Comentario editorial
Guías ¿que no guían? Sobre hiponatremia
Guidelines on hyponatremia that not always guide
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Tinción con ácido peryódico de Schiff, aumento original 400x.</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Cortesía del Dr. Patrick D. Walker, MD; Arkana Laboratories, Little Rock, AR.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Csaba P. Kovesdy, Susan Furth, Carmine Zoccali" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Csaba P." 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A diferencia de los consensos de expertos, son un conjunto de recomendaciones que se basan en una revisión sistemática y en la lectura crítica de toda la evidencia disponible sobre el tema del que trata la guía. Los objetivos últimos de las GPC son facilitar la toma de decisiones al profesional sanitario, optimizar la atención sanitaria a los pacientes y disminuir la variabilidad en la práctica clínica.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad de las GPC para mejorar los resultados clínicos es ampliamente reconocida, si bien tienen sus limitaciones, tanto intrínsecas como extrínsecas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Los problemas metodológicos se han subsanado en gran medida gracias a las recomendaciones periódicas del proyecto AGREE (<a href="http://www.agreetrust.org/agree-research-projects/">http://www.agreetrust.org/agree-research-projects/</a>) y, en un ámbito más local, a las recomendaciones del Sistema Nacional de Salud a través del portal Guía Salud (<a href="http://portal.guiasalud.es/">http://portal.guiasalud.es</a>).</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Probablemente una de las principales limitaciones, especialmente en la nefrología, es la ausencia de evidencias suficientes como para poder dar recomendaciones sólidas. Y es que tanto el número como la calidad de los estudios controlados en nefrología están muy por debajo de los de otras especialidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Si no hay ensayos clínicos y estos son de escasa calidad, el peso de la evidencia de las recomendaciones de las GPC se diluye y toman más protagonismo las opiniones del «panel de expertos» que redacta las guías.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente número de <span class="elsevierStyleSmallCaps">Nefrología</span> se publica la traducción española abreviada de las <span class="elsevierStyleItalic">Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia</span>, desarrolladas por la Sociedad Europea de Medicina Intensiva (ESICM), la Sociedad Europea de Endocrinología (ESE) y la Asociación Renal Europea - Asociación Europea e Diálisis y Trasplante (ERA-EDTA), representada por la European Renal Best Practices (ERBP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se trata de una GPC realizada de acuerdo con la metodología propuesta en el AGREEII y que se publicó hace ya 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> como intento de establecer recomendaciones fácilmente asumibles por los distintos especialistas que se enfrentan al diagnóstico y tratamiento de la hiponatremia en sus diferentes escenarios clínicos.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La GPC europea es una consecuencia del aumento de las publicaciones sobre hiponatremia de los últimos años y de la proliferación de documentos sobre su abordaje y tratamiento. Y este surgimiento es, a su vez, consecuencia directa de la aparición en el mercado de los vaptanes, fármacos acuaréticos para el tratamiento de la hiponatremia asociada al SIADH (indicación de la Agencia Europea del Medicamento) y de la hiponatremia hipervolémica (indicación de la FDA sumada a la del SIADH). Todo fármaco novedoso es un estímulo para la investigación sobre el propio fármaco y las enfermedades en las que está indicado. No es de extrañar, por tanto, la proliferación de diversas guías y documentos sobre esta enfermedad. Entre ellos, destacamos el consenso español de expertos en hiponatremia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, el consenso internacional sobre hiponatremia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y la GPC europea que se resume en este número de <span class="elsevierStyleSmallCaps">Nefrología</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La revista <span class="elsevierStyleSmallCaps">Nefrología</span> también se hizo eco de la relevancia de la hiponatremia en un suplemento que se publicó en el año 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Cabe reseñar que en todos estos documentos la mayoría de los autores declararon conflictos de interés con empresas que comercializan vaptanes, pero solo en el caso de la GPC europea se declara financiación independiente de la industria (la financiación la hicieron las sociedades científicas implicadas).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos estos documentos el principal problema es la falta de evidencia que sustenta las recomendaciones. Y es que, en los trastornos del medio interno, es notoria la ausencia de ensayos clínicos que evalúen la eficacia de las distintas intervenciones para su corrección. La mayoría de las pautas se basan en la experiencia clínica y en la traslación de la fisiopatología a la clínica. Por ello, la calidad de la evidencia de casi todas las recomendaciones de la GPC europea sobre hiponatremia es D (muy baja).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta conjunción de falta de evidencia sólida y de la necesidad de dar recomendaciones asumibles por distintos especialistas genera las críticas a estas guías europeas de los nefrólogos, especialistas muy acostumbrados a abordar los trastornos del medio interno desde la fisiología y la fisiopatología renales. Así, resulta llamativa la ausencia de referencias a las estimaciones del balance de sodio (Na), potasio (K), cloro (Cl) y agua, y a la utilidad del aclaramiento de agua libre de electrólitos como herramientas de ayuda a la toma de decisiones. En la GPC europea solo se menciona la sintomatología, la osmolalidad urinaria (Osm<span class="elsevierStyleInf">u</span>) y el Na<span class="elsevierStyleInf">u</span> en caso de Osm<span class="elsevierStyleInf">u</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mOsm/kg. Este es un abordaje muy simplista que puede llevar a malas interpretaciones. Así, la monitorización periódica de la estimación del aclaramiento de agua libre de electrólitos mediante la comparación del Na<span class="elsevierStyleInf">p</span> con la suma de cationes urinarios (Na<span class="elsevierStyleInf">u</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>K<span class="elsevierStyleInf">u</span>) permite estimar la capacidad renal de excretar agua libre, anticipar la respuesta a la restricción hídrica en caso de hiponatremias crónicas no hipovolémicas y la tonicidad de la fluidoterapia que se administra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. También permite anticipar una recuperación renal de la capacidad de eliminar agua libre y evitar correcciones rápidas de la hiponatremia. Un ejemplo de la utilidad de estos cálculos se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Las situaciones clínicas con mayor riesgo de rápida corrección de la hiponatremia se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, el Na<span class="elsevierStyleInf">u</span> no siempre es un buen reflejo de la volemia, como ocurre en los pacientes deplecionados de volumen por vómitos en los que la presencia de aniones orgánicos como el HCO<span class="elsevierStyleInf">3</span><span class="elsevierStyleSup">−</span> se acompaña de Na, con lo que el Na<span class="elsevierStyleInf">u</span> estará elevado, no así el Cl<span class="elsevierStyleInf">u</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo la visión integral e individualizada de cada paciente en la que se tengan en cuenta los aportes de osmoles activos (incluyendo iones), tanto orales como parenterales, junto a la monitorización periódica de diuresis, iones en sangre, e iones (Na, K, Cl) y osmolalidad en orina permitirá orientar con claridad el diagnóstico, optimizar el tratamiento y adelantarse a posibles complicaciones derivadas de una corrección inadecuada de la hiponatremia. Las decisiones terapéuticas, además, deben basarse en la evolución clínica y analítica, y no tanto en una determinación aislada de Na<span class="elsevierStyleInf">p</span>, y es que los consensos y la GPC europea no contemplan la propia variación analítica y biológica de las determinaciones de Na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Así, una natremia real de 121<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq/L puede informarse por el laboratorio en el intervalo 118-125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq/L, que representa la diferencia crítica (RCV, <span class="elsevierStyleItalic">Reference Change Value</span>) de la determinación de Na<span class="elsevierStyleInf">p</span> con un 95% de intervalo de confianza, lo que refuerza la necesidad de monitorizar y valorar de forma integrada al paciente hiponatrémico.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>consideraciones respecto al tratamiento. Queda de manifiesto que la hiponatremia con síntomas moderadas o graves se beneficia del tratamiento con suero salino hipertónico. Se da una pauta fija, de una solución (ClNa al 3%), que no está disponible habitualmente en farmacias, y no se da una «receta» fácil para su preparación, como así se hace en otros documentos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">5,7</span></a>. Personalmente preferimos dar esa «receta» (30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de ClNa al 20% por cada 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cc de solución salina al 0,9%), y administrarla de acuerdo al peso estimado del paciente y a la gravedad de los síntomas (0,5-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/kg/h). La segunda es la recomendación en contra de la utilización de los vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia crónica normovolémica sin síntomas o con síntomas leves. Resulta sorprendente que la única estrategia terapéutica (tolvaptan) que ha demostrado su utilidad en el tratamiento de la hiponatremia crónica normo- e hipervolémica en estudios controlados y aleatorizados se excluya como opción válida en esta GPC europea, basada en que podría aumentar el riesgo de mielinolisis pontina, dado el riesgo de corrección rápida de la natremia, aunque no se haya detectado esta complicación en los ensayos clínicos realizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Sin embargo, sí se recomienda el uso de urea oral, que no tiene ensayos clínicos que apoyen su utilidad y que, teóricamente, podría tener el mismo riesgo de excesiva corrección que los vaptanes.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las GPC son herramientas muy útiles para trasladar la mejor evidencia disponible a la práctica clínica. La GPC sobre hiponatremia que se recoge en este número de <span class="elsevierStyleSmallCaps">Nefrología</span> en su versión traducida es, sin duda, un esfuerzo importante para mejorar el abordaje terapéutico de la hiponatremia y un motivo de reflexión sobre la necesidad de diseñar estudios en nuestra especialidad que mejoren y hagan más homogéneas las recomendaciones de las guías y su fortaleza. Se anima a todos los nefrólogos a que lean esta GPC europea con espíritu crítico. Deseamos que les sirva de estímulo para profundizar en la fisiopatología de las hiponatremias y en el manejo integral de este y de otros trastornos del medio interno.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">R. Alcázar ha recibido honorarios por ponencias de Otsuka y de Nutrición Médica.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A. Tejedor ha trabajado como consultor de Nefrología para la Agencia Española del Medicamento y la Agencia Europea del Medicamento. Es consultor de Otsuka.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Mujer de 79 años, que consulta a Urgencias por cefalea y deterioro cognitivo con somnolencia. HTA, diabética, en tratamiento con paroxetina, lisinopril y metformina. Exploración neurológica sin focalidad aparente. En las</span> pruebas complementarias<span class="elsevierStyleItalic">, glucemia: 142</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mg/dL; Crs: 0,9</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mg/dL; Na: 114 mEq/L; K: 4,4 mEq/L; Osm</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 302 mosm/kg; Na</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 62 mEq/L; K</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 58 mEq/L; Cl</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 99 mEq/L. Se inicia perfusión de ClNa al 3%; 1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mL/kg/hora.</span> A las 2 h: <span class="elsevierStyleItalic">Na: 118 mEq/l; diuresis 180</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">ml; Na</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 54 mEq/L; K</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 52 mEq/L.</span> A las 4 h <span class="elsevierStyleItalic">(6 h desde el inicio): Na: 121 mEq/L; diuresis 210</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">ml; Osm</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 290 mOsm/kg; Na</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 52 mEq/L; K</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 50 mEq/L. Mejoría discreta del deterioro cognitivo. Se suspende perfusión de suero salino hipertónico y se instaura dieta con sal y restricción hídrica 500</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">ml/día. Se suspende la paroxetina.</span> A las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h: <span class="elsevierStyleItalic">Na: 126 mEq/L; diuresis: 532</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">ml. Osm</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 280 mOsm/kg; Na</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">:42 mEq/L; K</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 37 mEq/L. Se reinicia dieta sin sal y se liberaliza ingesta de agua, insistiendo en que beba al menos un litro de agua</span>. A las 24 h<span class="elsevierStyleItalic">, Na: 133 mEq/l; diuresis 1.220</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">ml; Na</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 28 mEq/L; K</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">u</span></span><span class="elsevierStyleItalic">: 44 mEq/L. Mejoría neurológica a su situación basal.</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Este ejemplo de síndrome de antidiuresis inapropiada por antidepresivos (inhibidores de la captación de serotonina) es un ejemplo de cómo los iones y no la osmolalidad urinaria permiten constatar cómo se está restaurando la capacidad dilutora renal (la suma de cationes urinarios [Na<span class="elsevierStyleInf">u</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>K<span class="elsevierStyleInf">u</span>] disminuye progresivamente, lo que indica un aclaramiento de agua libre de electrólitos cada vez mayor), lo que permite suspender de forma precoz la restricción hídrica y evitar correcciones de la natremia más rápidas de las deseadas. Las causas de hiponatremia con riesgo de corrección rápida se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1475964.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ejemplo sobre la utilidad de la monitorización de los iones en orina en el tratamiento de la hiponatremia</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Causa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tiazidas en ancianos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La suspensión de la tiazida restaura la capacidad dilutora renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fármacos inhibidores de la captación de serotonina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desaparición del SIADH inducido por fármacos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Insuficiencia suprarrenal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La administración de suero salino y cortisol disminuye la liberación de ADH y restaura la capacidad dilutora renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipoxemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La desaparición de la hipoxemia disminuye la liberación no osmótica de la ADH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Náuseas, cirugía, dolor, estrés \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Su corrección hace desaparecer el estímulo no osmótico de liberación de ADH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipovolemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La restauración de la volemia elimina la secreción de vasopresina mediada por barorreceptores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bebedores de cerveza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La ingesta de solutos restaura la capacidad dilutora renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Vasopresina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Su suspensión restaura la capacidad dilutora renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1475963.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Causas de hiponatremia con riesgo de corrección rápida de la natremia durante el tratamiento</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0060" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Contribuciones de las guías clínicas a la mejora de los resultados" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "E. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 8 | 6 | 14 |
| 2024 Octubre | 88 | 34 | 122 |
| 2024 Septiembre | 100 | 35 | 135 |
| 2024 Agosto | 84 | 54 | 138 |
| 2024 Julio | 73 | 28 | 101 |
| 2024 Junio | 101 | 41 | 142 |
| 2024 Mayo | 91 | 28 | 119 |
| 2024 Abril | 91 | 45 | 136 |
| 2024 Marzo | 100 | 37 | 137 |
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| 2022 Noviembre | 81 | 57 | 138 |
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| 2022 Septiembre | 54 | 37 | 91 |
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| 2022 Julio | 61 | 56 | 117 |
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| 2022 Abril | 121 | 57 | 178 |
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| 2022 Febrero | 66 | 63 | 129 |
| 2022 Enero | 67 | 44 | 111 |
| 2021 Diciembre | 138 | 55 | 193 |
| 2021 Noviembre | 126 | 60 | 186 |
| 2021 Octubre | 187 | 139 | 326 |
| 2021 Septiembre | 148 | 72 | 220 |
| 2021 Agosto | 109 | 78 | 187 |
| 2021 Julio | 96 | 45 | 141 |
| 2021 Junio | 99 | 50 | 149 |
| 2021 Mayo | 127 | 83 | 210 |
| 2021 Abril | 215 | 116 | 331 |
| 2021 Marzo | 147 | 68 | 215 |
| 2021 Febrero | 103 | 68 | 171 |
| 2021 Enero | 113 | 65 | 178 |
| 2020 Diciembre | 105 | 51 | 156 |
| 2020 Noviembre | 88 | 41 | 129 |
| 2020 Octubre | 117 | 49 | 166 |
| 2020 Septiembre | 110 | 63 | 173 |
| 2020 Agosto | 102 | 58 | 160 |
| 2020 Julio | 83 | 47 | 130 |
| 2020 Junio | 117 | 89 | 206 |
| 2020 Mayo | 127 | 62 | 189 |
| 2020 Abril | 107 | 32 | 139 |
| 2020 Marzo | 127 | 55 | 182 |
| 2020 Febrero | 114 | 52 | 166 |
| 2020 Enero | 121 | 42 | 163 |
| 2019 Diciembre | 101 | 48 | 149 |
| 2019 Noviembre | 110 | 41 | 151 |
| 2019 Octubre | 137 | 44 | 181 |
| 2019 Septiembre | 142 | 38 | 180 |
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| 2019 Julio | 101 | 51 | 152 |
| 2019 Junio | 76 | 63 | 139 |
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| 2019 Febrero | 135 | 70 | 205 |
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| 2018 Octubre | 265 | 42 | 307 |
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| 2018 Febrero | 143 | 18 | 161 |
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| 2017 Diciembre | 126 | 10 | 136 |
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| 2017 Septiembre | 301 | 24 | 325 |
| 2017 Agosto | 595 | 35 | 630 |
| 2017 Julio | 64 | 10 | 74 |
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