Revisión
Feocromocitoma-paraganglioma: del diagnóstico bioquímico al genético
Pheochromocytoma-paraganglioma: Biochemical and genetic diagnosis
Marta Cano Megías
, Diego Rodriguez Puyol, Loreto Fernández Rodríguez, Gloria Lisette Sención Martinez, Patricia Martínez Miguel
Autor para correspondencia
Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Madrid, España
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La mayoría aparecen en la médula adrenal (PH), pero el 20% son extraadrenales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los PH/PGL son una causa rara de hipertensión arterial secundaria, con una incidencia en pacientes hipertensos comprendida entre el 0,3 y el 0,5%. La presentación típica es la combinación de un grado variable de hipertensión arterial acompañada de sintomatología paroxística, espontánea o inducida por un aumento de la presión intraabdominal u otros estímulos. Paradójicamente, en algunos pacientes con PH/PGL, pueden aparecer episodios de hipotensión ortostática e incluso síncope, que se deben a la desensibilización del receptor vasomotor o a la disminución de volumen intravascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En algunas ocasiones, las manifestaciones clínicas de estos tumores no tienen relación con cambios en las cifras tensionales; así que, en algunos casos, predominan síntomas de otros tumores que se asocian con PH/PGL, en el contexto determinadas mutaciones genéticas (cáncer medular de tiroides, cáncer de células renales, hemangioblastomas, neurofibromas, tumores pancreáticos neuroendocrinos, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumores hipofisarios…)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los tumores localizados en la cabeza y el cuello, no se producen estos síntomas comentados, y se suelen presentar como una masa de tamaño creciente no productora de catecolaminas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según la serie analizada, hasta el 35% de los casos de PH y el 15% de los PGL se asocian a una mutación germinal, por lo que se pueden considerar tumores neuroendocrinos genéticamente determinados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4–6</span></a>. Hoy en día se conocen hasta 19 genes relacionados con la fisiopatogenia de estos tumores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2,3,5,7</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, de todos estos genes, los implicados con más frecuencia en las mutaciones germinales en la práctica clínica son los genes von Hippel Lindau (VHL) y el complejo succinato deshidrogenasa (SDHx) D, B y C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4,5,8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de expresión génica han objetivado posibles mecanismos fisiopatológicos comunes para algunos de estos genes, clasificándolos en 2 grupos o «clusters» principales, según las vías de transcripción implicadas.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer «cluster» se relaciona con la activación de las vías de la angiogénesis y pseudohipoxia, y comprende las mutaciones en el gen de VHL y SDHx. El segundo «cluster» lo componen los tumores asociados con la mutación del gen de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y del protooncogén RET (neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o MEN2), que producen una alteración en la regulación del metabolismo adrenérgico, síntesis de proteínas y en la vía de señalización de la cinasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. Estos perfiles de expresión genética se pueden utilizar para clasificar los PH/PGL, asignándolos a uno de los 2 grupos, cada uno de los cuales tendría dianas terapéuticas específicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4,8</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para poder identificar correctamente una mutación genética y, por tanto, realizar un diagnóstico diferencial genético adecuado, el clínico debe realizar una buena historia clínica personal y familiar, y tener en cuenta los siguientes aspectos principales: la edad de presentación, la localización del tumor, el fenotipo bioquímico y la presencia de otros tumores asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Aproximación tradicional al diagnóstico de los PH/PGL</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Diagnóstico bioquímico: conceptos básicos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales indicaciones para iniciar un estudio bioquímico de evaluación de un posible PH/PGL son: la sospecha clínica (hipertensión arterial paroxística, cefalea, diaforesis, palpitaciones), una inexplicable variabilidad en la tensión arterial, crisis hipertensivas ante ciertos estímulos (inducción anestésica, fármacos, contrastes radiológicos, cirugía, ejercicio, parto), incidentalomas suprarrenales y antecedentes familiares de PH/PGL. En pacientes jóvenes con hipertensión y peso corporal normal, la presencia de diabetes también es un indicio clínico para la sospecha de PH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los PH y PGL sintetizan, almacenan y secretan catecolaminas: dopamina (DA), adrenalina (A) y noradrenalina (NA). Las catecolaminas son parcial o totalmente convertidas en metabolitos inactivos, metanefrina y normetanefrina, por la catecol-O-metiltransferasa presente en las células tumorales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La liberación de catecolaminas al plasma puede ser paroxística o mínima, mientras que la liberación de metanefrinas es más sostenida en el tiempo, ya que el metabolismo intratumoral de las catecolaminas se lleva a cabo independientemente de la liberación de las mismas y, por tanto, su liberación al plasma tiene lugar casi siempre de una forma continuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Es por ello por lo que la determinación de metanefrinas en plasma y orina es más sensible que la de catecolaminas, con menor número de falsos negativos. En otras palabras, unos niveles normales de metanefrinas en plasma u orina excluyen con bastante fiabilidad la presencia de un tumor productor de catecolaminas, excepto en los tumores pequeños (<1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm), en los que no liberan catecolaminas, y en los excepcionales casos de tumores exclusivamente productores de DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5,11</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con elevaciones leves de catecolaminas o metanefrinas es importante descartar la presencia de falsos positivos, y tener en cuenta que existen fármacos que aumentan la liberación de catecolaminas. Además, situaciones como los eventos cardiovasculares agudos pueden elevar también las catecolaminas de forma transitoria <span class="elsevierStyleBold">(</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2,13</span></a>. Los pacientes con enfermedad renal crónica, sobre todo aquellos en diálisis, tienen frecuentemente niveles elevados de metanefrinas en plasma en ausencia de PH/PGL, por lo que hay que tener especial precaución en la interpretación de los resultados bioquímicos en esta población<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con falsos positivos suelen tener mayores incrementos de catecolaminas en comparación con los niveles de metanefrinas, debido a la activación simpatoadrenal, de forma que un ratio de normetanefrina/noradrenalina (NA)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,52 y de metanefrina/adrenalina (A)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4,2 señala una activación simpatoadrenal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. La prueba de supresión con clonidina puede ser un método para distinguir los verdaderos de los falsos positivos con niveles límite de NA. La clonidina es un agonista de los receptores α2-adrenérgicos, que inhibe la liberación de NA neuronal en pacientes sin PH/PGL, pero no ante la presencia de una secreción tumoral autónoma de catecolaminas. Esta prueba tiene una especificidad de un 100%, con una sensibilidad del 97%, pero hasta ahora no ha sido validada en ningún estudio prospectivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2,5</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para discriminar las diferentes formas hereditarias es importante tener en cuenta que la NA se convierte en A mediante la feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) solo en las células cromafines de la médula adrenal. Así pues, la A se produce casi de forma exclusiva en los tumores adrenales, mientras que los tumores extraadrenales producen principalmente NA. Este es debido a que el cortisol es capaz de inducir la síntesis de PNMT a nivel adrenal y a que el acúmulo de succinato en el tejido tumoral produce una hipermetilación del gen promotor de la PNMT e impide su síntesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las concentraciones plasmática y urinaria de metanefrinas pueden ser normales en algunos casos de PGL de gran tamaño, localización abdominal extraadrenal, metastásicos o con la mutación de SDHB (suelen ser células tumorales que han perdido su capacidad de síntesis por desdiferenciación)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Esto se puede deber a un defecto en la síntesis de catecolaminas por la ausencia de la tirosina hidroxilasa (TH), una enzima limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores productores únicamente de DA son raros y suelen ser PGL extraadrenales, por lo que estaría indicada su determinación o la de su metabolito (metoxitiramina) en pacientes con una presentación atípica, en los cuales la sospecha de PGL sea alta y los niveles de metanefrinas, normales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11,16</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, los PGL de cabeza y cuello —que suelen ser bioquímicamente silentes— también pueden ser positivos para TH, que convierte la tirosina en dihidroxifenilalanina (precursor de la dopamina), de forma que hasta en el 23% de los casos pueden presentar un aumento de la excreción urinaria de 3-metoxitiramina, y en dichos tumores puede considerarse un mejor marcador que la detección de DA en orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Localización: técnicas de imagen</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez que se ha realizado el diagnóstico bioquímico, hay que localizar el tumor. La tomografía computarizada o la resonancia magnética nuclear son las pruebas de imagen iniciales en el diagnóstico; estos tumores presentan unas características propias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>. Hay que tener en cuenta que hasta el 25% de todos los PH se descubren de manera incidental y, según las series, hasta el 8% de los incidentalomas suprarrenales son PH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7,20</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, si el tumor es de pequeño tamaño, se encuentra en una localización inusual o hay cambios posquirúrgicos, estas pruebas pueden no detectarlo.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, se recomienda complementar el diagnóstico anatómico con una prueba de imagen funcional, sobre todo con la sospecha de tumores extraadrenales, síndrome genético (fenotipo característico o edad joven), gran tamaño (>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm) o bilateralidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las más utilizadas son la gammagrafía con metaiodobenzilguanidina (MIBG) y la PET con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-fluorodopamina (<span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDA) o con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-fluorodihidroxifenilalanina (<span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDOPA).</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pruebas funcionales de imagen se basan en el transporte de radiofármacos a través de los sistemas de transporte de catecolaminas localizados en la membrana de la célula; el más específico es el transportador de membrana de NA (NET), que se encarga de la recaptación de NA/DA.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La MIBG es un análogo de guanidina de estructura similar a la NA, el cual es captado a través del transportador NET y concentrado por los tejidos cromafines funcionantes. Además, los PH/PGL pueden captar y descarboxilar aminoácidos como la dihidroxifenilalanina (DOPA). De este modo, la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDOPA, que es un precursor de catecolaminas, es captada por el transportador de aminoácidos (LAT) de las células cromafines y convertida a <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDA en estas células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> mediante la enzima descarboxilasa de aminoácidos L-aromáticos, la cual cataliza una etapa limitante en la síntesis de catecolaminas. La <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDA, que es similar a la DA, es captada por las células cromafines mediante el transportador NET, pero con una mayor afinidad que la MIBG, por lo que la PET <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDA tiene la mayor sensibilidad y especificidad en pacientes con diagnóstico bioquímico de PGL, cualquiera que sea su estado genético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. De forma general, la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDA o <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDOPA pueden ser de elección para localizar el tumor primario, detectar enfermedad multifocal o metastásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. El principal problema de estas técnicas es que solo están disponibles en algunos centros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16,22</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, la MIBG tiene una sensibilidad del 80% y una especificidad del 99%. Sin embargo, la sensibilidad de <span class="elsevierStyleSup">123</span>I-MIBG desciende hasta un 56-70% en el caso de los PGL. Por tanto, no es la mejor opción para el estudio de lesiones extraadrenales, metástasis, recurrencia y en la sospecha de síndromes hereditarios (especialmente en el caso de mutaciones en los genes SDHx —sobre todo en el caso de mutaciones en SDHB— y VHL). Tampoco es una prueba óptima para el estudio de PGL en cabeza y cuello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. No obstante, en la sospecha de un PH esporádico no metastásico, la <span class="elsevierStyleSup">123</span>I -MIBG puede ser tan sensible como la PET y superior a <span class="elsevierStyleSup">111</span>In-DTPA-pentetreotida (octreoscan) en la localización del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, hay que tener en cuenta otras causas de falsos negativos con MIBG, como son las lesiones pequeñas, la necrosis, los tumores poco diferenciados (pérdida de NET), los fármacos que actúen sobre el sistema adrenérgico y una intensa captación suprarrenal. De esta forma, si los niveles de metanefrinas permanecen elevados después de la cirugía de un PH se debe valorar realizar un rastreo con <span class="elsevierStyleSup">123</span>I-MIBG para descartar la presencia de metástasis, puesto que, debido a una mayor actividad metabólica del tumor primario, la primera gammagrafía puede no detectar las metástasis de pequeño tamaño<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21–24</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para los casos en los que se sospeche malignidad, multifocalidad o la presencia de mutaciones germinales tipo SDHx, se recomienda el estudio funcional con otros trazadores diferentes de la <span class="elsevierStyleSup">123</span>I -MIBG. La sensibilidad de estos trazadores (<span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDA, <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDOPA) oscila desde un 81 hasta un 100%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14,21,22</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el estudio de la PET es también negativo, probablemente nos encontremos ante un tipo inusual de PH —en el que las células tumorales no expresan el sistema transportador de NET o puede tener un número bajo de gránulos de almacenamiento de catecolaminas—, o bien un PH maligno. Entonces se puede indicar una prueba con ligandos inespecíficos, como los relacionados con el receptor de somatostatina (SSTR). En estos casos, la gammagrafía con <span class="elsevierStyleSup">111</span>In-pentetreotida puede detectar lesiones que no captan <span class="elsevierStyleSup">123</span>I-MIBG ni <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3,22</span></a>. El <span class="elsevierStyleSup">111</span>In-pentetreotida se une específicamente a los receptores de SSTR que se expresan en las membranas celulares, especialmente los subtipos 2 y 5. Los SSTR se expresan en muchas células de origen neuroendocrino y, por tanto, en los tumores derivados de ellas. Sin embargo, la expresión de SSTR puede variar y afectar a la sensibilidad de la técnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Aproximación al diagnóstico desde el punto de vista genético</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">La historia familiar: modelos generales de herencia</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el 35-45% de los casos pueden tener una mutación germinal subyacente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3,6,7</span></a>. Muchos de los genes implicados en PH/PGL poseen una penetrancia incompleta, o expresión fenotípica variable, y por ello aproximadamente solo el 10% de los PH/PGL tienen antecedentes familiares de PH.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de los PH/PGL hereditarios se transmiten de forma autosómica dominante mediante un mecanismo de «second hit» (pérdida del alelo salvaje en el tumor), pero en el caso de los PH/PGL debidos a mutaciones del protooncogén RET y del factor 2A inducible por hipoxia (HIF2A), solo precisan de la mutación en un alelo para activarse (sin necesidad de «second hit») <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4,5,8</span></a>. Habitualmente los pacientes con PH/PGL asociados a mutaciones en los genes RET, VHL y NF1 tienen una historia familiar característica. Sin embargo, hay que tener en cuenta que aproximadamente hasta el 50% de los casos con el síndrome MEN2B o con cambios en el gen NF1 tienen una mutación de novo. Por otro lado, los pacientes con mutaciones en SDHx se presentan con historia familiar solo en el 30% de los casos, debido a la penetrancia incompleta de estos síndromes, por lo que una historia familiar negativa no excluye la presencia de un tumor hereditario. A este respecto, hay que considerar que genes como SDHD, SDHAF2 y el factor X asociado a MYC (MAX) tienen una impronta materna, es decir, solo la transmisión paterna produce la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En niños, hasta en un 70% de los casos esporádicos se identifica una mutación germinal subyacente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Si no hay un fenotipo característico o una historia familiar de MEN2, el diagnóstico más probable es una mutación en VHL, a la que sigue en probabilidad la mutación de SDHx<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9,25</span></a>. Además, en la población pediátrica existe una mayor probabilidad de tumores extraadrenales, mayor tamaño, existencia de tumores sincrónicos y malignidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Diagnóstico genético y fenotipo bioquímico</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede orientar el diagnóstico genético (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) mediante el fenotipo bioquímico de PH/PHL, que comprendería las siguientes categorías: tumores adrenérgicos (A, metanefrinametanefrina), noradrenérgicos (NA, normetanefrina), mixtos y dopaminérgicos (DA, metoxitiramina). En el caso de los mixtos, y para facilitar su diagnóstico, aquellos productores de NA y A se consideran adrenérgicos, mientras que los productores de NA y DA serían dopaminérgicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores VHL casi siempre están localizados en la glándula adrenal (PH), tienen un fenotipo productor de NA y normetanefrina, y tan solo un 3% tienen elevaciones de A o metanefrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos de PH que producen exclusivamente NA, es improbable la presencia de síndrome MEN2 (ya que en ese caso son productores de A y metanefrina)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11,28</span></a>. Esto se debe a que los PH de los pacientes con MEN2 (a diferencia de VHL) expresan PNMT y tienen una mayor actividad de la TH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores cromafines por mutaciones en SDHx producen en su gran mayoría NA/normetanefrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. La elevación de DA, y su metabolito metoxitiramina, también se observa en algunos casos de SDHx<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5,11–13,29</span></a>. La metoxitiramina puede ser el único marcador en casos de tumores productores exclusivamente de DA, que suelen ser clínicamente silentes, además de ser un marcador predictor de malignidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11–13</span></a>. El tejido metastásico carece de enzimas para la síntesis de catecolaminas, por lo que niveles elevados de DA, DOPA y metoxitiramina podrían ser un marcador de enfermedad metastásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Incluso el aumento de los niveles de metoxitiramina en plasma pueden ser un marcador más sensible de producción tumoral de DA y de diseminación metastásica que los niveles plasmáticos o urinarios de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los genes RET, de la proteína transmembrana 127 (TMEM127), y NF1 expresan un fenotipo de secreción de A/metanefrina, mientras que las mutaciones en MAX y HIF2A expresan un fenotipo noradrenérgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para mejorar los registros genéticos y precisar mejor la incidencia y prevalencia de estos síndromes, se debería incluir a los pacientes en registros poblaciones. En nuestro país, el centro de referencia para el estudio genético de estos tumores está coordinado por la Dra. Mercedes Robledo (mrobledo@cnio.es), en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Genética e imagen funcional</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de las mutaciones de VHL, NF1 o RET, se prefiere el uso de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDA o <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDOPA. En el caso de VHL, los PH suelen ser bilaterales hasta en un 50% y la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDA es superior a la MIBG debido a la poca expresión de NET en estos casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22,31,32</span></a>.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se sospechan mutaciones SDH<span class="elsevierStyleInf">x</span>, se recomienda el uso de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDA (<span class="elsevierStyleSup">18</span>F -FDOPA en el caso de PGL de cabeza y cuello), <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG o <span class="elsevierStyleSup">111</span>In-DTPA-pentetreotida.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, los tumores asociados con determinadas mutaciones SDHx (SDHC, SDHD y SDHAF2) se encuentran en cabeza y cuello. Si se objetivasen niveles altos de catecolaminas se deberían realizar estudios de imagen para identificar otro tumor —por lo general localizado en el abdomen o pelvis—<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Las mutaciones SDHB se asocian con una mayor frecuencia a malignidad (70%) y a tumores extraadrenales. El PH puede aparecer en un 25% de los casos y el riesgo de bilateralidad es bajo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3,6,29,34</span></a>. Las mutaciones en SDHC pueden estar presentes hasta en el 4% de los casos de PGL de cabeza y cuello, pero es muy raro que se asocien a PH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5,8</span></a>. La mutación de SDHD se asocia de forma característica a PGL parasimpáticos de cabeza y cuello, y multifocalidad; los tumores adrenales con mutaciones SDHD no suelen ser bilaterales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7,15,34</span></a>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor utilidad de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG para el diagnóstico funcional en el caso de las mutaciones SDH<span class="elsevierStyleInf">X</span> y VHL y su mecanismo exacto implicado en la captación de este no se ha dilucidado. Se conoce que estos tumores tienen un aumento en la expresión de genes asociados con la angiogénesis y la hipoxia, de forma que existe una mayor activación de la glucólisis aeróbica con un aumento de fosforilación de la glucosa mediante hexocinasas que conlleva una mayor acumulación de <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se está utilizando con más frecuencia la PET con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG para estudiar la presencia de enfermedad metastásica, recurrencia del tumor y respuesta a la quimioterapia, aunque no está indicada para la localización inicial, debido a que su sensibilidad y especificidad es menor que otros trazadores, dependiendo de la localización y la genética (sensibilidad del 62% en SDHB negativos vs. 83% en SDHB positivos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. En los casos de PH agresivos, que pueden ser negativos con los trazadores previamente reseñados, la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG puede ser útil en el diagnóstico de localización de metástasis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4,36</span></a>.</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los PH/PGL son tumores neuroendocrinos con una importante base genética y los avances en los estudios genómicos han permitido una mejor caracterización de estos tumores, que debe ser conocida en la práctica clínica diaria. Por tanto, es necesaria una priorización en el estudio genético según los datos clínicos, los antecedentes familiares, el fenotipo bioquímico y la localización del tumor.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, el estudio genético se recomendaría en el caso de PGL, PH adrenal bilateral, PH adrenal unilateral e historia familiar de PH/PGL, PH adrenal unilateral en menores de 30 años de edad y en todos los casos sugestivos de un síndrome familiar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9,21</span></a>.<elsevierMultimedia ident="tb0005"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no hay conflicto de intereses que pueda ser percibido como perjudicial para la imparcialidad de la investigación publicada.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres839186" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec834840" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres839185" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec834841" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Aproximación tradicional al diagnóstico de los PH/PGL" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Diagnóstico bioquímico: conceptos básicos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Localización: técnicas de imagen" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Aproximación al diagnóstico desde el punto de vista genético" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "La historia familiar: modelos generales de herencia" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Diagnóstico genético y fenotipo bioquímico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Genética e imagen funcional" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-05-10" "fechaAceptado" => "2016-03-22" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec834840" "palabras" => array:7 [ 0 => "Feocromocitoma" 1 => "Paraganglioma" 2 => "Genética" 3 => "Imagen funcional" 4 => "VHL" 5 => "MEN2" 6 => "SDHx" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec834841" "palabras" => array:7 [ 0 => "Pheochromocytoma" 1 => "Paraganglioma" 2 => "Genetics" 3 => "Functional imaging" 4 => "VHL" 5 => "MEN2" 6 => "SDHx" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los feocromocitomas y paragangliomas son tumores derivados de células de la cresta neural, que pueden ser diagnosticados mediante la determinación bioquímica de metanefrinas y metoxitiramina. Los avances en la investigación genética han permitido identificar múltiples genes implicados en la fisiopatogenia de estos tumores, de forma que hasta el 35-45% podrían tener una mutación germinal subyacente. Estos genes tienen una firma biológica de transcripción característica y se pueden agrupar en 2 grandes grupos (o clusters), el grupo 1 (VHL y SHDx), con implicación de la vía de la angiogénesis e hipoxia; y el grupo 2 (MEN2 y NF1), implicados en la vía de señalización de la cinasa. A su vez estos genes se asocian a un fenotipo bioquímico (adrenérgicos y noradrenérgicos), y presentación clínica (localización, comportamiento biológico, edad de presentación…) característicos en un número elevado de casos. Un diagnóstico precoz de estos tumores, acompañado de un correcto diagnóstico genético, debe ser una prioridad que permita un mejor tratamiento, la detección precoz de complicaciones, un correcto <span class="elsevierStyleItalic">screening</span> de familiares y de otros tumores relacionados, así como una mejoría en el pronóstico global de estos pacientes.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pheochromocytomas and paragangliomas are tumours derived from neural crest cells, which can be diagnosed by biochemical measurement of metanephrine and methoxytyramine. Advances in genetic research have identified many genes involved in the pathogenesis of these tumours, suggesting that up to 35-45% may have an underlying germline mutation. These genes have a singular transcriptional signature and can be grouped into 2 clusters (or groups): cluster 1 (VHL and SHDx), involved in angiogenesis and hypoxia pathways; and cluster 2 (MEN2 and NF1), linked to the kinase signalling pathway. In turn, these genes are associated with a characteristic biochemical phenotype (noradrenergic and adrenergic), and clinical features (location, biological behaviour, age of presentation, etc.) in a large number of cases. Early diagnosis of these tumours, accompanied by a correct genetic diagnosis, should eventually become a priority to enable better treatment, early detection of complications, proper screening of family members and related tumours, as well as an improvement in the overall prognosis of these patients.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "fuente" => "Fuente: Adaptado de: Jafri y Maher<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, Galan y Kanh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>." "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1894 "Ancho" => 3406 "Tamanyo" => 252113 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo de diagnóstico genético de PH/PGL.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A: adrenalina; DA: dopamina; GITS: tumores del estroma gastrointestinal; N/D: no determinado; NA: noradrenalina; SNC: sistema nervioso central.</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Adaptado de Pacak y Wimalawansa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, Jafri y Maher<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, Burnichon et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y Reisch et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad de diagnóstico (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Herencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Localización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fenotipo bioquímico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metástasis (potencial) en % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Historia familiar en % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Otros tumores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VHL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20-30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Autosómica dominante<br>3p25-26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Adrenal (bilateral) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NA/normetanefrina 3% mixto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– Hemangioblastoma de retina y SNC<br>– Carcinoma renal de células claras, tumores pancreáticos neuroendocrinos<br>–Tumores endolinfáticos<br>– Quistes viscerales<br>– Cistoadenoma del epidídimo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">RET (MEN2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30-40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Autosómica dominante<br>10q11.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Adrenal (bilateral) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">A/metanefrina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">–Carcinoma medular de tiroides<br>– Hiperparatiroidismo<br>primario<br>– Fenotipo marfanoide<br>– Neuromas mucosos<br>–Ganglioneuromatosis gastrointestinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NF1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40-50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Autosómica dominante<br>17q11.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Adrenal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">A/metanefrina (o mixto) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">–Tumores del sistema nervioso periférico, intestinales, GIST<br>– Hamartomas<br>–Gliomas malignos<br>–Nódulos de Lisch, múltiples fibromas en la piel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SDH<span class="elsevierStyleItalic">A</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mayor de 30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Autosómica dominante<br>5p15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cabeza y cuello<br>Adrenal<br>Extraadrenal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– Carcinoma de células claras renales<br>– GIST<br>– Adenoma hipofisario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SDH<span class="elsevierStyleItalic">B</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20-30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Autosómica dominante<br>1p36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Extraadrenal<br>Multifocal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NA/normetanefrina o DA o silente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– GIST<br>– Carcinoma renal de células claras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SDH<span class="elsevierStyleItalic">C</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40-50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Autosómica dominante<br>1p21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cabeza y cuello<br>Menos frecuente en otras localizaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NA/normetanefrina o silente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– GIST<br>– Carcinoma renal de células claras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SDH<span class="elsevierStyleItalic">D</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20-30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Autosómica dominante<br>1p23<br>Impronta materna \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cabeza y cuello (41%)<br>Extraadrenal (59%)<br>Adrenal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NA/normetanefrina o DA o silente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– Carcinoma papilar de tiroides (raro)<br>– GIST \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TMEM127 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40-50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Autosómica dominante<br>2q11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Adrenal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">A/metanefrina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– Carcinoma renal (raro) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MAX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30-40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Autosómica dominante<br>14q23.3<br>Impronta materna \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Adrenal<br>Extraadrenal (15%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NA/normetanefrina<br>Raro, A/metanefrina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N/D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1416416.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales características en la presentación clínica, fenotipo bioquímico de los feocromocitomas/paragangliomas y sus mutaciones genéticas</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ACVA: accidente cerebrovascular agudo; IAM: infarto agudo de miocardio; IMAO: inhibidor de la mono-amino oxidasa.</p><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Adaptado de Kronenberg et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Fármacos que interfieren con el análisis bioquímico y producen resultados falsos positivos (suspenderlos al menos 2 semanas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Eventos cardiovasculares agudos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">• Cafeína<br>• ß-bloqueantes<br>• Simpaticomiméticos<br>• Antidepresivos tricíclicos<br>• IMAO<br>• Alfametildopa<br>• Levodopa<br>• Paracetamol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• IAM<br>• Edema agudo de pulmón<br>• ACVA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1416417.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Causas que pueden aumentar las concentraciones de catecolaminas (falsos positivos)</p>" ] ] 3 => array:5 [ "identificador" => "tb0005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conceptos clave</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 35% de los PH y el 15% de los PGL están asociados a una mutación germinal.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es infrecuente la historia familiar negativa, especialmente en los casos de mutaciones en SDHx, debido a la penetrancia incompleta y expresión fenotípica variable de estos genes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de los PH/PGL hereditarios presentan un fenotipo bioquímico específico.La metoxitiramina puede ser de utilidad en el estudio de los PGL bioquímicamente silentes o productores de DA.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El algoritmo que se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a> es una propuesta de aproximación diagnóstica genética en estos pacientes.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></li></ul></p></span></span>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:39 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Phaeochromocytomas and functional paragangliomas: Clinical management" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "P.F. 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| 2024 Octubre | 236 | 48 | 284 |
| 2024 Septiembre | 276 | 69 | 345 |
| 2024 Agosto | 225 | 98 | 323 |
| 2024 Julio | 168 | 51 | 219 |
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| 2021 Junio | 157 | 56 | 213 |
| 2021 Mayo | 273 | 112 | 385 |
| 2021 Abril | 410 | 118 | 528 |
| 2021 Marzo | 419 | 168 | 587 |
| 2021 Febrero | 326 | 73 | 399 |
| 2021 Enero | 256 | 50 | 306 |
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| 2020 Julio | 282 | 80 | 362 |
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| 2016 Diciembre | 137 | 19 | 156 |
| 2016 Noviembre | 348 | 47 | 395 |
| 2016 Octubre | 543 | 103 | 646 |
| 2016 Septiembre | 368 | 40 | 408 |
| 2016 Agosto | 490 | 33 | 523 |
| 2016 Julio | 300 | 29 | 329 |
| 2016 Junio | 229 | 0 | 229 |
| 2016 Mayo | 153 | 0 | 153 |
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