Carta al Director
Alteración genética no descrita previamente en 2 pacientes pediátricas con síndrome de Alport. Influencia pronóstica del genotipo
New mutation in 2 pediatric patients with Alport syndrome. Prognostic significance of genotype
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Se caracteriza por la presencia de hematuria asociada a sordera neurosensorial, lesiones oculares y alteraciones de la membrana basal glomerular que conducen, eventualmente, a insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y es responsable del 1-2% de los pacientes con IRCT en los países occidentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el SA la alteración se localiza en la membrana basal glomerular que está constituida por una red de colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> formada por trímeros de cadenas α3, α4, α5, codificadas por los genes <span class="elsevierStyleItalic">COL4A3</span>, <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span>, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El SA se transmite mayoritariamente (80-85% de los casos) mediante herencia ligada al X (SALX) con mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span>. Los varones están más severamente afectados, por presentar la mutación en hemicigosis, y ser las mujeres portadoras heterocigotas del gen alterado con afectación clínica generalmente más leve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. El 10-15% restante, corresponde a una herencia autosómica recesiva, con mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A3</span> o <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. De forma clásica, se incluía un tercer tipo de herencia autosómica dominante, que hoy en día se engloba dentro de la llamada «nefropatía del colágeno IV, α3-α4».</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos 2 casos de SA en pediatría; 2 niñas hermanas, portadoras de una mutación ligada al X en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> no descrita hasta el momento.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niña de 13 años, en seguimiento desde el año de vida por microhematuria y proteinuria no nefrótica. Como antecedentes familiares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), la madre de 45 años presenta proteinuria y hematuria desde los 11 años con filtrado glomerular normal en la actualidad, y necesidad de audífonos desde los 37 años. La abuela materna fue diagnosticada de un síndrome nefrítico con 14 años, falleciendo en programa de hemodiálisis por nefropatía sin filiar. No existían antecedentes de enfermedad renal en la familia paterna.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la clínica y a los antecedentes familiares se realizó una biopsia renal a los 5 años objetivándose en la microscopia óptica una glomeruloesclerosis segmentaria y focal. La microscopia electrónica mostró alteraciones en la membrana basal de los capilares con diferencia de espesor y rotura en paralelo, originando hendiduras con desaparición en puntos de la lámina densa. Todo ello altamente sugestivo de afectación renal en el seno de un SA. La audiometría fue normal.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su hermana 3 años menor, comenzó a ser estudiada debido a los antecedentes familiares, objetivándose desde los 2 años proteinuria no nefrótica y microhematuria, sin alteraciones en la audición.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se realizó biopsia renal debido a que presentaba un perfil clínico-analítico similar a su hermana. Actualmente ambas mantienen un filtrado glomerular normal y están en tratamiento con ARA II.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó un estudio genético tanto a la madre como a ambas hermanas, siendo los 3 casos portadoras heterocigóticas de la mutación <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> c.412delG, p.(Gly138Valfs*17), no descrita hasta el momento; que confirmó la sospecha clínica de SALX (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Se trata de una mutación de <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span> que conlleva el cambio de la pauta de lectura en el aminoácido glicina 138 dando lugar a la generación de un codón de terminación de traducción prematuro en la posición 184. Dicha mutación se prevé que dará lugar a una proteína de tamaño anómalo; solo 183 aminoácidos en lugar de los 1.685 que presenta la proteína normal (cadena α5 del colágeno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>, proteína codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span>). Hasta el momento esta mutación no ha sido descrita en la literatura, ni figura en las bases de datos de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span>. Dado que es una mutación truncante se puede considerar definitivamente patogénica y, por lo tanto, la causa de la nefropatía en esta familia.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Han sido publicadas o reportadas en bases de datos mutacionales (The Human Gene Mutation Database [<a href="http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php">http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php</a>]; Leiden Open Variation Database [LOVD]; ARUP [<a href="http://www.arup.utah.edu/database/">http://www.arup.utah.edu/database/</a>]) más de 1.000 mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> en pacientes y familias con SALX. Estas mutaciones incluyen grandes reordenamientos (7%), pequeñas deleciones (14%, como en el caso de nuestras pacientes) e inserciones/duplicaciones (6%), mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> (43%), mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> (6%) y mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> (23%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El genotipo <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> tiene un importante efecto predictor del curso de la enfermedad renal en los varones, condicionando la probabilidad de progresión a IRCT en la segunda década de la vida. Generalmente las mutaciones truncantes tienen un peor pronóstico con respecto a las <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> (90% en grandes deleciones, <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>, translocaciones; 70% en mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">splicing;</span> 50% en mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5,9</span></a>. El genotipo <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> tiene influencia a su vez en la sordera neurosensorial, presentando sordera a los 30 años el 90% de los varones con deleciones, mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> y de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span>, frente al 60% con mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5,9</span></a>. De igual forma, pacientes con mutaciones truncantes o de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span>, desarrollarán alteraciones visuales de 2 a 4 veces más que los que presenten mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta correlación genotipo-fenotipo no es tan aparente en las mujeres, debido probablemente a los fenómenos de inactivación del cromosoma X alterado. Sin embargo, es igualmente influyente ya que, por ejemplo, las mujeres con SALX y daño renal suelen presentar más frecuentemente mutaciones truncantes.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico genético es pues, una herramienta fundamental tanto para confirmar el diagnóstico como para conocer el mecanismo de herencia de cara a un consejo genético. La mutación genética existente puede incluso orientar sobre el curso evolutivo de la enfermedad. Consideramos el estudio genético, por tanto, esencial para un diagnóstico precoz y la instauración de tratamiento individualizado que evite el deterioro de la membrana basal glomerular y el consiguiente daño renal.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación para su elaboración.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 964 "Ancho" => 1008 "Tamanyo" => 62429 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Antecedentes familiares. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 16 | 7 | 23 |
| 2024 Octubre | 83 | 45 | 128 |
| 2024 Septiembre | 108 | 36 | 144 |
| 2024 Agosto | 119 | 57 | 176 |
| 2024 Julio | 70 | 23 | 93 |
| 2024 Junio | 128 | 41 | 169 |
| 2024 Mayo | 129 | 34 | 163 |
| 2024 Abril | 86 | 44 | 130 |
| 2024 Marzo | 73 | 26 | 99 |
| 2024 Febrero | 60 | 29 | 89 |
| 2024 Enero | 62 | 24 | 86 |
| 2023 Diciembre | 65 | 27 | 92 |
| 2023 Noviembre | 92 | 36 | 128 |
| 2023 Octubre | 99 | 29 | 128 |
| 2023 Septiembre | 98 | 28 | 126 |
| 2023 Agosto | 62 | 16 | 78 |
| 2023 Julio | 105 | 25 | 130 |
| 2023 Junio | 97 | 22 | 119 |
| 2023 Mayo | 105 | 29 | 134 |
| 2023 Abril | 73 | 10 | 83 |
| 2023 Marzo | 105 | 38 | 143 |
| 2023 Febrero | 58 | 18 | 76 |
| 2023 Enero | 77 | 33 | 110 |
| 2022 Diciembre | 103 | 36 | 139 |
| 2022 Noviembre | 98 | 31 | 129 |
| 2022 Octubre | 103 | 50 | 153 |
| 2022 Septiembre | 58 | 41 | 99 |
| 2022 Agosto | 71 | 40 | 111 |
| 2022 Julio | 65 | 57 | 122 |
| 2022 Junio | 57 | 43 | 100 |
| 2022 Mayo | 69 | 34 | 103 |
| 2022 Abril | 110 | 62 | 172 |
| 2022 Marzo | 115 | 57 | 172 |
| 2022 Febrero | 77 | 53 | 130 |
| 2022 Enero | 78 | 58 | 136 |
| 2021 Diciembre | 56 | 46 | 102 |
| 2021 Noviembre | 62 | 45 | 107 |
| 2021 Octubre | 116 | 33 | 149 |
| 2021 Septiembre | 95 | 43 | 138 |
| 2021 Agosto | 89 | 42 | 131 |
| 2021 Julio | 52 | 37 | 89 |
| 2021 Junio | 58 | 27 | 85 |
| 2021 Mayo | 71 | 49 | 120 |
| 2021 Abril | 142 | 87 | 229 |
| 2021 Marzo | 137 | 43 | 180 |
| 2021 Febrero | 106 | 29 | 135 |
| 2021 Enero | 58 | 19 | 77 |
| 2020 Diciembre | 71 | 22 | 93 |
| 2020 Noviembre | 85 | 21 | 106 |
| 2020 Octubre | 48 | 25 | 73 |
| 2020 Septiembre | 95 | 27 | 122 |
| 2020 Agosto | 87 | 32 | 119 |
| 2020 Julio | 113 | 31 | 144 |
| 2020 Junio | 125 | 25 | 150 |
| 2020 Mayo | 147 | 25 | 172 |
| 2020 Abril | 132 | 30 | 162 |
| 2020 Marzo | 174 | 23 | 197 |
| 2020 Febrero | 139 | 34 | 173 |
| 2020 Enero | 149 | 30 | 179 |
| 2019 Diciembre | 112 | 27 | 139 |
| 2019 Noviembre | 210 | 38 | 248 |
| 2019 Octubre | 200 | 25 | 225 |
| 2019 Septiembre | 269 | 18 | 287 |
| 2019 Agosto | 157 | 28 | 185 |
| 2019 Julio | 144 | 23 | 167 |
| 2019 Junio | 130 | 27 | 157 |
| 2019 Mayo | 167 | 31 | 198 |
| 2019 Abril | 144 | 51 | 195 |
| 2019 Marzo | 84 | 31 | 115 |
| 2019 Febrero | 51 | 27 | 78 |
| 2019 Enero | 35 | 21 | 56 |
| 2018 Diciembre | 191 | 51 | 242 |
| 2018 Noviembre | 404 | 30 | 434 |
| 2018 Octubre | 299 | 32 | 331 |
| 2018 Septiembre | 155 | 16 | 171 |
| 2018 Agosto | 69 | 13 | 82 |
| 2018 Julio | 76 | 12 | 88 |
| 2018 Junio | 88 | 23 | 111 |
| 2018 Mayo | 112 | 10 | 122 |
| 2018 Abril | 143 | 14 | 157 |
| 2018 Marzo | 147 | 17 | 164 |
| 2018 Febrero | 118 | 12 | 130 |
| 2018 Enero | 125 | 9 | 134 |
| 2017 Diciembre | 151 | 14 | 165 |
| 2017 Noviembre | 103 | 18 | 121 |
| 2017 Octubre | 59 | 14 | 73 |
| 2017 Septiembre | 112 | 13 | 125 |
| 2017 Agosto | 147 | 9 | 156 |
| 2017 Julio | 261 | 23 | 284 |
| 2017 Junio | 104 | 17 | 121 |
| 2017 Mayo | 92 | 12 | 104 |
| 2017 Abril | 86 | 15 | 101 |
| 2017 Marzo | 73 | 7 | 80 |
| 2017 Febrero | 47 | 7 | 54 |
| 2017 Enero | 58 | 9 | 67 |
| 2016 Diciembre | 39 | 5 | 44 |
| 2016 Noviembre | 60 | 5 | 65 |
| 2016 Octubre | 70 | 6 | 76 |
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