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Número 2. 2001 Cristales intracitoplasmáticos y síndrome de Fanconi en un paciente con mieloma IgA Kappa G. Martín Reyes, I. García González*, M. J. Alférez, J. M. Martínez González y M. A. Frutos Servicios de Nefrología y Anatomía Patológica*. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. RESUMEN Se presenta un paciente de 45 años con Mieloma IgA Kappa y que se acompañaba de Síndrome de Fanconi. En la biopsia renal practicada, el estudio ultraestructural revelaba características inclusiones cristalinas intracitoplasmáticas a nivel del epitelio tubular proximal; no se evidenciaron cilindros mielomatosos ni lesiones glomerulares. El aspirado de médula ósea presentaba un 28% de células plasmáticas que contenían en su citoplasma el mismo tipo de inclusiones cristalinas. El paciente fue tratado de su enfermedad proliferativa obteniéndose remisión de la misma y disminución de las manifestaciones del Síndrome de Fanconi, pero no su desaparición. Se discute la patogenia del Síndrome de Fanconi asociado a Mieloma y la composición del depósito cristalino, su relación con las cadenas ligeras, así como las consecuencias del tratamiento del Mieloma sobre el Síndrome. Palabras clave: Mieloma. Cadenas Ligeras Kappa. Síndrome de Fanconi del adulto. Cristales intracitoplasmáticos. A PATIENT WITH FANCONI'S SYNDROME, MYELOMA IGA KAPPA AND CYTOPLASMIC CRYSTALS SUMMARY A 45 year old man with IgA-Kappa myeloma had adult Fanconi Syndrome. Examination of renal biopsy revealed lesions in proximal tubules without glomerular lesions and without intratubular casts. By electron microscopy cytoplasmic crystalline inclusions were observed in renal proximal tubular epithelium. Increased plasma cells (28%) in bone marrow aspiration also contained crystalline inclusions. The treatment of myeloma produced partial remission of proliferative disease and Fanconi syndrome. We discuss the pathogenesis of Fanconi syndrome induced by light chains as well as the composition of crystalline deposits and the effects of treatment on Fanconi Syndrome. Key words: Myeloma. Adult Fanconi syndrome. Kappa light chain. Crystalline inclusions. Recibido: 16-VI-2000. En versión definitiva: 11-IX-2000. Aceptado: 18-IX-2000. Correspondencia: Dr. Guillermo Martín Reyes Servicio de Nefrología Hospital Regional Universitario Carlos Haya Avda. Carlos Haya, 82 29010 Málaga 213 G. MARTÍN REYES y cols. INTRODUCCIÓN El síndrome de Fanconi del adulto es una complicación descrita en pacientes con mieloma 1-5, y se caracteriza por ser un trastorno generalizado del transporte tubular proximal con glucosuria, fosfaturia, bicarbonaturia, uricosuria y otras alteraciones. Asociado a mieloma se caracteriza por inclusiones cristalinas en las células plasmáticas proliferantes, macrófagos y células epiteliales del túbulo proximal. Estos cristales están formados por el depósito de fragmentos de la cadena ligera y en concreto del dominio variable (V) de las mismas 6. El tratamiento del mieloma en sí parece mejorar las manifestaciones del síndrome aunque hay pocos datos en la bibliografía sobre su evolución 7. CASO CLÍNICO Un hombre de 45 años ingresó en el Hospital para evaluación de un síndrome febril. El paciente era trabajador de la construcción y tenía como antecedentes: tuberculosis a los dos años, brucelosis a los 25, ulcus gastroduodenal y fisura anal. Desde que había tenido brucelosis refería episodios febriles de 1-2 semanas de duración que se acompañaban de diaforesis y escalofríos. Estos episodios nunca se filiaron. El día de su ingreso acudió a la urgencia del Hospital por un cuadro similar acompañado de anorexia, cefalea frontal, vómitos, dolores articulares y pérdida de peso. La exploración fue normal excepto por fiebre de 38,8° y soplo sistólico II/IV. Se realizaron pruebas analíticas destacando: hematocrito 34%, hemoglobina 11,4 g%, leucocitos 3.360/mm, plaquetas 93.000 /mm3, creatinina 1,8 mg/dl, ácido úrico 1,42 mg/dl, calcio 9,59 mg/dl, fósforo 1,90 mg/dl, fosfatasa alcalina 190 U/l, proteínas totales 7 g/dl, albúmina 4,12 g/dl, alfa-1 0,29 g/dl, alfa2 0,5 g/dl, beta 1,3 g/dl, gamma 0,79 g/dl, IgA 998 mg/dl, IgM 86 mg/dl, IgG 772 mg/dl, pH 7.30, HCO3 16 mEq/dl. Orina: proteinuria 3,58 g/24 h, pH 8, glucosuria (4,8 g/l), sedimento normal. De 18 aminoácidos testados en orina, sólo cuatro (taurina, ácido aspártico, histidina y glicina) su excreción estaba en límites normales, mientras que en el resto estaba aumentada. La inmunoelectroforesis en sangre detectó IgA Kappa monoclonal y en orina, presencia de cadenas ligeras libres kappa, sin cuantificar. La radiografía de tórax y un ecocardiograma fueron normales. En el mapa óseo sólo se encontró una lesión osteolítica en el 7° arco costal derecho, sin signos de osteomalacia. La fiebre desapareció a los pocos días de su ingreso sin que se consiguiera objetivar un foco infeccioso. Ante la alteración de la función renal con 214 Síndrome de Fanconi y la IgA tan elevada se decidió realizar una biopsia renal y punción aspiración de médula ósea. En la biopsia renal, el examen de microscopía óptica, revelaba marcadas lesiones celulares en los túbulos proximales que aparecían revestidos por células epiteliales de citoplasmas amplios y vacuolados, los túbulos distales no mostraban alteraciones ni contenían cilindros laminados; intersticio con leve infiltrado linfocitario y glomérulos sin cambios significativos. La inmunofluorescencia resultó negativa para los antisueros IgG, IgA, IgM, Kappa, Lambda, C3 y fibrinógeno tanto en glomérulos como en túbulos. En el estudio ultraestructural destacaba a nivel del epitelio tubular proximal la presencia de abundantes inclusiones cristalinas intracitoplasmáticas (figs. 1 a y b). La mayoría de los cristales, que mos- Fig. 1.--Síndrome de Fanconi. Microfotografía electrónica, a) de una célula tubular proximal vacuolizada conteniendo numerosas inclusiones cristalinas alargadas, 2000x , b) de otra célula proximal con inclusiones romboidales, 6000x. CRISTALES INTRACITOPLASMÁTICOS Y SÍNDROME DE FANCONI traban a gran aumento periodicidad lineal, estaban rodeados por una membrana lisa (fig. 2). El aspirado de médula ósea contenía un 28% de células plasmáticas en las que se observaban cristales intracitoplasmáticos similares a los hallados en el epitelio tubular renal. Diagnosticado de Mieloma IgA A Kappa estadio II-A (During-Salmon), el paciente fue tratado con ciclos de vincristina, ciclofosfamida, melfalan y prednisona, alternando con vincristina, BCNU-doxorubicina y prednisona según protocolo establecido. Seis meses después, tras haber recibido varios ciclos, persistía una leve insuficiencia renal, hipouricemia e hipofosforemia. La inmunoelectroforesis era negativa en suero pero continuaba detectándose presencia de cadenas ligeras kappa en orina, reabsorción tubular de fosfato inferior al 70%, persistencia de aminoaciduria, pH urinario de 6. El pH arterial era de 7,34 con un bicarbonato en sangre de 24 mEq/dl. Se inició tratamiento con metabolitos de la vitamina D a fin de evitar la aparición de osteomalacia. DISCUSIÓN El caso que presentamos se corresponde con un mieloma IgA Kappa con glucosuria, aminoaciduria, fosfaturia, hipouricemia, hipofosforemia e incapacidad para acidificar la orina. Las nefropatías inducidas por cadenas ligeras presentan un variado espectro morfológico manifestándose principalmente como amiloidosis, enfermedad por depósitos de cadenas ligeras, nefropatía por cilindros (enfermedad tubular distal) o Síndrome de Fanconi; la manifestación depende entre otros factores del tipo y sitio Fig. 2.--Síndrome de Fanconi. Detalle de una de las estructuras cristalinas rodeada por una membrana lisa, 25000x. de depósito de la cadena ligera1. En estos pacientes la afectación renal puede preceder por meses o años al diagnóstico del mieloma. El Síndrome de Fanconi del adulto es una complicación bien conocida del mieloma, fue descrito por primera vez en 1954 2, y desde entonces se ha descrito en otras ocasiones 3-5. La mayoría de los casos de Síndrome de Fanconi atribuibles a nefropatía por cadena ligera tienen cadena kappa en orina y suero como en este caso, pero también puede ocurrir con cadena lambda 8. Histológicamente un alto porcentaje de los enfermos con Síndrome de Fanconi asociado a mieloma presentan inclusiones cristalinas en el citoplasma de células tubulares proximales del riñón y en las células plasmáticas proliferantes y macrófagos de la médula ósea 6. En la serie reportada por Maldonado 5, los cuerpos de inclusión estaban presentes en la mitad de los casos. Los cristales han sido descritos como romboidales, redondos, rectangulares o aciculares y cuando se examinan al microscopio electrónico presentan una estriación regular con una periodicidad de 8-11 nm. La mayoría de los cristales aparecen rodeados de membrana lisosomial; en algunas células plasmáticas, algunas de las inclusiones pueden estar rodeadas por membranas rugosas. Estudios recientes de inmunofluorescencia e inmunohistoquímica han demostrado proteína de cadenas ligeras en los cristales, pero su identificación en estas estructuras no ha sido posible en muchos de los casos examinados. Aunque no hay formas morfológicas específicas de Síndrome de Fanconi la presencia de cristales en las células epiteliales del túbulo proximal, son considerados característicos, no obstante también han sido detectados cristales proteicos, con variable frecuencia, en pacientes con la forma clásica de «riñón de mieloma» tanto en los cilindros intraluminales como en citoplasmas de células tubulares o más raramente en glomérulos 9, 10. Atendiendo a los datos patológicos Messiaen clasifica los Síndromes de Fanconi asociados a cadena ligera en tres grupos: grupo I, características histológicas típicas de Síndrome de Fanconi, lesiones en el epitelio tubular proximal con formación de cristales en el citoplasma de manera prominente, como fue nuestro caso; Grupo II, esas mismas lesiones acompañadas de las de la nefropatía por cilindros y Grupo III, el menos frecuente, en que no hay ni cristales ni cilindros mielomatosos11. Aunque la causa del daño tubular en el mieloma no ha sido aclarada, se atribuye a la proteína de Bence Jones su patogenia 12, mediante efecto tóxico directo sobre el epitelio tubular 13. Diversos estudios sugieren que las estructuras cristalinas, comentadas 215 G. MARTÍN REYES y cols. arriba, están compuestas por depósitos de fragmentos de cadenas ligeras de inmunoglobulinas como consecuencia de la sobreproducción, aumento de la filtración glomerular y reabsorción posterior de estas cadenas 14. Leboullex y otros demostraron que las cadenas ligeras tienen propiedades específicas que se correlacionan con las diferentes manifestaciones de este tipo de nefropatía 10. En particular, en el Síndrome de Fanconi las cadenas ligeras presentaron las siguientes características: 1) resistencia del dominio variable (V) de la cadena ligera a la proteolísis por varios enzimas6, especialmente a la catepsina B15; 2) mayor analogía de los dominios V con una línea germinal de la secuencia del segmento V: el gen LCO2/O1216 - los residuos treonil y seryl que caracterizan a esta línea germinal podrían favorecer la cristalización a través de uniones de puentes de hidrógeno; 3) reactividad de las cadenas ligeras con IgG normal que pudiera servir de núcleo para la cristalización, y 4) ausencia de reacción con la proteína de Tamm-Horsfall, al contrario que en la nefropatía por cilindros10. El depósito de estos cristales proximales, puede ser la causa principal para los efectos tóxicos 6, aunque hay Síndromes de Fanconi sin cristalización intracelular. Esto último favorece la hipótesis de que mecanismos distintos al acúmulo de fragmentos V de cadenas ligeras pueden estar implicados en la patogénesis del síndrome17. De los dos casos en que el Síndrome de Fanconi ocurrió sin cristalización intracelular, en uno de ellos el dominio V derivó del gen LCO2/O12, y en el otro del LCO8/O1816. En general el Síndrome de Fanconi asociado a cristales acompaña a mielomas de baja progresión o a una gammapatía monoclonal de significado incierto. Esto parece indicar que cuando hay cristalización se asocia a una progresión lenta del tumor por disminución de la proliferación de las células plasmáticas. Así, se ha postulado que en estos casos no se tiene que tratar la enfermedad proliferativa18. Puede ocurrir, sin embargo, que el Síndrome de Fanconi asociado a mieloma no se diagnostique cuando otras manifestaciones del tumor dominan la presentación clínica15. En nuestro caso el paciente fue tratado y se observó una mejoría de la enfermedad proliferativa y del Síndrome de Fanconi, pero no desapareció en su totalidad, como ha sido descrito por otros autores7. BIBLIOGRAFÍA 1. Sanders PW, Herrera GA: Monoclonal immunoglobulin light chain-related renal disease. Semin in Nephrol 13: 324-341, 1993. 2. Sirota JH, Hamerman D: Renal function studies in an adult subject with the Fanconi syndrome. Am J Med 16: 138-152, 1954. 3. Costanza DJ, Smoller M: Multiple myeloma with the Fanconi syndrome: study of a case, with electron microscopy of the kidney. Am J Med 34: 125-133, 1963. 4. Lee DBN, Drinkard JP, Rosen VJ, Gonick HC: The adult Fanconi syndrome: observations on etiology, morphology, renal function and mineral metabolism in three patients. Medicine 51: 107-138, 1972. 5. Maldonado JE, Velosa JA, Kyle, RA, Wagoner RD, Holley KE, Salassa RM: Fanconi syndrome in adults: a manifestation of a latent form of myeloma. Am J Med 58: 354-364, 1975. 6. Aucouturier P, Bauwens M, Khamlichi AA, Denoroy L, Spinelli S, Touchard G, Preud'homme JL, Cogne M: Monoclonal Ig L chain and L chain V domain fragment crystallization in myeloma asociated Fanconi's syndrome. J Immunol 150: 3561-3568, 1993. 7. Uchida S, Matsuda O, Yokota T, Takemura T, Ando R, Kanetmisu H, Hagamuchi H, Miyake S, Marumo F: Adult Fanconi syndrome secondary to kappa light chain myeloma: Improvement of tubular functions after treatment for myeloma. Nephron 55: 332-335 1990. 8. Isobe T, Kametani F, Shinoda T: V-domain deposition of lambda Bence Jones protein in the renal tubular epithelial cells in a patient with the adult Fanconi syndrome with myeloma. Amyloid 5: 117-120, 1998. 9. Carstens PH, Woo D: Crystalline glomerular inclusions in multiple myeloma. Am J Kidney Dis 14: 56-60, 1989. 10. Leboulleux M, Lelongt B, Mougenot B, Touchard G, Makdassi R, Rocca A, Noel LH, Ronco PM, Aucouturier P: Protease resistance and binding of Ig light chains in myelomaassociated tubulopathies. Kidney Int 48: 72-79, 1995. 11. Messiaen T, Deret S, Mougenot B, Bridoux F, Dequiedt P, Dion JJ, Makdasssi R, Meeus F, Pourrat J, Touchard G, Vanhille P, Zaoui P, Aucouturier P, Ronco P: Adult Fanconi syndrome secondary to light chain gammpathy: Clinicopathologic heterogeneity and unusual features in 11 patients. Medicine 79: 135-154, 2000. 12. Preuss HG, Hammack WJ, Murdaugh HV: The efect of Bence Jones protein on the in vitro function of rabbit renal cortex. Nephron 5: 210-216, 1967. 13. Sanders PW, Herrera GA, Galla JH: Human Bence Jones protein toxicity in rat proximal tubule epithelium in vivo. Kidney Int 5: 210-216, 1987. 14. Sanders PW, Herrera GA, Lott RL, Galla JH: Morphologic alterations of the proximal tubules in light chain-related renal disease. Kidney Int 33:881-889, 1988. 15. Déret S, Denoroy L, Lamarine M, Vidal R, Mougenot B, Frangione B, Stevens FJ, Ronco PM, Aucouturier P: Kappa ligth chain-asociated Fancony's sindrome: molecular analysis of monoclonal immunoglobulin light chains from patients with and without intracellular crystals. Protein Eng 12: 363-369, 1999. 16. Rocca A, Khamlichi AA, Touchard G, Mougenot B, Ronco P, Denoroy L, Deret S, Preud'homme JL, Aucouturier P, Cogne M: Sequences of V kappa L subgroup light chains in Fanconi's syndrome. Light chain V region gene usage restriction and peculiarities in myeloma-associated Fanconi's syndrome. J Immunol 155: 3245-3252, 1995. 17. Taralp A, Kaplan H, Sytwu II, Vlattas I, Bohacek R, Knap AK, Hirama T, Huber CP, Hasnain S: Characterization of the S3 subsite specificity of cathepsin B. J Biol Chem 270: 1803643, 1995. 18. Levine SB, Bernstein LD: Crystalline inclusions in multiple myeloma. 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2017 Febrero | 54 | 2 | 56 |
2017 Enero | 40 | 5 | 45 |
2016 Diciembre | 78 | 1 | 79 |
2016 Noviembre | 167 | 10 | 177 |
2016 Octubre | 122 | 7 | 129 |
2016 Septiembre | 174 | 6 | 180 |
2016 Agosto | 228 | 0 | 228 |
2016 Julio | 159 | 0 | 159 |
2016 Junio | 136 | 0 | 136 |
2016 Mayo | 128 | 0 | 128 |
2016 Abril | 73 | 0 | 73 |
2016 Marzo | 72 | 0 | 72 |
2016 Febrero | 90 | 0 | 90 |
2016 Enero | 102 | 0 | 102 |
2015 Diciembre | 120 | 0 | 120 |
2015 Noviembre | 111 | 0 | 111 |
2015 Octubre | 105 | 0 | 105 |
2015 Septiembre | 95 | 0 | 95 |
2015 Agosto | 72 | 0 | 72 |
2015 Julio | 90 | 0 | 90 |
2015 Junio | 106 | 0 | 106 |
2015 Mayo | 186 | 0 | 186 |
2015 Abril | 9 | 0 | 9 |