20% con una supervivencia de injertos y pacientes mayor del 90% y del 95% respectivamente. Estos excelentes datos a corto plazo no se han acompañado de un cambio sustancial hasta el momento del desarrollo de la nefropatía crónica del injerto, como primera causa de fallo del trasplante renal. Además la mortalidad cardiovascular ha emergido claramente como la primera causa de muerte de los enfermos trasplantados en esta nueva era de la inmunosupresión. De hecho en los pacientes mayores de 55 años la muerte es la principal causa de pérdida del injerto, debido fundamentalmente a causas cardiovasculares. En otras palabras, la nefrópata crónica del injerto y la mortalidad cardiovascular son en estos momentos los principales problemas de los enfermos Correspondencia: J. M. Morales Servicio de Nefrología Hospital 12 de Octubre Ctra. Andalucía km 5,400 28041 Madrid E-mail: jmorales@h12o.es con trasplante renal. Si tenemos en cuenta además que más de un 30% de los pacientes que reciben un trasplante renal tienen más de 55 años, se comprenderá fácilmente que la prevención de la mortalidad cardiovascular es un reto que debemos aceptar de inmediato. La enfermedad cardiovascular, definida como enfermedad coronaria, enfermedad cardiovascular y enfermedad vascular periférica, es muy frecuente después del trasplante renal 1-3. La prevalencia de cardiopatía isquémica en los enfermos con trasplante renal varía entre el 6 y 14,6% en Europa versus 12,6-15,1% en USA&#59; la enfermedad cerebrovascular varía entre el 1,4 y 2,6% en Europa versus 7,3-8% en USA y la prevalencia de enfermedad vascular periférica entre 2,7 y 6,3% en Europa versus 3-10,5% en USA 4-8. Estas diferencias pueden ser explicadas por la inclusión de pacientes diabéticos, por la raza, por la dieta y por el estilo de vida. Kasiske y cols., demostraron la enfermedad cardiovascular acumulativa 15 años después del trasplante: 23% habían desarrollado enfermedad coronaria&#59; 15% enfermedad cardiovascular y 15% enfermedad vascular periférica 4. Aakhus y cols., publicaron la experiencia de Noruega, mostrando que con un seguimiento medio de cuatro años la prevalencia de enfermedad coronaria fue 14%, la enfermedad cerebrovascular 4% y la enfermedad vascular periférica 4% 5. Datos recientes del registro catalán de trasplantes demostraron que la prevalencia de enfermedad cardiovascular en pacientes mayores es del 12% para la enfermedad coronaria y del 4% para la cerebrovascular 9. Estos datos demuestran que la prevalencia e incidencia de enfermedad cardiovascular es cinco veces mayor que la esperada en el estudio Framingham para la población general de similar edad y sexo 1. Recientemente se ha publicado que la muerte con riñón funcionantes es la segunda causa más frecuente de pérdida del injerto, siendo la enfermedad cardiovascular la primera causa de muerte después del trasplante renal 2, 3. Por ello, la detección precoz y el tratamiento adecuado de la enfermedad cardiovascular 35 J. M. MORALES y cols. postrasplante es absolutamente prioritario en los pacientes con trasplante renal. Los factores que conducen al desarrollo de enfermedad cardiovascular postrasplante son los mismos que los de la población general: la edad avanzada, el sexo masculino, la obesidad, el tabaco, la diabetes, la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia y posiblemente la hiperhomocisteinemia. Muchos de ellos son exacerbados por la uremia (tiempo en diálisis) y por las drogas inmunosupresoras que deben necesariamente ser administradas. La enfermedad cardiovascular pretrasplante es el mayor factor de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular postrasplante. En un estudio americano, la prevalencia de enfermedad cerebrovascular fue del 3,7% y de enfermedad coronaria del 9,5% (por la historia clínica) en el momento del trasplante. Un problema importante es que la enfermedad cardiovascular puede ser asintomática especialmente en los enfermos diabéticos. Por lo tanto, la detección precoz de la enfermedad cardiovascular postrasplante es obligatoria antes de ser incluido en la lista de espera de trasplante renal, como ya discutimos en el documento de consenso publicado recientemente 10-12. Por todo lo previamente mencionado parece lógico que debemos establecer pautas comunes para prevenir la enfermedad cardiovascular postrasplante. Estas razones han sido decisivas para abordar el documento de consenso «Prevención del riesgo cardiovascular en los pacientes con trasplante renal» en esta época «dorada» de la inmunosupresión. Los objetivos fundamentales del documento serían: 1) conocer los factores generales que conducen al desarrollo de la enfermedad cardiovascular postrasplante y establecer unas pautas preventivas de los mismos&#59; 2) conocer el papel que la hipertensión arterial y la hiperlipemia juegan en la aparición de la arteriosclerosis postrasplante, tratando de establecer unas pautas de prevención y tratamiento, y 3) abordar unas pautas racionales de inmunosupresión tratando de prevenir la mortalidad cardiovascular postrasplante. MÉTODOS Discusión del problema En tres reuniones monográficas se debatió el problema tanto de la mortalidad cardiovascular como de los factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con trasplante renal. Para ello dividimos el análisis y revisión del problema en cuatro partes, encargándolo a diferentes participantes del grupo: 36 1) Factores de riesgo general de mortalidad cardiovascular y prevención de los mismos en los pacientes con trasplante renal (Dr. M. González Molina)&#59; 2) La hipertensión arterial como factor de riesgo cardiovascular y manejo de la HTA postrasplante (Dres. J. M. Campistol, D. del Castillo)&#59; 3) Papel de la hiperlipemia como factor de riesgo cardiovascular y pautas de tratamiento postrasplante (Dr. F. Anaya) y 4) La inmunosupresión como factor de riesgo cardiovascular y pautas de prevención de la mortalidad cardiovascular postrasplante (Dr. F. Oppenheimer). Posteriormente se discutió el problema entre todos los participantes y se consensuó un documento escrito en el que quedan plasmadas las pautas de prevención de los factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con trasplante renal en esta nueva era inmunosupresora. PARTICIPANTES Por orden alfabético de la ciudad: J. M. Gil Vernet, J. M. Grinyo, L. Capdevila (Hospital de Bellvitge, Vall de Hebrón, Barcelona), J. M. Campistol, F. Oppenheimer (Hospital Clínic, Barcelona), L. Capdevila (Hospital Vall Hebrón, Barcelona), I. Lampreave (Hospital de Cruces, Baracaldo-Bilbao), F. Valdés (Hospital Juan Canalejo, A Coruña), D. del Castillo (Hospital Reina Sofía, Córdoba), F. Anaya (Hospital Gregorio Marañón, Madrid), R. Marcén (Hospital Ramón y Cajal, Madrid), F. Escuín (Hospital La Paz, Madrid), A. Andrés, J. M. Morales (Hospital 12 de Octubre, Madrid), M. González Molina (Hospital Carlos Haya, Málaga), M. Arias (Hospital de Valdecilla, Santander) y L. Pallardó (Hospital Peset, Valencia). Coordinación del estudio y del grupo: J. M. Morales. El estudio ha sido patrocinado por Fujisawa España. PRESENTACIÓN DEL DOCUMENTO DE CONSENSO El documento redactado y revisado se presenta tal y como se ha elaborado, dividido en cuatro partes. BIBLIOGRAFÍA 1. Kasiske BL: Cardiovascular disease after renal transplantation. Semin Nephrol 20: 170-187, 2000. 2. United States Renal Data System: USRDS 1998 Annual Data Report. The National Institutes of Health, National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Disease, Bethesda, MD, 1997. 3. Cecka JM: The UNOS Scientific Renal Transplant Registry. En: Cecka JM, Terasaki PI (eds.) Clinical Transplants 1996. UCLA Tissue Typing Laboratory, Los Angeles. pp. 1-14, 1997. DOCUMENTO DE CONSENSO - GRUPO FORUM RENAL 4. Kasiske BL, Vázquez MA, Harmon WE y cols. for the American Society of Transplantation: Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 11: S1-S86, 2000. 5. Aakhus S, Dahl K, Wideroe TE: Cardiovascular morbidity and risk factors in renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant 14: 648-654, 1999. 6. Kasiske BL: Risk factors for accelerated arteriosclerosis in renal transplant recipients. Am J Med 84: 985-992, 1988. 7. Aker S, Ivens K, Guon Z, Brabensee B, Heering P: Cardiovascular complications after renal transplantation. Transplant Proc 30: 2039-2042, 1998. 8. Ducloux D, Motte G, Challier B, Gibey R, Chalopin JM: Serum total homocysteine and cardiovascular disease ocurrence in chronic stable renal transplant recipient: a prospective study. J Am Soc Nephrol 11: 134-137, 2000. 9. Bonal J, Cleries M, Vela M and the Catalan Renal Registry Committee: Transplantation versus hemodialysis in elderly patients. Nephrol Dial Transplant 12: 261-264, 1997. 10. Kasiske BL, Ramos EL, Gaston RS y cols.: The evaluation of renal transplant candidates: clinical practice guidelines. Patient care and education committee of the American Society of Transplant Physicians. J Am Soc Nephrol 6: 1-34, 1995. 11. The EBPG Expert Group on Renal Transplantation: European Best Practice Guidelines for renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 15: S1-S85, 2000. 12. Morales JM, Andrés A, Pallardó L, Capdevila L, Campistol JM, Gil Vernet JM, Grinyo JM, Oppenheimer F, Lampreave I, Valdés F, del Castillo D, González Posada JM, Anaya F, Orofino L, Marcén R, González Molina M, Arias M: Grupo Forum Renal. Trasplante renal en pacientes de edad avanzada con un riñón de donante añoso. Nefrología XVIII (Supl. 5): 32-46, 1998. Parte I. Factores de riesgo cardiovascular en el trasplante renal. Medidas generales La cardiopatía isquémica (CI) es la causa de mayor mortalidad (40%) en trasplante renal (TR) 1 y la enfermedad cardiovascular presente al tiempo del TR es el mayor factor de riesgo postrasplante de CI. Pero este dato, por sí sólo, no explica al alta incidencia de CI en esta población. Análisis de pacientes con TR, de los que se excluyen a los que tienen enfermedad vascular previa al TR, muestran una incidencia de aterosclerosis tres veces mayor que la calculada para la población sana de igual edad y sexo 2. Los factores de riesgo de aterosclerosis en los enfermos con TR son múltiples, pero el más determinante es el derivado de la elevación de los lípidos en el plasma y de la peroxidación de las lipoproteínas de baja densidad 3, 4. Otros factores de riesgo son la hipertensión arterial, hiperhomocisteinemia e infecciones de la pared arterial. La alteración del metabolismo de los lípidos se relaciona con la medicación que reciben estos enfermos y diversos estudios han documentado el efecto que sobre los lípidos tiene la ciclosporina 5, esteroides 6, y hipotensores 7. La población trasplantada tratada con ciclosporina y esteroides, comparativamente con la sana, presenta niveles plasmáticos significativamente más elevados de colesterol, triglicéridos, Apo-B (LDL, IDL y VLDL), Apo A-1, Apo-CII, Apo-CIII y HDL triglicéridos, mientras que la HDL colesterol es normal. También tiene niveles de insulina en la curva de sobrecarga de glucosa más altos que los controles y los pacientes con TR hipertensos tienen un área bajo la curva de glucosa mayor que los sujetos control. Estas alteraciones, junto a la redistribución de la grasa corporal (un índice cintura/cadera mayor que la población no trasplantada), revelan la presencia de un síndrome metabólico o síndrome X, probablemente secundario a la acción simultánea de ciclosporina y esteroides 8. La consecuencia final es la alta prevalencia de aterosclerosis en esta población y el desarrollo del CI como causa mayor de mortalidad en estos enfermos. Los enfermos con TR tratados con tacrólimus no presentan una alteración tan manifiesta de los lípidos, pero si una mayor incidencia de intolerancia a a los hidratos de carbono o de diabetes manifiesta. FACTORES DE RIESGO VASCULAR Los factores de riesgo son aquellos que en individuos sanos favorecen, de forma independiente, el desarrollo de lesión vascular. Entre los factores de riesgo vascular consideramos dos grupos, uno formado por los llamados factores modificables: estilo de vida y hábitos, dieta y valores bioquímicos y otro constituido por factores no modificables como la edad, sexo y caracteres genéticos. Si la CI es la causa mayor de mortalidad en TR es deseable alcanzar unos determinados niveles de consenso sobre las medidas generales recomendables en este grupo de enfermos, que por lo general no van a cambiar respecto a las de la población no trasplantada, salvo en datos muy concretos. Otro factor a considerar es que los pacientes trasplantados han sido tratados previamente con diáli37 J. M. MORALES y cols. sis y en esta población hay una alta incidencia de aterosclerosis. Para explicar este hecho, se ha propuesto la teoría del llamado estrés oxidativo 9. Su fisiopatología no está bien definida, aunque hay poca duda de que el estrés oxidativo es parte del medio urémico. El acontecimiento inicial, propuesto en todos los modelos, es el daño endotelial. Los lípidos plasmáticos penetran en la pared vascular dónde son oxidados. La LDL oxidada no es reconocida por sus receptores en los macrófagos, sino por los llamados receptores scavenger que no se controlan por un sistema de feedback y permiten la entrada indefinida de partículas LDL en la célula, hasta convertir a los macrófagos en células espumosas, que agrupadas forman la estría grasa. La LDL oxidada lesiona las células endoteliales, que reducen la formación de óxido nítrico y aumentan la expresión de endotelina y de moléculas de adhesión. Esto facilita la marginación de las plaquetas y de los monocitos y la penetración de estas células en la pared vascular. Allí, la LDL oxidada impide su salida de la pared vascular y se convierten en macrófagos que segregan el llamado factor 1, que estimula la proliferación de las células del músculo liso. La alta incidencia de ateriosclerosis en los pacientes en diálisis, el factor de riesgo asociado del TR, el tipo de dieta de los países occidentales (rica en ácidos grasos saturados y en calorías), hábito del tabaco y vida sedentaria justifican la alta incidencia de CI en la población con TR. Dieta La dieta es un factor condicionante de daño vascular. Su influencia está mediada por su efecto en factores como lipoproteínas, presión arterial y obesidad. La tabla I enumera las principales características de la dieta recomendada por la OMS en la prevención de la CI 10. Tabla I. Dieta recomendada en la prevención de la Cl Nutrientes Ácidos grasos saturados Ácidos grasos poli-insaturados Fibra Frutas y vegetales Legumbres Colesterol Pescado Sal < 10% 3-7% 27-40 g/día > 400 g/día > 30 g/día < 300 g/día > 20 g/día < 5 g/día La discusión actual es si recomendar para el control de las lipoproteínas una dieta baja en ácidos grasos saturados y alta en no saturados o una dieta baja en grasas saturadas y rica en hidratos de carbono11. Al primer grupo pertenece la dieta mediterránea y al segundo la dieta tradicional japonesa. Ambas, se asocian a la mayor esperanza de vida conocida en la actualidad. Las ventajas de la dieta mediterránea sobre la dieta rica en hidratos de carbono es que aumenta la resistencia a la oxidación de los lípidos 12 y permite un mejor control de la diabetes 13, de la tensión arterial 14 y de la fibrinolisis 15. También se ha descrito que los antioxidantes polifenólicos, presentes en el aceite de oliva virgen (alimento básico de la dieta mediterránea), reducen la oxidación de la LDL 16. En Europa (Sociedad Internacional de Arteriosclerosis) y en EE.UU. (Sociedad Americana de Cardiología) se recomienda una dieta baja en ácidos grasos saturados que son sustituidos, en parte, por ácidos grasos mono y poliinsaturados y rica en hidratos de carbono 17. Desde estas líneas se recomienda la dieta mediterránea que forma parte de nuestra cultura gastronómica y que la historia y multitud de estudios científicos la avalan como la dieta protectora por excelencia de la CI. Si entramos en datos más concretos en estas dietas, en primer lugar podemos analizar los ácidos poliinsaturados, que se dividen en dos grupos: N-6 y N-3. El mejor representante del primer grupo es el ácido linoleico. Países con dieta baja en este ácido ( < 4% de la energía consumida) como Finlandia y Escocia tiene un riesgo aumentado de CI, mientras que cuando el aporte de ácido linoleico representa, al menos, el 6% de la energía suministrada con la dieta el riesgo de CI es menor. El representante más destacado de la familia N-3 es el ácido -linoleico. Pacientes con infarto de miocardio que siguen una dieta rica en este ácido reducen la mortalidad de origen cardíaco en un 70% en 5 años. También, se han hecho estudios con otro ácido del grupo N-3, el ácido eicosapentanoico y la mayor ingesta de este ácido reduce la mortalidad cardíaca en un 33%. Estos datos sugieren que una dieta baja en ácidos grasos saturados no es suficiente sino que además, debe contener cantidades adecuadas de ácido linoleico (2 g/día) y eicosapentanoico (200 mg/día) 18. Este dato apoya la recomendación de la dieta mediterránea. Hay evidencia epidemiología de que el consumo de frutos secos disminuye la incidencia de arterosclerosis. Ello se debe a su riqueza en ácido oleico y linoleico que descienden los niveles de LDL, elevan los de HDL y disminuyen la oxidación de los lípidos en la pared arterial por su riqueza en vitamina E. 38 DOCUMENTO DE CONSENSO - GRUPO FORUM RENAL Otro aspecto de la dieta es su contenido en frutas y vegetales 19. Ambos son ricos en antioxidantes y actualmente hay evidencia, como se ha dicho anteriormente, de que la oxidación del colesterol en la pared arterial juega un papel importante en la arteriosclerosis. La toma de vitaminas antioxidantes se asocia con un descenso de la CI. La influencia favorable en la CI de una dieta baja en ácidos grasos saturados y rica en vegetales y fruta está conformada por numerosos estudios realizados en diferentes países europeos en los que se demuestra la reducción de la mortalidad por CI en un 18%. Hay también, evidencia de que la dieta es un factor determinante de la presión arterial. Una dieta baja en sal puede prevenir el incremento de la presión arterial que ocurre con la edad 20. Se aconseja reducir la toma de sal a menor de 5 g/día y especialmente en los pacientes hipertensos. Además, hay datos epidemiológicos que confirman que una dieta rica en frutas y vegetales y baja en ácidos grasos saturados, permite un mejor control de la presión arterial. Ejercicio físico Estudios epidemiológicos prospectivos demuestran que el sedentarismo se asocia con un mayor riesgo de CI 21, 22. Ello se relaciona con el efecto que el ejercicio físico tiene sobre factores de riesgo de la CI. Así, un ejercicio físico moderado previene el sobrepeso, baja los niveles de colesterol y triglicéridos, aumenta los niveles de HDL y permite un mejor control de la presión arterial. Meta-análisis de estudios de ejercicio físico programado, dentro de un esquema multifactorial de rehabilitación del enfermo, reduce la mortalidad de origen cardiovascular en un 20-25% 23. En pacientes trasplantados el ejercicio físico aeróbico eleva los niveles de HDL, aunque no de forma significativa 24. La actividad física recomendada debe contemplar: intensidad, duración y frecuencia. La intensidad del ejercicio físico debe ser aquella que permita alcanzar, en el estado de máximo esfuerzo físico, una frecuencia cardíaca del 60-75% de la media de la máxima correspondiente a la edad (tabla II). (Frecuencia máxima = 200 - edad para el hombre y 210 - edad para la mujer). La duración del ejercicio debe ser de 30-40 minutos y la frecuencia de 2-3 veces por semana 25. Diabetes mellitus La diabetes mellitus tipo I y II se asocia con una alta prevalencia de enfermedad cardiovascular 26, 27. Tabla II. Frecuencia cardíaca (60-75% de la media de la máxima) que debe alcanzarse durante el ejercicio físico en el momento de máximo esfuerzo según la edad del enfermo Edad (años) 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 Frecuencia cardíaca/minuto 115-145 110-140 105-130 100-125 95-115 Esto se debe al trastorno de los lípidos, hipertensión arterial y sobre todo a la hiperglucemia. Un mal control de la glucemia y la presencia de nefropatía diabética se asocian con alteraciones de los lípidos y con hipertensión arterial. La diabetes tipo II tiene un mayor riesgo de CI e incluso situaciones previas de intolerancia a la glucosa se acompañan de un patrón característico de la diabetes tipo II formado por hipertrigliceridemia, niveles bajos de HDL, aumento de la prevalencia de hipertensión arterial, obesidad de tipo central y hiperinsulinemia 28. Estas alteraciones explican por qué pacientes que se diagnostican de diabetes mellitus tipo II tienen ya manifestaciones clínicas de CI. Por ello, la Asociación Americana para la Diabetes ha recomendado una revisión del diagnóstico de esta enfermedad y propone que el umbral de glucemia, para hacer que el diagnóstico sea a partir de 126 mg/dl y no de 140 mg/dl, como previamente se había recomendado 29. Estudios epidemiológicos han demostrado que el grado de hiperglucemia se asocia con el riesgo de CI en diabetes tipo I y II. Un buen control de la glucosa (tabla III) previene el desarrollo de lesiones microvasculares en la diabetes tipo I y se acompaña de un descenso del 60% de las lesiones macrovasculares. La presencia de hiperglucemia después de un infarto de miocardio o de un accidente cerebrovascular se asocia con un peor pronóstico 30. El control adecuado la hiperglucemia se acompaña de una reducción de la mortalidad de un 25%. Tabla III. Cifras recomendadas de glucemia en pacientes con diabetes Tiempo Ayunas Post-prandial (pico) Al acostarse Adecuados 90-120 136-160 110-135 Inadecuados > 120 > 160 > 135 39 J. M. MORALES y cols. Hiperinsulinemia y resistencia a la insulina Pacientes con TR tratados con ciclosporina y esteroides presentan mayores niveles de insulina que el grupo control 31. La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina se asocian con factores de riesgo de CI. Factores que la acompañan, tales como hipertrigliceridemia, obesidad de tipo central, niveles bajos de HDL e intolerancia a la glucosa se han confirmado en enfermos con TR 8. Este síndrome metabólico se acompaña de niveles aumentados del inhibidor-1 de activación del plasminógeno y esto supone un efecto potencial trombogénico. Factores trombogénicos La elevación del fibrinógeno es un factor de riesgo independiente de CI 32 Estudios epidemiológicos han demostrado que el tabaco y la hipertrigliceridemia elevan el fibrinógeno. También, modificaciones de otros factores de la coagulación se han asociado con la CI, aunque las conclusiones no son muy claras. Igualmente, el aumento de la agregación plaquetaria se ha relacionado con la CI y la activación plaquetaria se asocia con un aumento en la expresión del receptor IIb/IIIa y tanto la aspirina como los antagonistas de este receptor mejoran la supervivencia de la CI y los resultados tras la implantación de stents 33. Meta-análisis han demostrado que dosis de aspirina de 75-300 mg/día reducen la incidencia de eventos cardiovasculares en un 25% 34. Los episodios de dolor torácico en la angina inestable se relacionan con la fisura de la placa ateromatosa y la formación de trombosis mural. En estas circunstancias se produce un aumento de la formación de tromboxano A2 y serotonina. Ambos inducen agregación plaquetaria, vasoconstricción y trombosis. La administración de antiagregantes plaquetarios y heparina es eficaz para prevenir la progresión del crecimiento del coágulo. Medicamentos Los enfermos con TR se someten a tratamientos farmacológicos que favorecen el desarrollo de arterioesclerosis. En este apartado debemos considerar, fundamentalmente, a inmunosupresores, hipotensores y diuréticos. 1. Ciclosporina. En pacientes que reciben ciclosporina se ha descrito un aumento de colesterol y en menor proporción de triglicéridos. Este dato ha sido constatado, tanto en pacientes trasplantados como 40 en casos de psoriasis u otras enfermedades tratadas con esta medicación. Lo que se conoce sobre el mecanismo de acción de la ciclosporina 6, 35, 36 en la alteración del metabolismo de los lípidos se puede sintetizar así: a) Inhibe la síntesis de ácidos biliares. b) En cultivos de células obtenidas de hepatoma humano, la ciclosporina reduce la actividad de los receptores de LDL. Se desconoce si este efecto es competitivo, pero si que es revertido por los inhibidores de la HMG-Coa reductasa. Estos dos efectos son más que suficientes para justiciar la elevación de LDL. c) Inhiben la actividad LPL y de HL post-heparina. Pacientes tratados con tacrólimus37 tienen niveles más bajos de colesterol y triglicéridos y no se ha demostrado que el micofenolato mofetil tenga efecto sobre el metabolismo de los lípidos. 2. Esteroides. En pacientes trasplantados y con procesos inflamatorios crónicos tratados con esteroides 6 se ha descrito un aumento de LDL colesterol (20%), triglicéridos (10-40%) y de HDL (10%). Estudios en voluntarios sanos tratados con prednisona a la dosis de 0,35 mg/kg/día mostraron un aumento de HDL colesterol a la primera semana y entre las semanas 2 y 4 de HDL colesterol y de triglicéridos, pero no de LDL 38, 39. Parece, por tanto, que el efecto de los esteroides en el metabolismo de los lípidos depende de la dosis acumulada o del tiempo de tratamiento. Es difícil valorar el mecanismo de acción de los esteroides sobre los lípidos, dada la resistencia a la insulina que variablemente le acompaña. No obstante, se ha descrito que tienen efecto sobre la HL post-heparina y que su acción sobre la LPL post-hepatina es variable. En individuos sanos tratados con esteroides se produce un aumento de tres veces de la LPL post-heparina del tejido adiposo y de un 67% en las células del músculo esquelético. Probablemente este efecto sea la causa principal de la elevación de la HDL. 3. Hipotensores. Los -bloqueantes no selectivos (propranolol) y selectivos-1 (metoprolol y atenolol) elevan los triglicéridos (10-36%) y disminuyen la HDL colesterol (13-16%), mientras que no modifican o la elevan en pequeña proporción la LDL (36%). Este efecto se cree que es debido a un aumento de la actividad -adrenérgica que inhibe la LPL 6. Los -bloqueantes con actividad simpaticomimética (pindolol) y los - bloqueantes (labetalol) tienen poco efecto sobre los lípidos. DOCUMENTO DE CONSENSO - GRUPO FORUM RENAL Los -bloqueantes 40 tienen un efecto favorable sobre los lípidos plasmáticos y elevan la HDL colesterol (13-17%) y disminuyen la LDL colesterol (10-14%) y los triglicéridos (9-16%). Este efecto se debe a un aumento de la actividad de la LPL. Los IECA, ARA y calcio-antagonistas no tienen efecto sobre los lípidos plasmáticos. 4. Diuréticos. La hidroclorotiazida y la clortalidona aumentan la LDL total (5-8%) y triglicéridos (15-17%) y modifican poco la HDL 6. Este efecto se ha relacionado con un aumento de la resistencia a la insulina. La furosemida tiene un menor efecto sobre los lípidos y estudios realizados en pacientes tratados con este diurético durante un mes, muestran una elevación de colesterol total de un 7% sin cambio en los triglicéridos. Tratamientos a más largo plazo disminuyen la HDL en un 15%. Los diuréticos retenedores de potasio tienen poco efecto sobre los lípidos. Tabaco El uso del tabaco aumenta 2-4 veces el riesgo de CI y de otros procesos de base aterosclerótica. Es más, se considera que el tabaco es responsable del 50% de las muertes evitables 41, 42 y de la mitad de las de origen cardiovascular. El efecto indeseable del tabaco está relacionado con la cantidad diaria, la duración de la adicción y la edad de iniciación del hábito del tabaco 43. Así, el riesgo de CI es mayor para los que comienzan a fumar antes de los 15 años. El 36% de la población española es fumadora. El riesgo de CI en los fumadores es igual en hombres que en mujeres, aunque el abolir la protección relativa de la mujer a la arterioesclerosis, se puede decir que incluso en la mujer es mayor. Hay relación entre el impacto del tabaco en la CI y los niveles de lípidos en sangre. Un ejemplo claro de ello son los estudios epidemiológicos realizados en Japón que demuestran que en poblaciones con una dieta típica de la zona y con bajos niveles de colesterol, la prevalencia de la CI es pequeña pese a la alta incidencia de fumadores. En cambio, cuando toman una dieta rica en grasa y los niveles de LDL aumentan, el tabaco se convierte en un factor de riesgo independiente de CI. Igual se puede decir de la población europea, dónde el impacto del tabaco es menor en países mediterráneos que en los del norte y ello probablemente se explique por los hábitos dietéticos. La supresión del tabaco disminuye el riesgo de CI en un 50% y a los tres años lo iguala al de los no fumadores. El hecho de que se reduzca tan rápida- mente hace pensar que su efecto se relacione con la coagulación o con la estabilidad de la placa ateromatosa, aunque para otros autores el daño vascular lo llevan a cabo a través de un aumento de la formación de radicales libres. Pero el hecho es que los fumadores tienen niveles altos de fibrinógeno y ello se asocia con ateromatosis y con complicaciones cardíacas agudas 44. Alcohol El riesgo del alcohol en la CI está en relación de la cantidad injerida. No bebedores tienen un mayor riesgo que bebedores moderados 45. Así, se ha descrito que pequeñas cantidades de alcohol (10-30 g/día de etanol, que equivalen a 1-3 vasos de vino) protegen de la CI. Ello se debe a que el alcohol en pequeñas cantidades aumenta los niveles de HDL y tiene un efecto antiagregante plaquetario y fibrinolítico 46. En cambio, la toma de mayores cantidades de alcohol se asocia con una mayor mortalidad, probablemente por otras causas no relacionadas con la CI. En general se recomienda, en la población no trasplantada, la toma de 10-30 g/día de alcohol en el hombre y de 10-20 g/día en la mujer y su restricción puede ser necesaria en pacientes con sobrepeso y/o con hipertensión arterial. En la población trasplantada estas indicaciones serían más discutibles, si consideramos el efecto del alcohol en la metabolización de algunos fármacos inmunosupresores. Sobrepeso y obesidad Enfermos con sobrepeso (índice de masa corporal = 25-29,9 kg/m-2) y obesidad (Índice de masa corporal > 30 kg/m-2) tienen mayor riesgo de CI 47. Sólo nieles moderados de sobrepeso son suficientes para incrementar el riesgo de CI. El sobrepeso y la obesidad de distribución central de la grasa corporal,son frecuentes en la población con TR. Los pacientes con obesidad central tienen una alta prevalencia de alteraciones de los lípidos (sobre todo de hipertrigliceridemia y HDL baja), hipertensión arterial e intolerancia a la glucosa 48. Este estado incrementa el riesgo de CI. La reducción del peso mejora el control de la presión arterial y la tolerancia a la glucosa. Un ritmo de pérdida de 0,5-1 kg/semana, hasta alcanzar el peso deseado, se considera adecuado. Para diagnosticar la obesidad central se ha venido utilizando el índice de la circunferencia cadera/cintura y la circunferencia de la cintura a nivel del ombligo. La tabla IV muestra la actitud a seguir según los valores de esta última 49. 41 J. M. MORALES y cols. Tabla IV. Valores (cm) de la circunferencia de la cintura que señalan la actitud a seguir No obesos Mujer Hombre < 80 < 94 Zona de alerta 80-87 94-101 Tratamiento con dieta > 87 > 101 Homocisteína La homocisteína es un aminoácido que contiene sulfuro procedente del metabolismo de la cisteína. En 1969 se relacionó por primera vez con la arteriosclerosis, al observar en dos niños con un defecto enzimático homozigoto del metabolismo de la homocisteína, expresado por hiperhomocisteinemia y homocisteinuria, arteriosclerosis importante. Investigaciones posteriores han confirmado este hecho y actualmente se considera que la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo independiente de arteriosclerosis. Aunque la hiperhomocisteinemia severa es rara, elevaciones moderadas de homocisteína enfermos sin defectos enzimáticos son más frecuentes y cursan de forma asintomática hasta la tercera o cuarta década de la vida en la que se descubre enfermedad coronaria prematura. Hoy tenemos datos epidemiológicos suficientes para poder apoyar que la hiperhomocisteinemia provoca aterosclerosis coronaria, cerebral y vascular periférica, aunque no se conozca en su totalidad la vía por la que produce la lesión vascular. No obstante, se sabe que la homocisteína es un tóxico del endotelio y como tal disminuye el óxido nítrico disponible, tiene actividad procoagulante e incrementa la formación de colágeno 54-56. El mecanismo propuesto 54 para explicar la fisiopatología de la arteriosclerosis inducida por homocisteína se muestra en la figura 1. Datos experimentales apoyan que la homocisteína produce disfunción del endotelio y aumento de la actividad de las plaquetas. Estudios en humanos demostraron que la aterosclerosis inducida por la homocisteína se caracteriza por un acúmulo de plaquetas y por la formación de trombos sobre la zona de la lesión endotelial. La homocisteína es oxidada rápidamente cuando se añade al plasma y forma superóxido y peróxido de hidrógeno que producen daño vascular. La homocisteína se metaboliza por remetilación o por trans-sulfuración. En la primera vía la homocisteína adquiere un grupo metilo procedente del Nmetil-tetrahidrofolato en una reacción catalizada por la sintasa de metionina y en la que la vitamina B12, actúa como cofactor. En situaciones en las que hay un exceso de metionina o se requiere la síntesis de cisteína, la homocisteína entra en la vía de la transsulfuración. En esta vía, la homocisteína se condensa con serina para formar cistationina en una reacción catalizada por la vitamina B6. Por ello, suplementos de ácido fólico, piridoxina y vitamina B12 son efectivos en reducir los niveles de homocisteína. En la mayoría de los enfermos dosis bajas de 1 a 5 mg/día de folato normaliza los niveles de homocisteína en un período de 4-6 semanas. En un Estudios epidemiológicos en no trasplantados, demuestran que personas con peso por debajo de la normalidad (índice de masa corporal < 18,5) tienen mayor riesgo de CI que aquellos con peso normal (índice de masa corporal 18,5-25). Marcadores de la inflamación La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria y elevaciones plasmáticas de marcadores de la inflamación, como la proteína C reactiva, citocinas, fibrinógeno, moléculas de adhesión, agentes infecciosos, etc., se asocian con CI. La posible relación entre infección y aterosclerosis se comunica por primera vez en 1970, tras inducir experimentalmente infección por virus del herpes. Estudios epidemiológicos posteriores, basados en la detección de anticuerpos, han señalado una posible relación entre infección y ateromatosis 50. Fundamentalmente entre virus del herpes (especialmente CMV), Helicobacter pilory (asociación débil) y Chlamydia pneumoniae (asociación más fuerte). No obstante, es lógico que haya dificultades para interpretar datos basados en niveles séricos de anticuerpos que más del 50% de la población adulta los tiene elevados. Pero también es cierto, que cada día los datos a favor de la posible participación del Chlamydia pneumoniae en la génesis de aterosclerosis son más evidentes. Pacientes seropositivos para el germen tienen niveles altos de fibrinógeno y proteína C reactiva y en el 52% de las lesiones ateromatosas se ha demostrado infección activa. En un análisis de 220 enfermos con CI se aprecia que hay relación entre los niveles de anticuerpos para Chlamydia pneumoniae y el número de acontecimientos coronarios agudos 51. Dentro del grupo de mayor nivel de anticuerpos, los que reciben azitromicina muestran una tendencia a disminuir los niveles de anticuerpos y el número de eventos coronarios agudos 52. En trasplante cardíaco se ha señalado la participación del CMV en la formación de ateromatosis coronaria y en modelos experimentales en ratas se ha comprobado el papel que juega la infección por CMV en la proliferación de la íntima 53. 42 DOCUMENTO DE CONSENSO - GRUPO FORUM RENAL Homocisteína Homocisteína thiolactona Homocistina LDL-agregados de homocisteína thiolactona Células espumosas Radicales libres Disfunción endotelial Proliferación de las células del músculo liso Peroxidación de los lípidos Oxidación de LDL ARTERIOSCLEROSIS Fig. 1.--Fisiopatología de la arteriosclerosis inducida por homocisteína. meta-análisis 57 se estima que el 10% del riesgo de enfermedad coronaria de la población general es atribuible a la elevación de la homocisteína y que un incremento en plasma de 5 µmoles/l tiene el mismo efecto que la elevación en el colesterol de 20 mg/dl. En TR se desconoce, de momento, el papel que tiene la homocisteína, pero se tiene la sospecha de que puede ser un factor de riesgo de arteriosclerosis al apreciarse niveles más elevados de homocisteína que en la población no trasplantada. Lo que si está claro es que los enfermos en hemodiálisis y diálisis peritoneal tienen niveles de homocisteína en plasma de dos a cuatro veces los de la población normal 58. Factores genéticos Los factores genéticos son determinantes del desarrollo de la CI. Cuando analizamos los factores genéticos debemos tener en cuenta la historia familiar, fenotipo y genotipo. La historia familiar de CI es un factor de riesgo. Las posibilidades de Cl se incrementan si el parentesco es de primer grado, si hay un alto porcentaje de familiares afectos y si los miembros de la familia han desarrollado CI jóvenes59. Hay fenotipos de alto riesgo de CI. Como el de la Lp a. La variabilidad del gen de la Lp a es el res- ponsable del 90% de las diferencias de esta lipoproteína en la población normal. También, factores genéticos modulan los niveles de homocisteína, que en la actualidad se considera un factor de riesgo de daño vascular. En relación con los genotipos se puede decir que los polimorfismos funcionales son frecuentes y afectan a la regulación de los genes. Esto puede inducir a una variabilidad de mecanismos biológicos de consecuencias negativas. Hay alelos que individualmente tienen poco efecto, pero cuando se asocian entre sí o con factores ambientales multiplican su efecto. Estas situaciones son las responsables de la mayoría de los componentes genéticos de la CI. En este sentido se han investigado genes en relación con apoproteínas, lipoproteín lipasa, fibrinógeno, enzima de conversión de la angiotensina (ACE), de los receptores de la angiotensina, etc. El polimorfismo mejor estudiado es el de la ACE 60. Parece ser que tiene un efecto modulador de factores de inducción y se ha descrito que modifica la respuesta hipertrófica cardíaca al ejercicio físico, la evolución de la función cardíaca post-infarto y la supervivencia de enfermos con insuficiencia cardíaca. El polimorfismo del gen del fibrinógeno puede afectar la respuesta del fibrinógeno al tabaco y actualmente se analizan otros polimorfismos y su influencia en la CI. 43 J. M. MORALES y cols. Tabla V. Recomendaciones para el estudio y prevención de los factores de riesgo cardiovascular tras el trasplante renal. Medidas generales NORMAS GENERALES 1. Realizar ejercicio físico regularmente. 2. Abstinencia o mínima ingesta de alcohol. 3. Dieta mediterránea. DIABETES POSTRASPLANTE 1. La diabetes mellitus postrasplante (DMPT) debe ser identificada mediante análisis regulares de glucosa en ayunas y/o medición de la HbA1c. La DMPT debe ser tratada adecuadamente para alcanzar la glucemia normal. 2. La terapia inmunosupresora debe ser ajustada para revertir o mejorar la DMPT. OBESIDAD 1. La obesidad (índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2) y el sobrepeso se asocian con una prevalencia aumentada de enfermedad cardiovascular postrasplante. En estos pacientes se recomienda una dieta adecuada y un cambio en el estilo de vida. TABACO 1. El tabaco se asocia con una alta frecuencia de enfermedad cardiovascular postrasplante y puede influenciar negativamente la supervivencia del injerto y del receptor. Se recomienda por tanto medidas activas contra el tabaco. HIPERHOMOCISTEINEMIA 1. Aunque no existe en este momento una relación clara entre la presencia de hiperhomocisteinemia y enfermedad cardiovascular postrasplante, se puede indicar la medición de los niveles de homocisteína en sangre y posiblemente el tratamiento con ácido fólico en los casos de hiperhomocisteinemia, dada la inocuidad del mismo. ANEMIA 1. La corrección de la anemia, presente en el 30% de los enfermos con trasplante renal funcionante, puede ser útil para evitar el desarrollo de la hipertrofia ventricular izquierda, pudiendo contribuir por tanto a la disminución de la mortalidad cardiovascular. Estrés Datos epidemiológicos apoyan la relación entre el estrés y la CI. Se ha sugerido que el estrés puede actuar a través de alteraciones del sistema neuroendocrino, de la hemostasia y del sistema nervioso autónomo. Es importante destacar la asociación entre estrés y estatus social, depresión, personalidad y estados de irritación 61. La asociación de estos factores multiplica su efecto. Estudios epidemiológicos apoyan la participación del estatus socioeconómico en el efecto del estrés sobre la CI. En general se considera que situaciones de bajo estatus socioeconómico y laboral tienen una mayor participación en el efecto del estrés sobre la CI 62. Las situaciones emocionales, depresión y estado de estrés son factores independientes de riesgo de 44 CI. El infarto agudo de miocardio que se asocia con depresión tiene un peor pronóstico 63. Anemia postrasplante La anemia es un hecho relativamente frecuente en los enfermos con trasplante renal. Puede contribuir al desarrollo de la hipertrofia ventricular izquierda, factor muy importante que favorece la mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, es necesario un control adecuado de la anemia en estos pacientes, ya que puede evitar la presencia de la hipertrofia del ventrículo izquierdo. En resumen, para la prevención de la mortalidad cardiovascular postrasplante varias medidas generales son necesarias (ver tabla I): normas generales aplicables a la población no trasplantada, prestando es- "
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