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los linfocitos T y B&#44; las c&#233;lulas plasm&#225;ticas y NK&#46; La existencia de ADEs preformados&#44; as&#237; como el desarrollo de ADEs <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> se ha relacionado con cambios en la microcirculaci&#243;n&#44; la aparici&#243;n de glomerulopat&#237;a del trasplante y fibrosis intersticial progresiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Recientemente se ha publicado una revisi&#243;n sistem&#225;tica de los tratamientos empleados en el RHCa y se reconoce que hasta la actualidad no existe ning&#250;n tratamiento eficaz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;10</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los &#250;ltimos a&#241;os se ha demostrado que la citoquina proinflamatoria interleucina-6 &#40;IL-6&#41; participa en la patogenia del rechazo humoral interviniendo en la regulaci&#243;n de la inflamaci&#243;n&#44; en el desarrollo&#44; diferenciaci&#243;n y activaci&#243;n de las c&#233;lulas T&#44; c&#233;lulas B y c&#233;lulas plasm&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La IL-6 tiene un efecto mediador sobre la inflamaci&#243;n cr&#243;nica y la autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; sugiriendo que puede tener un efecto en el rechazo humoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tocilizumab &#40;TCZ&#41; &#40;Actemra&#174;&#44; Roche&#47;Genentech&#44; San Francisco&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de la IL-6&#59; utilizado como terapia de rescate en pacientes con RHCa&#46; En el 2017&#44; Choi et al&#46; publicaron el primer estudio en el que se utiliz&#243; TCZ como terapia de rescate&#44; observando estabilidad de la funci&#243;n renal&#44; mejor&#237;a de las lesiones histol&#243;gicas y reducci&#243;n de los ADEs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reportamos nuestra experiencia en cinco pacientes con RHCa&#44; en los cuales se utiliz&#243; TCZ por ausencia de respuesta al tratamiento convencional&#46; Se monitoriz&#243; la funci&#243;n renal&#44; la proteinuria&#44; la histolog&#237;a&#44; la evoluci&#243;n de los ADEs y los eventos adversos asociados al tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un estudio observacional retrospectivo&#44; que incluy&#243; receptores de trasplante renal de nuestro centro&#44; que recibieron al menos una dosis de TCZ para tratamiento de RHCa entre junio de 2018 y enero de 2020&#46; Los pacientes incluidos fueron refractarios al tratamiento tradicional&#46; El esquema de tratamiento establecido consisti&#243; en la administraci&#243;n de TCZ durante seis meses &#40;8 mg&#47;kg&#47;mes&#41;&#44; de forma ambulatoria&#44; por infusi&#243;n endovenosa y sin premedicaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">M&#233;todos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el seguimiento se evalu&#243; la funci&#243;n renal &#40;FGR estimado mediante la f&#243;rmula CKD-EPI&#41;&#44; la proteinuria &#40;g&#47;g&#41;&#44; el hemograma y pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica&#46; Todos los pacientes dispon&#237;an de una biopsia diagnostica de RHCa al momento de la inclusi&#243;n&#46; Se realiz&#243; una biopsia al final del seguimiento a los pacientes que completaron el tratamiento&#46; La evaluaci&#243;n de las biopsias se realiz&#243; de acuerdo con los criterios de Banff 2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se evalu&#243; la presencia de ADEs al momento de la biopsia y al finalizar el tratamiento&#46; La detecci&#243;n de los ADEs fue realizada con LIFECODES Life Screen Deluxe &#40;Gen-Probe&#44; San Diego&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; y el valor umbral para clasificarlo como positivo fue una intensidad de fluorescencia media &#40;MFI&#41; &#62; 1&#46;000&#46; Para cada paciente&#44; se defini&#243; el ADE inmunodominante como aquel con el mayor MFI entre todas las reactividades espec&#237;ficas del donante&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables demogr&#225;ficas y relacionadas con el trasplante se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; La edad media de los pacientes fue de 60 &#177; 13 a&#241;os&#46; El n&#250;mero medio de incompatibilidades HLA en los locus AB fue de 3&#44;2 &#177; 1&#44;3 y en locus DR fue de 1&#44;6 &#177; 0&#44;5&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuatro pacientes&#44; el tratamiento de inducci&#243;n fue con timoglobulina y en el caso restante con basiliximab&#46; Todos los pacientes iniciaron tratamiento de mantenimiento con triple terapia basada en la combinaci&#243;n de tacrolimus&#44; micofenolato de mofetilo &#40;MMF&#41; y prednisona&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de RHCa se realiz&#243; a los 13&#44;8 &#177; 10&#44;5 meses postrasplante&#44; en cuatro de los casos se realiz&#243; tratamiento tradicional&#46; El paciente que present&#243; concomitantemente nefropat&#237;a BK recibi&#243; tratamiento con IgIv &#40;2 g&#47;kg&#41; mensual &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Por falta de respuesta cl&#237;nica se indic&#243; TCZ&#44; que se inici&#243; a los 47 &#177; 52 d&#237;as de la biopsia diagn&#243;stica&#46; Dos pacientes recibieron una sola dosis debido a viremia por citomegalovirus &#40;2&#46;937 copias&#47;mL en sangre total&#41; con bicitopenia &#40;970 leucocitos&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> y 57&#46;000 plaquetas&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41; y por ausencia de respuesta &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tres pacientes que completaron el tratamiento no presentaron cambios en la funci&#243;n renal &#40;FGRe de 46 &#177; 15 a 36 &#177; 16 mL&#47;min&#41;&#44; y se observ&#243; aumento de la proteinuria de 3&#44;2 &#177; 4&#44;0 a 6&#44;9 &#177; 11&#44;0 g&#47;g&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> se describe el grado de lesi&#243;n histol&#243;gica al momento del diagn&#243;stico de RHCa&#44; antes y despu&#233;s del tratamiento con TCZ&#46; No se observaron cambios en el grado de inflamaci&#243;n de la microcirculaci&#243;n &#40;g &#43; cpt &#61; 4&#44;2 &#177; 0&#44;8 vs&#46; 4&#44;3 &#177; 1&#44;0&#44; p &#61; 0&#44;936&#41;&#44; ni en el de fibrosis intersticial&#47;atrofia tubular &#40;ci &#43; ct 2&#44;0 &#177; 1&#44;2 vs&#46; 2&#44;8 &#177; 1&#44;0&#44; p &#61; 0&#44;351&#41;&#46; No se observaron cambios significativos en el grado de glomerulopat&#237;a del trasplante &#40;glomerulopat&#237;a cr&#243;nica &#91;cg&#93; 1&#44;2 &#177; 0&#44;4 vs&#46; 1&#44;8 &#177;1&#44;0&#44; p &#61; 0&#44;287&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Caso 1</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Var&#243;n de 42 a&#241;os&#44; enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; por necrosis cortical neonatal&#46; Recibi&#243; quinto trasplante renal en mayo de 2018 de donante en muerte encef&#225;lica&#44; en programa nacional de hipersensibilizados&#46; Se realiz&#243; trasplante renal con prueba cruzada por CDC negativa y citometr&#237;a de flujo &#40;CF&#41; positiva para linfocitos B &#40;SCMF 318&#41; y d&#233;bilmente positiva para linfocitos T &#40;SCMF 48&#41; bajo inducci&#243;n con timoglobulina y triple terapia&#46; Por recuperaci&#243;n lenta de la funci&#243;n renal y detecci&#243;n de ADEs clase I &#40;A&#42;33&#58;03 con MFI 6&#46;146&#41; y clase II &#40;DPB1&#42;04&#58;01 MFI 2&#46;432&#41;&#44; se inici&#243; desensibilizaci&#243;n &#40;DS&#41; peritrasplante con RP &#40;siete sesiones&#41;&#44; IgIv &#40;0&#46;2 g&#47;kg por sesi&#243;n&#41; y RTX &#40;375 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; y se indic&#243; biopsia renal que mostr&#243; rechazo humoral activo &#40;RHa&#41; con C4d negativo&#46; Al alta present&#243; creatinina &#40;Cr-s&#41; de 1&#44;5 mg&#47;dL&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras DS present&#243; disminuci&#243;n de la intensidad de ADEs A&#42;33&#58;03 &#40;MFI 3&#46;546&#41; y DPB1&#42;04&#58;01 &#40;MFI 2&#46;900&#41;&#44; y se continu&#243; con siete sesiones de RP e IgIv&#59; evidenci&#225;ndose disminuci&#243;n del A&#42;33&#58;03 &#40;MFI 1&#46;224&#41; y negativizaci&#243;n del DPB1&#42;04&#58;01&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los tres meses se realiz&#243; biopsia de protocolo &#40;Cr-s 1&#44;9 mg&#47;dL y ratio prote&#237;na&#47;creatinina en orina &#91;UPCR&#93; 500 mg&#47;g&#41;&#44; que mostr&#243; persistencia de RHa C4d negativo y positividad para poliomavirus BK&#44; indic&#225;ndose tratamiento con IgIv durante seis meses &#40;2 g&#47;kg&#47;mes&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto &#40;Cr-s 2&#44;3 mg&#47;dL y UPCR 1&#46;500 mg&#47;g&#41;&#44; se realiz&#243; nueva biopsia en enero de 2020&#44; que mostr&#243; RHCa con C4d negativo y negativizaci&#243;n de los ADEs&#46; Se indic&#243; TCZ durante seis meses&#44; &#40;420 mg mensual&#41;&#44; con persistencia de RHCa y ADEs negativos&#46; No se observaron cambios en la funci&#243;n renal ni proteinuria &#40;Cr-s 2&#44;64 mg&#47;dL y UPCR 1&#46;500 mg&#47;g&#41; y no se registraron efectos adversos&#46; Durante el seguimiento no se registraron efectos adversos&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Caso 2</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Var&#243;n de 56 a&#241;os&#44; ERC por poliquistosis hepatorrenal&#44; trasplantado renal en febrero del 2017 de donante vivo haploid&#233;ntico&#44; con prueba cruzada por CDC y CF negativas&#44; bajo inducci&#243;n con basiliximab y triple terapia&#46; Al alta present&#243; Cr-s 1&#44;0 mg&#47;dL&#46; En mayo de 2017 se suspendi&#243; MMF&#44; y se inici&#243; rapamicina por carcinoma cut&#225;neo no melanoc&#237;tico&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En julio de 2018 se realiz&#243; biopsia por deterioro agudo &#40;Cr-s 1&#44;5 mg&#47;dL&#41;&#44; que mostr&#243; RHa&#44; C4d negativo y ADE <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> &#40;B&#42;35&#58;08 con MFI 1&#46;404&#41;&#46; Realiz&#243; tratamiento con RP &#40;siete sesiones&#41;&#44; IgIv y RTX &#40;1&#46;000 mg&#41; con negativizaci&#243;n del ADE&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En junio del 2019&#44; se realiz&#243; nueva biopsia por disfunci&#243;n cr&#243;nica &#40;Cr-s 2&#44;22 mg&#47;dL&#44; UPCR 210 mg&#47;g&#41;&#44; que mostr&#243; RHCa con C4d negativo&#44; sin ADEs&#46; Se indic&#243; TCZ durante seis meses &#40;640 mg&#47;mensual&#41;&#44; y tras su finalizaci&#243;n mostr&#243; persistencia del RHCa sin presencia de ADEs&#46; La funci&#243;n renal se mantuvo estable &#40;Cr-s 1&#46;57 y UPCR 200 mg&#47;g&#41; y no se registraron efectos adversos&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Caso 3</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 59 a&#241;os con ERC secundaria a nefropat&#237;a l&#250;pica&#46; Recibi&#243; un primer trasplante renal en octubre del 2017&#44; de donante en muerte encef&#225;lica&#46; Con prueba cruzada por CDC negativa y CF positiva d&#233;bil para linfocitos B &#40;SCMF 235&#41;&#46; Recibi&#243; inducci&#243;n con timoglobulina y triple terapia&#46; Presentaba ADE clase II &#40;DQB1&#42;05&#58;01 con MFI 2&#46;900&#41;&#44; pero por adecuada evoluci&#243;n se mantuvo actitud expectante&#46; En mayo del 2018 se realiz&#243; biopsia renal por proteinuria &#40;UPCR 3&#46;000 mg&#47;g&#41;&#44; que mostr&#243; RHCa con C4d negativo&#44; y dep&#243;sitos de IgG&#44; IgA e IgM por inmunofluorescencia&#44; sin criterios de actividad l&#250;pica &#40;ANA t&#237;tulos 1&#47;80&#44; anti-DNA &#60; 12 UI&#47;&#44; FR 8&#44;5 UI&#47;mL&#41;&#46; Por aumento de ADE &#40;DQB1&#42;05&#58;01 con MFI 3&#46;800&#41;&#44; se indic&#243; tratamiento con RP &#40;siete sesiones&#41;&#44; IgIv y de RTX &#40;1&#46;000 mg&#41;&#46; En febrero del 2019&#44; se realiz&#243; nueva biopsia por proteinuria&#44; en la que se observ&#243; persistencia de RHCa&#46; Se indic&#243; tratamiento TCZ durante seis meses &#40;400 mg&#47;mensual&#41;&#46; En mayo del 2020&#44; por disfunci&#243;n cr&#243;nica&#44; se realiz&#243; biopsia que mostr&#243; RHCa con nefritis l&#250;pica estadio V sin evidencia de ADEs&#46; Durante el tratamiento no present&#243; efectos adversos&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Caso 4</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 73 a&#241;os&#44; ERC por glomeruloesclerosis focal y segmentaria secundaria&#44; trasplantada renal en agosto del 2018 de donante en asistolia controlada&#46; Con prueba cruzada por CDC&#44; CF y virtual negativas&#44; recibi&#243; inducci&#243;n con timoglobulina y triple terapia con buena evoluci&#243;n &#40;Cr-s de 1&#44;3 mg&#47;dL&#41;&#46; A los 15 d&#237;as&#44; por disfunci&#243;n aguda &#40;Cr-s 2&#44;2 mg&#47;dL&#41; se realiz&#243; biopsia que mostr&#243; signos de rechazo mixto &#40;rechazo celular grado IIa y RHa&#41;&#44; siendo los anticuerpos anti-HLA y no anti-HLA &#40;MICA y GSTT&#41; negativos&#46; Recibi&#243; tratamiento con tres pulsos metilpredsnisolona&#44; timoglobulina&#44; RP &#40;siete sesiones&#41;&#44; IgIv y RTX &#40;500 mg&#41;&#44; presentando al alta Cr de 0&#44;9 mg&#47;dL&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En octubre del 2018&#44; se realiz&#243; biopsia por proteinuria &#40;UPCR 8&#46;000 mg&#47;g&#41;&#44; con funci&#243;n renal normal&#44; que mostr&#243; rechazo RHCa con C4d negativo y ADEs negativos&#46; Se indic&#243; TCZ &#40;480 mg&#47;mensual&#41;&#44; recibiendo solo una dosis por pancitopenia y viremia por CMV &#40;3&#44;7 log&#41;&#46; Se indic&#243; tratamiento con valganciclovir y se realiz&#243; conversi&#243;n de MMF a rapamicina&#46; Durante el seguimiento se realiz&#243; nueva biopsia por proteinuria nefr&#243;tica&#44; que mostr&#243; RCHa persistente con funci&#243;n renal estable &#40;Cr-s 1&#44;2 mg&#47;g&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Caso 5</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Var&#243;n de 73 a&#241;os&#44; ERC no filiada&#46; Receptor de segundo trasplante renal en marzo de 2018 de donante en asistolia controlada&#46; Con prueba cruzada por CDC&#44; CF y virtual negativas&#44; bajo inducci&#243;n con timoglobulina y triple terapia&#46; Por lenta recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal y presencia de anticuerpos anti-DP&#44; se ampli&#243; el tipaje HLA del donante&#44; observ&#225;ndose ADE DPB1&#42;01&#58;01 &#40;MFI de 22&#46;000&#41;&#46; Se indic&#243; DS peritrasplante con inmunoadsorci&#243;n &#40;IA&#41; &#40;cinco sesiones&#41; e IgIv&#44; y se realiz&#243; biopsia renal que mostr&#243; signos de RHa con C4d positivo&#46; Por refractariedad al tratamiento y persistencia del ADE&#44; se realizaron hasta 10 sesiones de IA con IgIv y RTX &#40;700 mg&#41;&#46; Debido a disfunci&#243;n cr&#243;nica y proteinuria &#40;Cr-s 4&#44;4 mg&#47;dL y UPCR 900 mg&#47;g&#41;&#44; se realiz&#243; biopsia renal que mostr&#243; RHCa con C4d negativo y discreta disminuci&#243;n del ADE DPB1&#42;01&#58;01 &#40;MFI 9&#46;456&#41;&#46; Se indic&#243; TCZ &#40;600 mg&#47;mensual&#41;&#44; recibiendo solo una dosis por fracaso del injerto&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Discusi&#243;n</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio se incluyeron cinco receptores de trasplante renal con diagn&#243;stico de RHCa&#44; que no respondieron al tratamiento tradicional&#46; La histolog&#237;a de las biopsias previas al tratamiento con TCZ mostr&#243; un grado elevado de inflamaci&#243;n de la microcirculaci&#243;n y de lesiones cr&#243;nicas&#46; Al finalizar el tratamiento no se observ&#243; mejor&#237;a en las variables cl&#237;nicas&#44; funci&#243;n renal y proteinuria&#44; ni en los par&#225;metros histol&#243;gicos e inmunol&#243;gicos&#46; No hemos observado efectos adversos graves asociados al tratamiento&#44; sin embargo&#44; en un caso se observ&#243; bicitopenia severa&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra serie&#44; la ausencia de respuesta al tratamiento tradicional es congruente con los resultados de un reciente ensayo multic&#233;ntrico dirigido a evaluar la eficacia y seguridad de las IgIv combinadas con RTX&#46; En este estudio&#44; el grupo de tratamiento y el grupo placebo no mostraron diferencias en la evoluci&#243;n del filtrado glomerular&#44; la proteinuria y las lesiones histol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Este fracaso del tratamiento tradicional ha conducido a la realizaci&#243;n de diversos ensayos cl&#237;nicos dirigidos a evaluar nuevas estrategias terap&#233;uticas&#46; El ensayo cl&#237;nico BORTEJECT&#44; en el que se compar&#243; frente a placebo al inhibidor del proteosoma bortezomib en pacientes con RHA o RHCa&#44; no demostr&#243; cambios en la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; lesiones histol&#243;gicas ni ADEs&#46; En cambio&#44; se describi&#243; una alta tasa de toxicidad hematol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se han observado resultados positivos con daratumumab &#40;anticuerpo monoclonal anti-CD38 que induce depleci&#243;n central y perif&#233;rica de c&#233;lulas plasm&#225;ticas y c&#233;lulas NK&#41;&#44; con negativizaci&#243;n de los ADEs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2015&#44; Vo et al&#46; reportaron los resultados de un ensayo cl&#237;nico utilizando TCZ e IgIv en pacientes con anticuerpos reactivos al panel calculado &#40;cPRA&#41; &#8805; 50&#37;&#44; que no respondieron a su pauta de tratamiento desensibilizador pretrasplante con IgIv y RTX&#46; Se trasplantaron cinco de los 10 pacientes incluidos en el estudio&#44; observ&#225;ndose una disminuci&#243;n en la intensidad de los ADEs&#46; La monitorizaci&#243;n histol&#243;gica a los seis meses no mostr&#243; signos de rechazo humoral&#44; sugiriendo que el TCZ puede ser eficaz como tratamiento desensibilizador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A ra&#237;z de estos resultados&#44; Choi et al&#46; realizaron un estudio en 36 pacientes con diagn&#243;stico de RHCa que no respondieron al tratamiento tradicional&#46; Los resultados de este estudio mostraron estabilidad de la funci&#243;n renal a los 36 meses y disminuci&#243;n significativa de la intensidad de los ADEs&#46; En nueve de los 36 casos en los que se realiz&#243; biopsia de protocolo al a&#241;o&#44; se observ&#243; disminuci&#243;n de la inflamaci&#243;n de la microcirculaci&#243;n&#46; Es de destacar que no se observaron efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En otro estudio&#44; que incluy&#243; siete casos&#44; se observ&#243; estabilidad de la funci&#243;n renal junto con disminuci&#243;n de los ADEs&#44; aunque solo tres pacientes recibieron el esquema de tratamiento completo debido a procesos infecciosos&#44; neopl&#225;sicos y&#47;o reacciones adversas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; Massat et al&#46; publicaron un estudio que incluy&#243; nueve pacientes con RHCa tratados con TCZ tras fracaso del tratamiento tradicional&#44; y los compararon con una cohorte hist&#243;rica de 37 pacientes&#46; Ambos grupos presentaban caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; inmunol&#243;gicas e histol&#243;gicas similares&#46; No se observaron diferencias en la supervivencia del injerto&#44; la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal y la intensidad de los ADEs entre ambos grupos&#46; En siete pacientes con biopsias pareadas&#44; no se observaron cambios en la inflamaci&#243;n de la microcirculaci&#243;n ni en el grado de glomerulopat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; De manera similar&#44; en el estudio de Kumar et al&#46; tampoco se pudo objetivar ninguna eficacia del tratamiento con TCZ en 10 pacientes con diagn&#243;stico de RHCa que presentaban un grado elevado de inflamaci&#243;n de la microcirculaci&#243;n &#40;g&#43;ptc 4&#44;8 &#177; 1&#44;4&#41; y de da&#241;o cr&#243;nico &#40;ci &#43; ct 2&#44;5 &#177; 0&#44;8&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados previamente descritos se contraponen a los de un ensayo cl&#237;nico que evalu&#243; la utilidad de clazakizumab &#40;anticuerpo monoclonal contra la IL-6&#41; en 20 pacientes con RHCa&#46; En la primera etapa&#44; los pacientes fueron aleatorizados a rama placebo y rama de tratamiento durante 12 semanas&#46; En la segunda etapa&#44; todos los pacientes recibieron clazakizumab durante 40 semanas&#46; Se observ&#243; un enlentecimiento en la progresi&#243;n de la disfunci&#243;n renal y una disminuci&#243;n de los ADEs&#46; A nivel histol&#243;gico&#44; se observ&#243; mejor&#237;a de la inflamaci&#243;n de la microcirculaci&#243;n&#44; revirtiendo el fenotipo de RHCa a RHC no activo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se muestra la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal y las lesiones histol&#243;gicas en biopsias pareadas de los distintos estudios mencionados&#46; En los estudios con elevada inflamaci&#243;n de la microcirculaci&#243;n y avanzados signos de fibrosis intersticial&#47;atrofia tubular antes del tratamiento con TCZ&#44; no se observa respuesta al tratamiento&#46; Es de destacar que el estudio de Choi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; que report&#243; estabilidad de la funci&#243;n renal&#44; presentaba menor grado de lesi&#243;n histol&#243;gica al inicio del tratamiento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; reportamos un estudio no controlado con una serie de tama&#241;o reducido de pacientes diagnosticados de RHCa con elevado grado de inflamaci&#243;n de la microcirculaci&#243;n y signos avanzados de cronicidad que no han respondido al tratamiento con TCZ&#46; Estos datos&#44; junto con la revisi&#243;n de estudios previos&#44; nos sugieren que es necesario dise&#241;ar ensayos cl&#237;nicos que incluyan pacientes en estadios iniciales de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conceptos <span class="elsevierStyleBold">clave</span></span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rechazo cr&#243;nico humoral activo es una de las primeras causas de fracaso del aloinjerto renal que ha sido bien caracterizado desde el punto de vista histol&#243;gico e inmunol&#243;gico durante los &#250;ltimos 15 a&#241;os&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad no se dispone de f&#225;rmacos aprobados para el tratamiento del rechazo cr&#243;nico humoral activo&#44; ya que se han realizado pocos ensayos cl&#237;nicos prospectivos y aleatorizados&#46; El tratamiento con la combinaci&#243;n de rituximab e inmunoglobulinas endovenosas&#44; as&#237; como el tratamiento con inhibidores del proteasoma &#40;bortezomib&#41; no han mostrado efectividad&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bloqueo de la se&#241;al interlequina-6 y su receptor han mostrado resultados prometedores en un ensayo cl&#237;nico prospectivo&#44; aleatorizado con clazakizumab y en una serie de casos con tocilizumab&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra serie de casos con una inflamaci&#243;n severa de la microcirculaci&#243;n&#44; no observamos que el tratamiento con tocilizumab durante seis meses modifique la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; la intensidad de los anticuerpos donante-espec&#237;ficos o las alteraciones histol&#243;gicas&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesario realizar nuevos ensayos cl&#237;nicos con mayor tama&#241;o de la muestra para evaluar si el bloqueo de la se&#241;al interleuquina-6 y su receptor puede modificar la historia natural del rechazo cr&#243;nico humoral activo&#44; y en qu&#233; estadios de la enfermedad el tratamiento puede ser eficaz&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflictos de inter&#233;s</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran el siguiente conflicto de inter&#233;s&#58; B&#46; C&#46; tiene una beca predoctoral del Institut de Recerca Vall d&#8217;Hebron &#40;VHIR&#41;&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sexo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ERC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Retrasplante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Donante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">cPRAtotal &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">cPRA clase I &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">cPRA claseII &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Desensibilizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Incompatibilidad HLA A&#47;B&#47;DR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Necrosis cortical&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DAC III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#47;2&#47;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PQHR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#47;1&#47;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#47;2&#47;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">LES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#47;2&#47;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">DAC III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#47;1&#47;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">FGRe basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Descenso FGRe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Biopsias pareadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">cg basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#40;mL&#47;min&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#40;mL&#47;min&#47;mes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#40;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Choi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">TCZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#8776; 0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Massat et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TCZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kumar et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TCZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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