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en el estudio espa&#241;ol de conversi&#243;n entre ambas formulaciones&#44; probaron su eficacia y seguridad en el 96&#37; de los pacientes&#44; con una base de conversi&#243;n de 1 a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; La eficacia y la seguridad de estas dos formulaciones son similares y han sido constatadas en numerosos estudios de no inferioridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tacrolimus se caracteriza por un estrecho margen terap&#233;utico y una gran variabilidad farmacocin&#233;tica inter e intraindividual que obliga a una estrecha monitorizaci&#243;n farmacocin&#233;tica&#46; La fuerte correlaci&#243;n entre el &#225;rea bajo la curva y el nivel valle permite la individualizaci&#243;n de la dosis &#250;nicamente mediante la monitorizaci&#243;n de la concentraci&#243;n valle<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como resultado de la combinaci&#243;n de mala hidrosolubilidad&#44; metabolizaci&#243;n de tacrolimus en el tracto intestinal y la actividad de la bomba glicoprote&#237;na-P de los enterocitos del intestino se ha evidenciado que Prograf tiene una baja biodisponibilidad de tacrolimus&#44; alrededor del 17&#37; en receptores de trasplante renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la falta de adherencia es una causa com&#250;n de p&#233;rdida del injerto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; y la constancia de que esta disminuye significativamente al cambiar de dos a una administraci&#243;n diaria del medicamento es un refuerzo m&#225;s para el uso de formulaciones de una dosis &#250;nica diaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10-12</span></a>&#46; Adem&#225;s de la mejor adherencia&#44; el estudio espa&#241;ol mostr&#243; que despu&#233;s de la conversi&#243;n los pacientes claramente expresaban su preferencia por el tacrolimus de liberaci&#243;n prolongada&#44; que permite una dosis diaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha comercializado una nueva forma farmac&#233;utica de tacrolimus de liberaci&#243;n prolongada&#44; Envarsus&#44; que podr&#237;a aunar un aumento de adherencia y de biodisponibilidad&#44; ya que se administra una vez al d&#237;a&#44; al igual que ocurre con Advagraf&#44; y su formulaci&#243;n se basa en el sistema de liberaci&#243;n Meltdose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; dise&#241;ado para aumentar la biodisponibilidad de los f&#225;rmacos de baja hidrosolubilidad&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han llevado a cabo estudios de conversi&#243;n de Prograf o Advagraf a Envarsus en los que se refleja que la biodisponibilidad de Envarsus es superior&#46; Adem&#225;s&#44; en la ficha t&#233;cnica de Envarsus se indica que &#171;Los pacientes que sean receptores de un alotrasplante&#44; mantenidos con dos dosis diarias de Prograf &#40;liberaci&#243;n inmediata&#41; o Advagraf &#40;una vez al d&#237;a&#41; y que requieran la conversi&#243;n a una dosis diaria de Envarsus deben pasar a una dosis total diaria con una relaci&#243;n 1&#58;0&#44;7 &#40;mg&#58;mg&#41; y&#44; por consiguiente&#44; la dosis de mantenimiento de Envarsus debe ser un 30&#37; menor que la dosis de Prograf o Advagraf&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta el momento no se ha llevado a cabo ning&#250;n estudio utilizando los datos obtenidos a partir de la pr&#225;ctica diaria en el que se analice la conversi&#243;n de las distintas formulaciones de tacrolimus a Envarsus&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del presente estudio fue evaluar las concentraciones valle y la pauta posol&#243;gica de tacrolimus tras la conversi&#243;n de Prograf o Advagraf a Envarsus en pacientes con trasplante renal estable&#44; as&#237; como evaluar su impacto en la funci&#243;n renal&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Material y m&#233;todos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dise&#241;&#243; un estudio observacional retrospectivo&#46; Se seleccionaron los pacientes trasplantados renales en el Hospital General Universitario de Alicante que fueron convertidos de Prograf o Advagraf a Envarsus entre enero de 2015 y abril de 2017&#46; Se definieron dos periodos&#58; basal &#40;hasta el d&#237;a antes del cambio a Envarsus&#41; y conversi&#243;n &#40;a partir del cambio a Envarsus&#41;&#44; y se estratific&#243; en funci&#243;n de la forma farmac&#233;utica utilizada durante el periodo basal&#58; inmediata &#40;Prograf&#41; o prolongada &#40;Advagraf&#41;&#46; Se limit&#243; el tiempo m&#225;ximo de seguimiento en ambos periodos a un a&#241;o&#46; El esquema inmunosupresor general en el momento del trasplante renal consisti&#243; en tacrolimus &#40;dosis inicial&#58; Prograf 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h v&#237;a oral &#91;v&#46;o&#46;&#93; o Advagraf 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#46;o&#46;&#59; las dosis siguientes se ajustaron para mantener una concentraci&#243;n valle de tacrolimus entre 8-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml durante el primer mes y posteriormente entre 6-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;&#44; micofenolato de mofetilo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#46;o&#46; o &#225;cido micofen&#243;lico 360<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#46;o&#46;&#44; basiliximab o timoglobulina en pacientes de alto riesgo y corticoides en pauta descendente&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de inclusi&#243;n fueron&#58; pacientes adultos receptores de un injerto renal de donante cad&#225;ver que fueron convertidos a Envarsus para mejorar la adherencia al tratamiento &#40;en el caso de Prograf&#41; o por sospecha de toxicidad o baja biodisponibilidad&#44; con m&#225;s de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de evoluci&#243;n postrasplante&#44; con funci&#243;n renal estable&#44; y de los que se dispon&#237;a al menos de tres concentraciones valle de tacrolimus en estado estacionario en ambos periodos de estudio&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras sangu&#237;neas se extrajeron en valle &#40;previa a la dosis de la ma&#241;ana&#41;&#46; La concentraci&#243;n de tacrolimus se determin&#243; en sangre total mediante enzimoinmunoan&#225;lisis &#40;TAC-DRI Thermo&#41; &#40;rango de ensayo&#58; 1&#44;2-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables se recogieron retrospectivamente a partir de los informes farmacocin&#233;ticos de la Unidad de Farmacocin&#233;tica Cl&#237;nica del Servicio de Farmacia&#46; El tiempo m&#225;ximo de seguimiento en ambos periodos fue de un a&#241;o&#46; Para cada paciente se calcul&#243; la concentraci&#243;n valle media de tacrolimus&#44; la dosis media&#44; la concentraci&#243;n media normalizada por la dosis &#40;cociente entre la concentraci&#243;n valle de tacrolimus y la dosis&#41; y la funci&#243;n renal media&#44; evaluada mediante el filtrado glomerular calculado con la f&#243;rmula CKD-EPI&#46; Adem&#225;s&#44; se cuantific&#243; la variabilidad intraindividual a partir del coeficiente de variaci&#243;n de las concentraciones valle de tacrolimus para los dos periodos y las dos formulaciones&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables cuantitativas se describieron mediante media e intervalo de confianza del 95&#37; &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#41; o mediana &#40;percentil 25-percentil 75 &#40;p25-p75&#41;&#41; y la comparaci&#243;n de las variables cuantitativas se analiz&#243; mediante un ANOVA de una v&#237;a o la prueba U de Mann-Whitney en funci&#243;n del tipo de distribuci&#243;n de las variables&#46; Se estableci&#243; el nivel de significaci&#243;n estad&#237;stica en un alfa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico y gr&#225;fico se realiz&#243; con el paquete estad&#237;stico inform&#225;tico R &#40;<a href="http://www.r-project.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;R-project&#46;org</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Resultados</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron 61 pacientes&#44; 37 de ellos varones y 24 mujeres&#44; todos de raza blanca y trasplantados en el Hospital General Universitario de Alicante por residir en la zona de influencia&#44; con una edad media de 52&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 48&#44;7-54&#44;5&#41; y un peso medio de 69&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 66&#44;8-72&#44;9&#41;&#46; El tiempo medio postrasplante en el momento de la conversi&#243;n a Envarsus fue de 76&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 21&#44;8-104&#44;2&#41;&#46; El n&#250;mero de concentraciones valle de tacrolimus incluidas en el periodo basal y conversi&#243;n fue de 217 y 298&#44; respectivamente&#46; El seguimiento medio en el periodo basal y conversi&#243;n fue de 10&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 9&#44;0-11&#44;1&#41; y 11&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 10&#44;8-12&#44;4&#41;&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 61 pacientes incluidos&#44; 24 estaban en tratamiento con Advagraf y 37 estaban con Prograf&#46; Los datos demogr&#225;ficos estratificados por forma farmac&#233;utica &#40;Prograf&#47;Advagraf&#41; se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el grupo Prograf y Envarsus las medianas de las concentraciones valle de tacrolimus fueron similares&#58; 6&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;p25-p75&#58; 5&#44;2-7&#44;7&#41; vs 6&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;p25-p75&#58; 4&#44;7-8&#44;2&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;636&#41;&#44; con una dosis diaria que disminuy&#243; significativamente de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p25-p75&#58; 2-4&#44;5&#41; a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p25-p75&#58; 1&#44;75-3&#44;0&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; mientras que el filtrador glomerular se mantuvo estable con valores de 53&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p25-p75&#58; 38&#44;7-66&#44;2&#41; y 50&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p25-p75&#58; 34&#44;4-62&#44;2&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;06&#41;&#44; respectivamente&#46; La mediana de la concentraci&#243;n valle de tacrolimus normalizada por la dosis fue un 35&#37; superior en el periodo conversi&#243;n &#40;basal&#58; 2&#44;3 ng&#47;ml&#47;mg &#91;p25-p75&#58; 1&#44;4-3&#44;1&#93; vs&#46; conversi&#243;n&#58; 3&#44;1 ng&#47;ml&#47;mg &#91;p25-p75&#58; 1&#44;9-4&#44;6&#93;&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#46; La variabilidad intraindividual observada fue del 21&#44;4&#37; en el periodo basal y del 15&#44;1&#37; durante el periodo conversi&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el mismo sentido&#44; concentraciones valle de tacrolimus en los grupos Advagraf y Envarsus fueron comparables &#40;mediana&#58; 5&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#91;p25-p75&#58; 4&#44;8-7&#44;0&#93; vs 6&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#91;p25-p75&#58; 5&#44;1-7&#44;7&#93;&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;07&#41;&#44; con una mediana de dosis diaria de 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p25-p75&#58; 4-8&#41; y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p25-p75&#58; 2&#44;75-5&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y un filtrador glomerular que se mantuvo estable en los dos periodos con valores de 36&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p25-p75&#58; 28&#44;8-33&#44;65&#41; y 33&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p25-p75&#58; 25&#44;9-59&#44;5&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;248&#41;&#44; respectivamente&#46; En el periodo conversi&#243;n la mediana de la concentraci&#243;n valle de tacrolimus normalizada por la dosis fue un 83&#44;3&#37; superior a la del periodo basal&#58; 0&#44;9 ng&#47;ml&#47;mg &#40;p25-p75&#58; 0&#44;74-1&#44;43&#41; vs 1&#44;65 ng&#47;ml&#47;mg &#40;p25-p75&#58; 1&#44;28-2&#44;85&#41;&#44; respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#46; Al igual que ocurre con Prograf&#44; la variabilidad intraindividual en el periodo basal fue superior a la observada en el periodo conversi&#243;n &#40;25&#44;7&#37; vs&#46; 17&#44;4&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cambio de forma farmac&#233;utica de tacrolimus supuso una reducci&#243;n de la dosis de tacrolimus al cambiar de Advagraf a Envarsus de un 42&#44;9&#37; y en el caso de Prograf del 33&#44;3&#37; para mantener unas concentraciones valle de tacrolimus similares&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Discusi&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la poblaci&#243;n analizada&#44; para mantener concentraciones valle de tacrolimus estables fue necesario realizar una reducci&#243;n de dosis de tacrolimus al cambiar de Advagraf a Envarsus del 42&#44;9&#37;&#44; y en el caso de Prograf a Envarsus&#44; del 33&#44;3&#37;&#46; Envarsus es una nueva forma farmac&#233;utica recientemente comercializada con tecnolog&#237;a Meltdose desarrollada por Veloxis Pharmaceuticals que permite incrementar la biodisponibilidad de medicamentos liposolubles y el control en la liberaci&#243;n de estos en las formas farmac&#233;uticas de liberaci&#243;n retardada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; De esta forma&#44; actualmente disponemos de dos formas farmac&#233;uticas de liberaci&#243;n retardada de tacrolimus&#44; Advagraf y Envarsus&#44; que se administran una vez al d&#237;a&#46; Distintos estudios han analizado el cambio de Prograf o Advagraf a Envarsus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;15-18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a nuestro entender este es el primer estudio cl&#237;nico de conversi&#243;n de pacientes tratados con tacrolimus de liberaci&#243;n inmediata o prolongada a Envarsus&#46; Nuestros resultados son similares a los obtenidos por otros autores&#46; En un estudio de conversi&#243;n de una forma de liberaci&#243;n inmediata &#40;Prograf&#41; a Envarsus en receptores de trasplante renal estables&#44; Gaber et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> demostraron que con una disminuci&#243;n del 30&#37; de la dosis de Prograf se obten&#237;a con Envarsus un &#225;rea bajo la curva y concentraciones valle similares pero con un pico&#44; un porcentaje de fluctuaci&#243;n &#40;cambio de las concentraciones de pico a valle respecto a la concentraci&#243;n media&#41; y un vaiv&#233;n o <span class="elsevierStyleItalic">swing</span> &#40;que es el cambio de concentraci&#243;n de pico a valle respecto a la concentraci&#243;n m&#237;nima&#41; significativamente menores&#46; El incremento de la concentraci&#243;n valle de tacrolimus normalizada por la dosis o cociente concentraci&#243;n valle&#47;dosis tambi&#233;n es un indicador de aumento de biodisponibilidad&#59; al igual que en nuestra serie&#44; en que se incrementa en un 35&#37; de Prograf a Envarsus y en un 83&#44;3&#37; de Advagraf a Envarsus&#44; Rostaing et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> evidenciaron un incremento del mencionado cociente a los dos a&#241;os del trasplante&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resultados parecidos se han obtenido en la conversi&#243;n entre las dos formas de liberaci&#243;n retardada &#40;Advagraf a Envarsus&#41;&#46; En el estudio farmacocin&#233;tico ASTCOFF de conversi&#243;n con dos secuencias &#40;Prograf-Envarsus-Advagraf y Prograf-Advagraf-Envarsus&#41; Tremblay et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> concluyeron que para alcanzar el mismo grado de exposici&#243;n era necesario un 8&#37; m&#225;s de la dosis de Advagraf que de Prograf y que se precisaba una reducci&#243;n del 36 y del 30&#37;&#44; respectivamente&#44; en caso de pasar de estas formulaciones a Envarsus&#46; De nuevo&#44; resultados muy similares a los obtenidos en nuestro estudio&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de cohortes&#44; Niioka et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> tambi&#233;n concluyen que para mantener la misma &#225;rea bajo la curva es necesaria una mayor dosis de Advagraf que de Prograf&#44; ya que tanto el &#225;rea bajo la curva como la concentraci&#243;n valle fueron aproximadamente el 25&#37; m&#225;s bajas&#44; lo que demostrar&#237;a que Advagraf tendr&#237;a una peor biodisponibilidad&#46; En nuestro estudio tambi&#233;n confirmamos que la biodisponibilidad de Advagraf es tambi&#233;n ligeramente inferior a la de Prograf&#44; ya que la reducci&#243;n necesaria para mantener los mismos niveles fue un 9&#44;6&#37; mayor&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta reducci&#243;n de dosis ser&#237;a no solo necesaria en la conversi&#243;n&#44; sino tambi&#233;n en la inducci&#243;n&#44; como ha puesto de manifiesto el estudio de Budde et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; que compara receptores con Envarsus frente a Prograf desde el momento del trasplante hasta el a&#241;o de seguimiento&#46; El grupo de Envarsus alcanz&#243; los niveles objetivos m&#225;s r&#225;pidamente que el de Prograf&#44; aunque hay que destacar que recib&#237;an una dosis inicial mayor &#40;0&#44;17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg frente a 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41;&#44; y a las 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas la dosis necesaria para alcanzar los mismos niveles era inferior&#46; Estos datos refuerzan la idea de una mayor absorci&#243;n inicial de Envarsus que la alcanzada por Advagraf&#44; cuya inferioridad para alcanzar niveles en el postoperatorio inmediato respecto a Prograf hab&#237;a quedado ya demostrada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;20</span></a>&#46; As&#237;&#44; Wlodarczyk et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> muestran que usando la misma dosis de inicio&#44; 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; el &#225;rea bajo la curva de tacrolimus el d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 fue el 30&#37; m&#225;s baja para Advagraf que para Prograf &#40;232 y 361<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#47;ml&#44; respectivamente&#41;&#44; y que fue comparable el d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44; pero utilizando dosis m&#225;s altas de Advagraf&#46; Las normas KDIGO concluyen espec&#237;ficamente que cuanto antes se alcancen los niveles terap&#233;uticos de los inhibidores de la calcineurina m&#225;s eficaz ser&#225;n estos f&#225;rmacos en la prevenci&#243;n del rechazo agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#59; de ah&#237; la importancia de elegir la presentaci&#243;n farmac&#233;utica del f&#225;rmaco que antes alcance el nivel terap&#233;utico en el posoperatorio inmediato&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mejor biodisponibilidad y&#47;o disminuci&#243;n del aclaramiento aparente var&#237;a con el tiempo&#44; ya que los receptores del estudio de Budde et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> recibieron una dosis un 14&#37; inferior de tacrolimus al a&#241;o&#46; En la extensi&#243;n de este estudio&#44; Rostaing et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> evidencian que la dosis de Envarsus era el 24&#37; inferior que la de Prograf a los 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; datos similares a los obtenidos en nuestro estudio&#46; Bunnapradist et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> aleatorizaron un grupo de receptores con trasplante renal estable a Prograf o Envarsus y objetivaron una reducci&#243;n progresiva de la dosis administrada de Envarsus hasta el 25&#37;&#44; sin diferencias en los niveles valle&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es de destacar que los estudios mencionados incluyen un n&#250;mero no desde&#241;able de receptores afroamericanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;15&#44;17&#44;22</span></a>&#44; grupo de poblaci&#243;n que ha demostrado necesitar hasta el doble de dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> que la poblaci&#243;n cauc&#225;sica para alcanzar los mismos niveles valle<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Nuestra poblaci&#243;n a estudio es homog&#233;nea al incluir solo pacientes cauc&#225;sicos y proceder de un territorio geogr&#225;fico muy limitado&#44; lo que eliminar&#237;a posibles factores de confusi&#243;n&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que la falta de adherencia sea una causa com&#250;n de p&#233;rdida del injerto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y que disminuya significativamente al cambiar de dos tomas diarias de un f&#225;rmaco a una &#250;nica administraci&#243;n diaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> har&#237;a inexcusable el uso de una formulaci&#243;n de tacrolimus de una dosis diaria&#44; m&#225;s cuando la absorci&#243;n vespertina de Prograf es inferior a la matutina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la utilizaci&#243;n de Advagraf reduce el coeficiente de variabilidad intraindividual a un 40&#37; respecto a Prograf&#44; lo que refuerza la idea del uso de una forma farmac&#233;utica de administraci&#243;n una vez al d&#237;a frente a dos administraciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26-28</span></a>&#46; En nuestro estudio la variabilidad intraindividual tambi&#233;n disminuy&#243; al convertir los pacientes de Prograf o Advagraf a Envarsus &#40;CV&#58; 21&#44;4&#37; vs 15&#44;1&#37; y 25&#44;7&#37; vs 17&#44;4&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al estrecho margen terap&#233;utico de tacrolimus y el diferente comportamiento farmacocin&#233;tico&#44; Prograf&#44; Advagraf y Envarsus no son bioequivalentes y por lo tanto intercambiables&#44; por lo que cambios en las formulaciones podr&#237;an condicionar importantes efectos adversos&#46; Es por ello recomendable una estrecha monitorizaci&#243;n farmacocin&#233;tica en caso de realizar cambios en las formulaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; y de ah&#237; el elevado n&#250;mero de determinaciones de concentraci&#243;n valle efectuadas en nuestro estudio tras la conversi&#243;n a Envarsus &#40;periodo basal&#58; 217 vs periodo conversi&#243;n&#58; 298&#41;&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las limitaciones m&#225;s importante de nuestro estudio es su car&#225;cter observacional retrospectivo&#44; y el hecho de que las determinaciones de tacrolimus en valle se han realizado ajustadas a la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria en un medio ambulatorio&#44; por lo que los seguimientos en ambos periodos no son exactamente los mismos y el tiempo desde el trasplante a la conversi&#243;n para ambas formulaciones tiene una gran variabilidad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; tal y como hemos comentado&#44; nuestros resultados son extrapolables a los estudios previos&#44; si bien el porcentaje de reducci&#243;n de dosis en el grupo Advagraf es mayor al descrito en otros estudios&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; nuestro estudio muestra que Envarsus es una forma farmac&#233;utica de tacrolimus que actualmente puede aportar beneficios a la inmunosupresi&#243;n en el trasplante renal&#44; ya que adem&#225;s de ser una formulaci&#243;n de tacrolimus de una dosis diaria&#44; su mejor biodisponibilidad posibilita una reducci&#243;n significativa de la dosis de tacrolimus para alcanzar una concentraci&#243;n valle similar&#44; sin que se produzcan variaciones en la funci&#243;n renal&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El objetivo del presente estudio fue evaluar las concentraciones valle &#40;Cp<span class="elsevierStyleInf">valle</span>&#41; y la pauta posol&#243;gica de tacrolimus tras la conversi&#243;n de Prograf o Advagraf a Envarsus &#40;nueva forma farmac&#233;utica con tecnolog&#237;a Meltdose que mejora la absorci&#243;n de f&#225;rmacos liposolubles&#41; en pacientes con trasplante renal estable&#44; y su funci&#243;n renal&#46;</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se seleccionaron los pacientes trasplantados renales estables que fueron convertidos a Envarsus&#46; Se definieron dos periodos&#58; basal y conversi&#243;n &#40;Envarsus&#41;&#44; y se estratificaron en funci&#243;n de la forma farmac&#233;utica utilizada en el periodo basal&#46; Se incluyeron 61 pacientes &#40;24 con Advagraf y 37 con Prograf&#41;&#44; con una edad media de 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46; El tiempo medio postrasplante en el momento de la conversi&#243;n a Envarsus fue de 76&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses y el seguimiento medio en el periodo basal y conversi&#243;n fue de 10&#44;1 y 11&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; respectivamente&#46;</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En el grupo Prograf y Envarsus las medianas Cp<span class="elsevierStyleInf">valle</span> fueron 6&#44;6 vs 6&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;636&#41;&#44; con una dosis diaria media que disminuy&#243; significativamente de 3 a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; respectivamente&#44; manteniendo el filtrado renal&#46;</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las medianas Cp<span class="elsevierStyleInf">valle</span> en los grupos Advagraf y Envarsus fueron 5&#44;7 y 6&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;07&#41;&#44; con una mediana de dosis diaria de 7 y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; respectivamente&#44; e igual funci&#243;n renal&#46;</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En pacientes trasplantados renales estables la conversi&#243;n de Advagraf a Envarsus ha permitido reducir la dosis de tacrolimus un 42&#44;9&#37; y la de Prograf un 33&#44;3&#37; para mantener unas Cp<span class="elsevierStyleInf">valle</span> similares&#44; sin que se altere la funci&#243;n renal&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t">Edad&#44; a&#241;os&#59; media &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sexo &#40;V&#47;M&#41;&#44; &#37; &#40;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">60&#44;9&#47;39&#44;1 &#40;14&#47;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">60&#44;5&#47;39&#44;5 &#40;23&#47;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">68&#44;1 &#40;645&#44;0-72&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Original
Envarsus, una novedad para los nefrólogos del trasplante: estudio observacional retrospectivo
Envarsus, a novelty for transplant nephrologists: Observational retrospective study
Antonio Francoa,1,
Autor para correspondencia
franco_ant@gva.es

Autor para correspondencia.
, Patricio Más-Serranob,c,1, Noelia Balibreaa, David Rodrigueza, Aurora Javaloyesb, Marcos Díazb, Isabel Gascónb, Amelia Ramon-Lopezc, Javier Perez-Contrerasa, Juan Selvab,c, Ricardo Nalda-Molinac
a Servicio de Nefrología, Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL-Fundación FISABIO), Hospital General Universitario de Alicante, Alicante, España
b Servicio de Farmacia, Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL-Fundación FISABIO), Hospital General Universitario de Alicante, Alicante, España
c Área de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Departamento de Ingeniería, Universidad Miguel Hernández de Elche; Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL-Fundación FISABIO), Elche, Alicante, España
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual la mayor parte de los reg&#237;menes de terapia inmunosupresora que se utilizan en trasplante renal incluyen tacrolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La eficacia de la formulaci&#243;n de dos dosis al d&#237;a de tacrolimus &#40;Prograf&#41; ha sido probada en m&#250;ltiples estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La conversi&#243;n de la forma farmac&#233;utica de liberaci&#243;n inmediata a una formulaci&#243;n de liberaci&#243;n prolongada &#40;Advagraf&#41; ha sido tambi&#233;n estudiada en profundidad&#44; y as&#237; Guirado et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; en el estudio espa&#241;ol de conversi&#243;n entre ambas formulaciones&#44; probaron su eficacia y seguridad en el 96&#37; de los pacientes&#44; con una base de conversi&#243;n de 1 a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; La eficacia y la seguridad de estas dos formulaciones son similares y han sido constatadas en numerosos estudios de no inferioridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tacrolimus se caracteriza por un estrecho margen terap&#233;utico y una gran variabilidad farmacocin&#233;tica inter e intraindividual que obliga a una estrecha monitorizaci&#243;n farmacocin&#233;tica&#46; La fuerte correlaci&#243;n entre el &#225;rea bajo la curva y el nivel valle permite la individualizaci&#243;n de la dosis &#250;nicamente mediante la monitorizaci&#243;n de la concentraci&#243;n valle<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como resultado de la combinaci&#243;n de mala hidrosolubilidad&#44; metabolizaci&#243;n de tacrolimus en el tracto intestinal y la actividad de la bomba glicoprote&#237;na-P de los enterocitos del intestino se ha evidenciado que Prograf tiene una baja biodisponibilidad de tacrolimus&#44; alrededor del 17&#37; en receptores de trasplante renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la falta de adherencia es una causa com&#250;n de p&#233;rdida del injerto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; y la constancia de que esta disminuye significativamente al cambiar de dos a una administraci&#243;n diaria del medicamento es un refuerzo m&#225;s para el uso de formulaciones de una dosis &#250;nica diaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10-12</span></a>&#46; Adem&#225;s de la mejor adherencia&#44; el estudio espa&#241;ol mostr&#243; que despu&#233;s de la conversi&#243;n los pacientes claramente expresaban su preferencia por el tacrolimus de liberaci&#243;n prolongada&#44; que permite una dosis diaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha comercializado una nueva forma farmac&#233;utica de tacrolimus de liberaci&#243;n prolongada&#44; Envarsus&#44; que podr&#237;a aunar un aumento de adherencia y de biodisponibilidad&#44; ya que se administra una vez al d&#237;a&#44; al igual que ocurre con Advagraf&#44; y su formulaci&#243;n se basa en el sistema de liberaci&#243;n Meltdose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; dise&#241;ado para aumentar la biodisponibilidad de los f&#225;rmacos de baja hidrosolubilidad&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han llevado a cabo estudios de conversi&#243;n de Prograf o Advagraf a Envarsus en los que se refleja que la biodisponibilidad de Envarsus es superior&#46; Adem&#225;s&#44; en la ficha t&#233;cnica de Envarsus se indica que &#171;Los pacientes que sean receptores de un alotrasplante&#44; mantenidos con dos dosis diarias de Prograf &#40;liberaci&#243;n inmediata&#41; o Advagraf &#40;una vez al d&#237;a&#41; y que requieran la conversi&#243;n a una dosis diaria de Envarsus deben pasar a una dosis total diaria con una relaci&#243;n 1&#58;0&#44;7 &#40;mg&#58;mg&#41; y&#44; por consiguiente&#44; la dosis de mantenimiento de Envarsus debe ser un 30&#37; menor que la dosis de Prograf o Advagraf&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta el momento no se ha llevado a cabo ning&#250;n estudio utilizando los datos obtenidos a partir de la pr&#225;ctica diaria en el que se analice la conversi&#243;n de las distintas formulaciones de tacrolimus a Envarsus&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del presente estudio fue evaluar las concentraciones valle y la pauta posol&#243;gica de tacrolimus tras la conversi&#243;n de Prograf o Advagraf a Envarsus en pacientes con trasplante renal estable&#44; as&#237; como evaluar su impacto en la funci&#243;n renal&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Material y m&#233;todos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dise&#241;&#243; un estudio observacional retrospectivo&#46; Se seleccionaron los pacientes trasplantados renales en el Hospital General Universitario de Alicante que fueron convertidos de Prograf o Advagraf a Envarsus entre enero de 2015 y abril de 2017&#46; Se definieron dos periodos&#58; basal &#40;hasta el d&#237;a antes del cambio a Envarsus&#41; y conversi&#243;n &#40;a partir del cambio a Envarsus&#41;&#44; y se estratific&#243; en funci&#243;n de la forma farmac&#233;utica utilizada durante el periodo basal&#58; inmediata &#40;Prograf&#41; o prolongada &#40;Advagraf&#41;&#46; Se limit&#243; el tiempo m&#225;ximo de seguimiento en ambos periodos a un a&#241;o&#46; El esquema inmunosupresor general en el momento del trasplante renal consisti&#243; en tacrolimus &#40;dosis inicial&#58; Prograf 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h v&#237;a oral &#91;v&#46;o&#46;&#93; o Advagraf 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#46;o&#46;&#59; las dosis siguientes se ajustaron para mantener una concentraci&#243;n valle de tacrolimus entre 8-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml durante el primer mes y posteriormente entre 6-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;&#44; micofenolato de mofetilo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#46;o&#46; o &#225;cido micofen&#243;lico 360<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#46;o&#46;&#44; basiliximab o timoglobulina en pacientes de alto riesgo y corticoides en pauta descendente&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de inclusi&#243;n fueron&#58; pacientes adultos receptores de un injerto renal de donante cad&#225;ver que fueron convertidos a Envarsus para mejorar la adherencia al tratamiento &#40;en el caso de Prograf&#41; o por sospecha de toxicidad o baja biodisponibilidad&#44; con m&#225;s de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de evoluci&#243;n postrasplante&#44; con funci&#243;n renal estable&#44; y de los que se dispon&#237;a al menos de tres concentraciones valle de tacrolimus en estado estacionario en ambos periodos de estudio&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras sangu&#237;neas se extrajeron en valle &#40;previa a la dosis de la ma&#241;ana&#41;&#46; La concentraci&#243;n de tacrolimus se determin&#243; en sangre total mediante enzimoinmunoan&#225;lisis &#40;TAC-DRI Thermo&#41; &#40;rango de ensayo&#58; 1&#44;2-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables se recogieron retrospectivamente a partir de los informes farmacocin&#233;ticos de la Unidad de Farmacocin&#233;tica Cl&#237;nica del Servicio de Farmacia&#46; El tiempo m&#225;ximo de seguimiento en ambos periodos fue de un a&#241;o&#46; Para cada paciente se calcul&#243; la concentraci&#243;n valle media de tacrolimus&#44; la dosis media&#44; la concentraci&#243;n media normalizada por la dosis &#40;cociente entre la concentraci&#243;n valle de tacrolimus y la dosis&#41; y la funci&#243;n renal media&#44; evaluada mediante el filtrado glomerular calculado con la f&#243;rmula CKD-EPI&#46; Adem&#225;s&#44; se cuantific&#243; la variabilidad intraindividual a partir del coeficiente de variaci&#243;n de las concentraciones valle de tacrolimus para los dos periodos y las dos formulaciones&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables cuantitativas se describieron mediante media e intervalo de confianza del 95&#37; &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#41; o mediana &#40;percentil 25-percentil 75 &#40;p25-p75&#41;&#41; y la comparaci&#243;n de las variables cuantitativas se analiz&#243; mediante un ANOVA de una v&#237;a o la prueba U de Mann-Whitney en funci&#243;n del tipo de distribuci&#243;n de las variables&#46; Se estableci&#243; el nivel de significaci&#243;n estad&#237;stica en un alfa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico y gr&#225;fico se realiz&#243; con el paquete estad&#237;stico inform&#225;tico R &#40;<a href="http://www.r-project.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;R-project&#46;org</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Resultados</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron 61 pacientes&#44; 37 de ellos varones y 24 mujeres&#44; todos de raza blanca y trasplantados en el Hospital General Universitario de Alicante por residir en la zona de influencia&#44; con una edad media de 52&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 48&#44;7-54&#44;5&#41; y un peso medio de 69&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 66&#44;8-72&#44;9&#41;&#46; El tiempo medio postrasplante en el momento de la conversi&#243;n a Envarsus fue de 76&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 21&#44;8-104&#44;2&#41;&#46; El n&#250;mero de concentraciones valle de tacrolimus incluidas en el periodo basal y conversi&#243;n fue de 217 y 298&#44; respectivamente&#46; El seguimiento medio en el periodo basal y conversi&#243;n fue de 10&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 9&#44;0-11&#44;1&#41; y 11&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 10&#44;8-12&#44;4&#41;&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 61 pacientes incluidos&#44; 24 estaban en tratamiento con Advagraf y 37 estaban con Prograf&#46; Los datos demogr&#225;ficos estratificados por forma farmac&#233;utica &#40;Prograf&#47;Advagraf&#41; se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el grupo Prograf y Envarsus las medianas de las concentraciones valle de tacrolimus fueron similares&#58; 6&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;p25-p75&#58; 5&#44;2-7&#44;7&#41; vs 6&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;p25-p75&#58; 4&#44;7-8&#44;2&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;636&#41;&#44; con una dosis diaria que disminuy&#243; significativamente de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p25-p75&#58; 2-4&#44;5&#41; a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p25-p75&#58; 1&#44;75-3&#44;0&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; mientras que el filtrador glomerular se mantuvo estable con valores de 53&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p25-p75&#58; 38&#44;7-66&#44;2&#41; y 50&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p25-p75&#58; 34&#44;4-62&#44;2&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;06&#41;&#44; respectivamente&#46; La mediana de la concentraci&#243;n valle de tacrolimus normalizada por la dosis fue un 35&#37; superior en el periodo conversi&#243;n &#40;basal&#58; 2&#44;3 ng&#47;ml&#47;mg &#91;p25-p75&#58; 1&#44;4-3&#44;1&#93; vs&#46; conversi&#243;n&#58; 3&#44;1 ng&#47;ml&#47;mg &#91;p25-p75&#58; 1&#44;9-4&#44;6&#93;&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#46; La variabilidad intraindividual observada fue del 21&#44;4&#37; en el periodo basal y del 15&#44;1&#37; durante el periodo conversi&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el mismo sentido&#44; concentraciones valle de tacrolimus en los grupos Advagraf y Envarsus fueron comparables &#40;mediana&#58; 5&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#91;p25-p75&#58; 4&#44;8-7&#44;0&#93; vs 6&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#91;p25-p75&#58; 5&#44;1-7&#44;7&#93;&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;07&#41;&#44; con una mediana de dosis diaria de 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p25-p75&#58; 4-8&#41; y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p25-p75&#58; 2&#44;75-5&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y un filtrador glomerular que se mantuvo estable en los dos periodos con valores de 36&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p25-p75&#58; 28&#44;8-33&#44;65&#41; y 33&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;p25-p75&#58; 25&#44;9-59&#44;5&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;248&#41;&#44; respectivamente&#46; En el periodo conversi&#243;n la mediana de la concentraci&#243;n valle de tacrolimus normalizada por la dosis fue un 83&#44;3&#37; superior a la del periodo basal&#58; 0&#44;9 ng&#47;ml&#47;mg &#40;p25-p75&#58; 0&#44;74-1&#44;43&#41; vs 1&#44;65 ng&#47;ml&#47;mg &#40;p25-p75&#58; 1&#44;28-2&#44;85&#41;&#44; respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#46; Al igual que ocurre con Prograf&#44; la variabilidad intraindividual en el periodo basal fue superior a la observada en el periodo conversi&#243;n &#40;25&#44;7&#37; vs&#46; 17&#44;4&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cambio de forma farmac&#233;utica de tacrolimus supuso una reducci&#243;n de la dosis de tacrolimus al cambiar de Advagraf a Envarsus de un 42&#44;9&#37; y en el caso de Prograf del 33&#44;3&#37; para mantener unas concentraciones valle de tacrolimus similares&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Discusi&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la poblaci&#243;n analizada&#44; para mantener concentraciones valle de tacrolimus estables fue necesario realizar una reducci&#243;n de dosis de tacrolimus al cambiar de Advagraf a Envarsus del 42&#44;9&#37;&#44; y en el caso de Prograf a Envarsus&#44; del 33&#44;3&#37;&#46; Envarsus es una nueva forma farmac&#233;utica recientemente comercializada con tecnolog&#237;a Meltdose desarrollada por Veloxis Pharmaceuticals que permite incrementar la biodisponibilidad de medicamentos liposolubles y el control en la liberaci&#243;n de estos en las formas farmac&#233;uticas de liberaci&#243;n retardada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; De esta forma&#44; actualmente disponemos de dos formas farmac&#233;uticas de liberaci&#243;n retardada de tacrolimus&#44; Advagraf y Envarsus&#44; que se administran una vez al d&#237;a&#46; Distintos estudios han analizado el cambio de Prograf o Advagraf a Envarsus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;15-18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a nuestro entender este es el primer estudio cl&#237;nico de conversi&#243;n de pacientes tratados con tacrolimus de liberaci&#243;n inmediata o prolongada a Envarsus&#46; Nuestros resultados son similares a los obtenidos por otros autores&#46; En un estudio de conversi&#243;n de una forma de liberaci&#243;n inmediata &#40;Prograf&#41; a Envarsus en receptores de trasplante renal estables&#44; Gaber et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> demostraron que con una disminuci&#243;n del 30&#37; de la dosis de Prograf se obten&#237;a con Envarsus un &#225;rea bajo la curva y concentraciones valle similares pero con un pico&#44; un porcentaje de fluctuaci&#243;n &#40;cambio de las concentraciones de pico a valle respecto a la concentraci&#243;n media&#41; y un vaiv&#233;n o <span class="elsevierStyleItalic">swing</span> &#40;que es el cambio de concentraci&#243;n de pico a valle respecto a la concentraci&#243;n m&#237;nima&#41; significativamente menores&#46; El incremento de la concentraci&#243;n valle de tacrolimus normalizada por la dosis o cociente concentraci&#243;n valle&#47;dosis tambi&#233;n es un indicador de aumento de biodisponibilidad&#59; al igual que en nuestra serie&#44; en que se incrementa en un 35&#37; de Prograf a Envarsus y en un 83&#44;3&#37; de Advagraf a Envarsus&#44; Rostaing et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> evidenciaron un incremento del mencionado cociente a los dos a&#241;os del trasplante&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resultados parecidos se han obtenido en la conversi&#243;n entre las dos formas de liberaci&#243;n retardada &#40;Advagraf a Envarsus&#41;&#46; En el estudio farmacocin&#233;tico ASTCOFF de conversi&#243;n con dos secuencias &#40;Prograf-Envarsus-Advagraf y Prograf-Advagraf-Envarsus&#41; Tremblay et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> concluyeron que para alcanzar el mismo grado de exposici&#243;n era necesario un 8&#37; m&#225;s de la dosis de Advagraf que de Prograf y que se precisaba una reducci&#243;n del 36 y del 30&#37;&#44; respectivamente&#44; en caso de pasar de estas formulaciones a Envarsus&#46; De nuevo&#44; resultados muy similares a los obtenidos en nuestro estudio&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de cohortes&#44; Niioka et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> tambi&#233;n concluyen que para mantener la misma &#225;rea bajo la curva es necesaria una mayor dosis de Advagraf que de Prograf&#44; ya que tanto el &#225;rea bajo la curva como la concentraci&#243;n valle fueron aproximadamente el 25&#37; m&#225;s bajas&#44; lo que demostrar&#237;a que Advagraf tendr&#237;a una peor biodisponibilidad&#46; En nuestro estudio tambi&#233;n confirmamos que la biodisponibilidad de Advagraf es tambi&#233;n ligeramente inferior a la de Prograf&#44; ya que la reducci&#243;n necesaria para mantener los mismos niveles fue un 9&#44;6&#37; mayor&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta reducci&#243;n de dosis ser&#237;a no solo necesaria en la conversi&#243;n&#44; sino tambi&#233;n en la inducci&#243;n&#44; como ha puesto de manifiesto el estudio de Budde et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; que compara receptores con Envarsus frente a Prograf desde el momento del trasplante hasta el a&#241;o de seguimiento&#46; El grupo de Envarsus alcanz&#243; los niveles objetivos m&#225;s r&#225;pidamente que el de Prograf&#44; aunque hay que destacar que recib&#237;an una dosis inicial mayor &#40;0&#44;17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg frente a 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41;&#44; y a las 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas la dosis necesaria para alcanzar los mismos niveles era inferior&#46; Estos datos refuerzan la idea de una mayor absorci&#243;n inicial de Envarsus que la alcanzada por Advagraf&#44; cuya inferioridad para alcanzar niveles en el postoperatorio inmediato respecto a Prograf hab&#237;a quedado ya demostrada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;20</span></a>&#46; As&#237;&#44; Wlodarczyk et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> muestran que usando la misma dosis de inicio&#44; 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; el &#225;rea bajo la curva de tacrolimus el d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 fue el 30&#37; m&#225;s baja para Advagraf que para Prograf &#40;232 y 361<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#47;ml&#44; respectivamente&#41;&#44; y que fue comparable el d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44; pero utilizando dosis m&#225;s altas de Advagraf&#46; Las normas KDIGO concluyen espec&#237;ficamente que cuanto antes se alcancen los niveles terap&#233;uticos de los inhibidores de la calcineurina m&#225;s eficaz ser&#225;n estos f&#225;rmacos en la prevenci&#243;n del rechazo agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#59; de ah&#237; la importancia de elegir la presentaci&#243;n farmac&#233;utica del f&#225;rmaco que antes alcance el nivel terap&#233;utico en el posoperatorio inmediato&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mejor biodisponibilidad y&#47;o disminuci&#243;n del aclaramiento aparente var&#237;a con el tiempo&#44; ya que los receptores del estudio de Budde et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> recibieron una dosis un 14&#37; inferior de tacrolimus al a&#241;o&#46; En la extensi&#243;n de este estudio&#44; Rostaing et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> evidencian que la dosis de Envarsus era el 24&#37; inferior que la de Prograf a los 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; datos similares a los obtenidos en nuestro estudio&#46; Bunnapradist et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> aleatorizaron un grupo de receptores con trasplante renal estable a Prograf o Envarsus y objetivaron una reducci&#243;n progresiva de la dosis administrada de Envarsus hasta el 25&#37;&#44; sin diferencias en los niveles valle&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es de destacar que los estudios mencionados incluyen un n&#250;mero no desde&#241;able de receptores afroamericanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;15&#44;17&#44;22</span></a>&#44; grupo de poblaci&#243;n que ha demostrado necesitar hasta el doble de dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> que la poblaci&#243;n cauc&#225;sica para alcanzar los mismos niveles valle<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Nuestra poblaci&#243;n a estudio es homog&#233;nea al incluir solo pacientes cauc&#225;sicos y proceder de un territorio geogr&#225;fico muy limitado&#44; lo que eliminar&#237;a posibles factores de confusi&#243;n&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que la falta de adherencia sea una causa com&#250;n de p&#233;rdida del injerto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y que disminuya significativamente al cambiar de dos tomas diarias de un f&#225;rmaco a una &#250;nica administraci&#243;n diaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> har&#237;a inexcusable el uso de una formulaci&#243;n de tacrolimus de una dosis diaria&#44; m&#225;s cuando la absorci&#243;n vespertina de Prograf es inferior a la matutina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la utilizaci&#243;n de Advagraf reduce el coeficiente de variabilidad intraindividual a un 40&#37; respecto a Prograf&#44; lo que refuerza la idea del uso de una forma farmac&#233;utica de administraci&#243;n una vez al d&#237;a frente a dos administraciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26-28</span></a>&#46; En nuestro estudio la variabilidad intraindividual tambi&#233;n disminuy&#243; al convertir los pacientes de Prograf o Advagraf a Envarsus &#40;CV&#58; 21&#44;4&#37; vs 15&#44;1&#37; y 25&#44;7&#37; vs 17&#44;4&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al estrecho margen terap&#233;utico de tacrolimus y el diferente comportamiento farmacocin&#233;tico&#44; Prograf&#44; Advagraf y Envarsus no son bioequivalentes y por lo tanto intercambiables&#44; por lo que cambios en las formulaciones podr&#237;an condicionar importantes efectos adversos&#46; Es por ello recomendable una estrecha monitorizaci&#243;n farmacocin&#233;tica en caso de realizar cambios en las formulaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; y de ah&#237; el elevado n&#250;mero de determinaciones de concentraci&#243;n valle efectuadas en nuestro estudio tras la conversi&#243;n a Envarsus &#40;periodo basal&#58; 217 vs periodo conversi&#243;n&#58; 298&#41;&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las limitaciones m&#225;s importante de nuestro estudio es su car&#225;cter observacional retrospectivo&#44; y el hecho de que las determinaciones de tacrolimus en valle se han realizado ajustadas a la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria en un medio ambulatorio&#44; por lo que los seguimientos en ambos periodos no son exactamente los mismos y el tiempo desde el trasplante a la conversi&#243;n para ambas formulaciones tiene una gran variabilidad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; tal y como hemos comentado&#44; nuestros resultados son extrapolables a los estudios previos&#44; si bien el porcentaje de reducci&#243;n de dosis en el grupo Advagraf es mayor al descrito en otros estudios&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; nuestro estudio muestra que Envarsus es una forma farmac&#233;utica de tacrolimus que actualmente puede aportar beneficios a la inmunosupresi&#243;n en el trasplante renal&#44; ya que adem&#225;s de ser una formulaci&#243;n de tacrolimus de una dosis diaria&#44; su mejor biodisponibilidad posibilita una reducci&#243;n significativa de la dosis de tacrolimus para alcanzar una concentraci&#243;n valle similar&#44; sin que se produzcan variaciones en la funci&#243;n renal&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Advagraf&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prograf&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">60&#44;5&#47;39&#44;5 &#40;23&#47;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">68&#44;1 &#40;645&#44;0-72&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">97&#44;8 &#40;69&#44;1-126&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Seguimiento periodo basal&#44; meses&#59; media &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11&#44;0 &#40;9&#44;8-12&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Seguimiento periodo conversi&#243;n&#44; meses&#59; media &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">11&#44;7 &#40;10&#44;7-12&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2024 Septiembre 246 37 283
2024 Agosto 223 67 290
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2019 Marzo 186 85 271
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