Efectos pleiotrópicos del paricalcitol, más allá del metabolismo óseo-mineral

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El descenso de los niveles de 1α,25-dihidroxivitamina D3 es atribuido al aumento de la producción de FGF23 inducido por la acumulación de fosfatos que, aún sin incrementar el P sérico, estimula la producción de FGF23. Por consiguiente, el déficit de vitamina D desempeña un papel central en el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario (HPTS), una complicación frecuente y precoz en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">2-4</a> que progresa a medida que se va reduciendo el filtrado glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">4</a>. El HPTS se caracteriza por el aumento de los niveles de PTH y la presencia de anormalidades minerales y óseas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">1,2</a>. El HPTS y las alteraciones del metabolismo mineral producen fundamentalmente consecuencias clínicas a 2 niveles: en el sistema músculo-esquelético y en el sistema cardiovascular. Las consecuencias en el sistema músculo-esquelético son debidas al aumento del remodelado óseo, cuya lesión habitual es la osteítis fibrosa. Las consecuencias en el sistema vascular se asocian al riesgo aumentado de calcificación vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">2</a>.El tratamiento usual del HPTS conlleva la restricción de fósforo en la dieta y la administración de fármacos como los captores de fósforo, activadores de los RVD (selectivos y no selectivos) y/o calcimiméticos como cinacalcet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">2,3</a>.El primer activador de los RVD (ARDV) en comercializarse fue el calcitriol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">2</a>. Se trata de un fármaco destacado en el tratamiento del HPTS en pacientes con ERC. Sin embargo, esta molécula induce frecuentemente hipercalcemia, hiperfosfatemia y formación de cálculos renales y la probabilidad de calcificación debido a sus potentes efectos sobre la absorción intestinal de Ca y P<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">4</a>.En 1998 se aprobó paricalcitol para el tratamiento del HPTS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">5</a>. Este análogo de la vitamina D de tercera generación surgió ante la necesidad de tratamientos capaces de inhibir las concentraciones de PTH elevadas en pacientes con HPTS, con un efecto mínimo sobre las concentraciones séricas de Ca, P y del producto calcio-fósforo (Ca×P) y, sin toxicidad renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">4</a>. Recientemente, el paricalcitol ha sido reclasificado por la Organización Mundial de la Salud como H05BX (fármacos antiparatiroideos) en lugar de A11CC (vitamina D y análogos).El efecto beneficioso de paricalcitol en la reducción de los niveles de PTH en pacientes con ERC está ampliamente establecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">4</a>. Su eficacia terapéutica se debe a la selectividad tisular de su mecanismo de acción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">4</a>. Paricalcitol se considera un activador de los RVD selectivo. El término selectivo hace referencia a la unión diferencial del ligando al RVD. La síntesis de activadores selectivos de vitamina D (AsRVD) como el paricalcitol y maxacalcitol aparece como consecuencia de la necesidad clínica de ampliar la ventana terapéutica de las formas clásicas de la vitamina D e intentar disminuir el riesgo de hipercalcemia e hiperfosfatemia asociado al uso de los derivados no selectivos calcitriol o alfacalcidol. Los AsRVD permiten inhibir la síntesis y secreción de la PTH de un modo más eficiente y con un menor impacto sobre la absorción intestinal del calcio y fósforo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">6</a>. La selectividad de paricalcitol se explica a nivel bioquímico por el extremo C-terminal del receptor de la vitamina D, que es la región que se une específicamente al ligando<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">6</a>.Aunque las actuales guías de práctica clínica para la ERC limitan el uso de los ARVD al tratamiento del HPTS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">7</a>, se han identificado RVD en más de 30 tejidos humanos diferentes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">8</a>. Esto sugiere las diferentes acciones que puede tener la vitamina D además de las relacionadas con la homeostasis mineral y ósea, dando lugar a los denominados efectos no clásicos de la vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">8,9</a>, entre los que destacan su efecto como inmunomodulador antiinflamatorio, sobre el remodelado cardiomiocitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">9</a>, su efecto sobre la protección renal y el menor efecto sobre la progresión de la calcificación vascular, especialmente en algunos derivados.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>La amplia difusión de los RVD en los tejidos humanos permite unos efectos potenciales en la mejoría de la estructura y la función cardiovascular, reduciendo el riesgo de enfermedad y mortalidad cardiovascular, sobre todo en los pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">6</a>.Paricalcitol y supervivencia en pacientes hemodializadosEl HPTS afecta al menos a la mitad de los pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">10</a> y está asociado a distintas enfermedades y comorbilidades, tales como aumento del riesgo de fracturas, complicaciones vasculares e infecciones, entre otras. Muchas de estas comorbilidades pueden ser causa de hospitalizaciones. Dobrez et al. observaron que los pacientes tratados con paricalcitol presentaron un menor riesgo de ingresos hospitalarios por cualquier causa (–14%; p<0,0001), menos ingresos hospitalarios por año (–0,642; p<0,001) y menos días de permanencia en el hospital (–6,84; p<0,001) frente a los tratados con calcitriol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">10</a>.Además, varios estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto el importante efecto sistémico de la activación del RVD en la supervivencia de los pacientes con HPTS en hemodiálisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">5,11</a>. Los resultados del primer estudio demostraron que el tratamiento con paricalcitol redujo la tasa de mortalidad en un 16% vs. el ARVD calcitriol (IC del 95%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">5</a>. En este estudio de cohortes históricas, la diferencia en la supervivencia fue significativa a los 12 meses de tratamiento y aumentó con el tiempo (p<0,001) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>a)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">5</a>. Del número total de pacientes incluidos en el estudio, hubo un subgrupo que cambió del tratamiento con calcitriol al tratamiento con paricalcitol. Este subgrupo de pacientes tuvo una mejor tasa de supervivencia a los 2 años que el subgrupo de pacientes que cambió del tratamiento con paricalcitol al tratamiento con calcitriol (73% vs. 64%, p=0,04) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a> b)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">5</a>. La ventaja en la supervivencia de los pacientes tratados con paricalcitol frente a los tratados con calcitriol parece ser independiente de los niveles basales de calcio, fósforo y PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">5</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>En un segundo estudio retrospectivo, los pacientes que recibieron vitamina D IV (calcitriol o paricalcitol) mostraron una tasa de supervivencia un 20% superior a la de aquellos pacientes que no recibieron vitamina D (HR: 0,80; IC del 95%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">11</a>. La supervivencia a 2 años fue del 75,6% en el grupo de pacientes que recibieron vitamina D frente al 58,7% en el grupo de pacientes que no recibieron tratamiento con vitamina D (p<0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">11</a>. La ventaja en la supervivencia de los pacientes tratados con vitamina D IV frente a los no tratados con vitamina D parece ser también independiente de los niveles basales de calcio, fósforo y PTH (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">11</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Otro estudio publicado por Kalantar-Zadeh et al. también asoció el tratamiento con paricalcitol con la mejora de la supervivencia en una cohorte de pacientes en hemodiálisis crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">12</a>. Los autores observaron que el tratamiento con paricalcitol a cualquier dosis se relacionó con una mejora de la supervivencia en comparación con aquellos pacientes que no fueron tratados con este activador del receptor de la vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">12,13</a>. Posteriormente, Lee et al. recogieron los resultados del estudio de Kalantar-Zadeh et al. y demostraron también que la administración de cualquier dosis de paricalcitol se asocia a una mejora en la supervivencia en subgrupos de pacientes en hemodiálisis de mantenimiento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">13</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Posibles mecanismos para explicar el beneficio en la supervivencia asociado a la activación sistémica de los receptores de la vitamina DProtección vascular: paricalcitol en la calcificación vascular, la aterosclerosis y la estructura, y función cardiaca.Los pacientes con ERC en estadio 5 en diálisis experimentan una alta tasa de mortalidad debida a complicaciones cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">14-17</a>. Numerosos estudios indican que el déficit de vitamina D y de la activación de su receptor se asocia a calcificación y disfunción vascular, así como a mortalidad cardiovascular en la población general y en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">1</a>. La calcificación del tejido vascular es frecuente en los pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">14,16</a> y tiene consecuencias hemodinámicas, como la pérdida de elasticidad arterial, aumento de la velocidad de la onda de pulso, desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda, disminución de la perfusión de la arteria coronaria, isquemia miocárdica y fallo cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">17</a>. Esta calcificación ocurre a 2 niveles distintos en el vaso. Por un lado, tiene lugar en la capa íntima, asociándose a aterosclerosis y. por otro lado, en la capa media, donde se asocia a arteriosclerosis debida a factores como la edad, la diabetes y la etapa terminal del fallo renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">14,17</a>.Los mecanismos precisos responsables del desarrollo y la progresión de la calcificación vascular en pacientes con ERC no se conocen completamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">16</a>. Durante muchos años se ha propuesto que la calcificación vascular era el resultado de un proceso pasivo, resultado de unos niveles elevados de fósforo y del producto Ca×P<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">17</a>. Sin embargo, estudios recientes ponen de manifiesto la relación entre la calcificación vascular y la osteogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">17</a>, indicando que la calcificación vascular es un proceso activamente regulado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">17,18</a>.El calcitriol y otros análogos de la vitamina D se utilizan para el tratamiento del HPTS, pero existe controversia en torno al hecho de si estos activadores de los RVD aceleran directamente el proceso de calcificación vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">17</a>. Por ejemplo, estudios in vitro e in vivo han demostrado que calcitriol induce calcificación vascular a altas dosis. Sin embargo, otros ARVD, como paricalcitol, son menos hipercalcemiantes, menos hiperfosforemiantes y menos propensos a inducir calcificación vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">16</a>.Los ARVD pueden tener efectos diferenciales en la calcificación vascular, y estos efectos son independientes del producto Ca×P<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">14,16</a>, de los niveles séricos de Ca y P<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">14</a> y de la PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">16</a>. A diferencia de paricalcitol, el calcitriol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">15,16</a> y el doxercalciferol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">14,16</a> parecen aumentar el contenido de calcio aórtico en ensayos con ratas urémicas nefrectomizadas. Más importante aún, el calcitriol y el doxercalciferol parecen aumentar la expresión de Cbfa-1 (RunX-2), factor de transcripción que pone en marcha los mecanismos activos de calcificación vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">16</a>.Por otro lado, es conocido que las células vasculares del músculo liso (CVML) poseen RVD y la enzima 25-hidroxivitamina D3-1α-hidroxilasa, indicando que la vitamina D y sus análogos desempeñan un papel importante en la funcionalidad y fisiología de este tipo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">17</a>. En un estudio de Cardús et al., altas dosis de calcitriol, pero no de paricalcitol, aumentaron la calcificación en las CVML de ratas nefrectomizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">18</a>. Este mismo estudio mostró que el tratamiento con dosis hipercalcemiantes de calcitriol aumentó la presión del pulso (diferencia entre la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica), probablemente debido a la extensa calcificación observada en las arterias. En cambio, en las ratas tratadas con paricalcitol no se observó aumento de la calcificación aórtica ni de la presión del pulso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">18</a>.Noonan et al., al cuantificar las consecuencias funcionales de la calcificación vascular, observaron que paricalcitol no tuvo efectos en la velocidad de onda de pulso, mientras que dosis más altas de doxercalciferol aumentaron la velocidad de onda de pulso en ratas nefrectomizadas a las 6 semanas del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">14</a>.Por otro lado, aunque la activación de los RVD puede mitigar la calcificación vascular en la uremia inducida, datos recientes apoyan el papel de la activación de los RVD en la prevención o en el enlentecimiento de la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">8</a>. Los ARVD han mostrado un efecto beneficioso sobre la trombosis, la inflamación y la vasodilatación, factores de riesgo asociados a la función endotelial y al proceso aterosclerótico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">19</a>. Según un estudio realizado en cultivos primarios de células humanas del músculo liso de la aorta, los RVD pueden desempeñar un papel en la aterosclerosis mediante la regulación del inhibidor del activador del plasminógeno-1, la trombospondina 1 y la trombomodulina. Así, los RVD podrían contribuir al beneficio terapéutico que presentan los análogos de la vitamina D al reducir el riesgo de morbimortalidad en pacientes con ERC en estadio 5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">20</a>.Otro estudio posterior evaluó el efecto protector de paricalcitol, de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (IECA) (enalapril) o de la combinación en el daño oxidativo en aortas de ratones ateroscleróticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">21</a>. En este estudio, paricalcitol o enalapril, o la combinación de ambos, previnieron la formación de placa aterosclerótica en ratones deficientes de ApoE21y mostraron un efecto protector frente al estrés oxidativo cardiaco en la uremia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">22</a>. Esta protección frente a la inflamación y al daño oxidativo de la aterosclerosis fue mayor con la terapia combinada (enalapril + paricalcitol) que con la monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">21</a>. En los resultados del estudio también se observó que tanto paricalcitol como enalapril en monoterapia, así como la combinación de ambos, redujeron la concentración de la enzima malondialdehído aórtica (MDA) y aumentaron los niveles de la enzima glutatión peroxidasa (GSH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">21</a>. Tanto la reducción de los niveles de MDA como el aumento de los niveles de GSH son indicativos del efecto protector de paricalcitol, enalapril o la combinación de ambos en este modelo de ratones ateroscleróticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">21</a>. Asimismo, paricalcitol también parece mejorar la función endotelial de ratas urémicas de manera dependiente de la dosis e independientemente de los niveles de PTH o de la presión arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">19</a>.Por otro lado, se piensa que paricalcitol se asocia a una menor morbilidad cardiovascular, posiblemente por la modificación de la estructura y la función cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">23,24</a>. El estudio PRIMO trató de determinar los efectos de paricalcitol en la masa ventricular izquierda durante un periodo de 48 semanas en pacientes con ERC e hipertrofia ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">23,24</a>. Durante el periodo de estudio, paricalcitol no redujo la masa ventricular izquierda ni mejoró ciertas medidas Doppler de la función diastólica, pero pareció estar asociado a un menor número de hospitalizaciones por causas cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">23</a>. En un análisis post hoc del ensayo PRIMO, hubo una reducción significativa del índice de volumen del ventrículo izquierdo en el grupo de pacientes tratados con paricalcitol comparado con los del grupo placebo (p=0,002)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">24</a>.Protección renal: reducción de la proteinuria y fibrosis renalVarios estudios han puesto de manifiesto el papel renoprotector de los análogos de la vitamina D en modelos animales experimentales con enfermedades glomerulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">25</a>.La nefropatía diabética, caracterizada por lesiones glomerulares, infiltración inflamatoria, atrofia tubular y fibrosis intersticial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">26</a>, es una de las enfermedades renales más complejas y se asocia muy comúnmente a complicaciones cardiovasculares. La lesión o fibrosis túbulo-intersticial en la ERC conduce a la etapa terminal de la insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">27</a>. En el modelo de ratón con nefropatía obstructiva intersticial por ligadura ureteral unilateral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">27</a>, el paricalcitol redujo la inflamación intersticial y la producción y el acúmulo de componentes de la matriz intersticial (colágeno y fibronectina). En este modelo, el paricalcitol también inhibió la transición de células epiteliales a mesenquimales, proceso que es en parte responsable de la fibrosis renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">27</a>. Además, el paricalcitol restableció la cantidad de RVD en la nefropatía obstructiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">27</a>. Paricalcitol también bloqueó, in vitro e in vivo, la expresión del gen Snail, un factor de transcripción que desempeña un papel crucial en el inicio de la transición de células epiteliales a mesenquimales. Estos resultados indican que el efecto beneficioso de paricalcitol está asociado a su capacidad para preservar el fenotipo del epitelio tubular mediante la supresión de la transición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">27</a>. Igualmente, el paricalcitol tiene un efecto beneficioso inhibiendo la inflamación renal gracias al secuestro de la señalización de los factores de transcripción nuclear, como el factor nuclear kappa B (NF-KB)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">26</a>.La proteinuria/albuminuria es un importante marcador de enfermedad renal y cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">28,29</a> asociada a la progresión de la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">1</a>. El aumento de las proteínas urinarias refleja un mayor grado de enfermedad glomerular o disfunción tubular renal subyacente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">1</a>, y desempeña un papel directo en la progresión de la enfermedad renal y cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">1,28,29</a>.El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) se ha identificado como un mediador importante en el daño renal progresivo en la nefropatía diabética. Los fármacos que afectan al SRAA, como los IECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA-II), pueden retrasar la mortalidad y morbilidad cardiovascular y renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">30</a>. Sin embargo, la proteinuria residual puede ser alta en pacientes que reciban estos tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">1</a>. Por este motivo surge la necesidad de estrategias terapéuticas diferentes para reducir este riesgo residual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">1</a>. Estudios recientes han puesto de manifiesto que la activación selectiva del RVD podría ser interesante en la reducción de la proteinuria en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">29</a>.En uno de los análisis post hoc de un ensayo aleatorizado que evaluaba la eficacia de paricalcitol por vía oral en la reducción de la PTH en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">3,4</a>, se observó una reducción de la proteinuria en más del 50% de los pacientes tratados con paricalcitol, independientemente del tratamiento concomitante con inhibidores del SRAA (p=0,004)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">28</a>. En otro estudio aleatorizado, doble-ciego, el paricalcitol redujo significativamente la excreción proteica medida por la relación proteína-creatinina urinaria a nivel basal y al final del estudio en 2 grupos de pacientes, uno tratado con paricalcitol y otro con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">29</a>. En un estudio de corta duración, 24 pacientes fueron aleatoriamente asignados para recibir placebo, 1 o 2μg de paricalcitol. Tras la evaluación, se observó una reducción de la proteinuria que fue independiente de los cambios hemodinámicos o de la reducción de los niveles de PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">31</a>.Por otro lado, el estudio VITAL mostró que el tratamiento de 24 semanas con 2μg de paricalcitol redujo la albuminuria residual en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía que estaban siendo tratados con dosis estables de IECA o ARA-II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">30</a>. El cambio de la relación albúmina-creatinina urinaria (UACR) desde el nivel basal hasta el final del tratamiento fue mayor en los grupos de pacientes tratados con paricalcitol (1 o 2μg) frente a los del grupo placebo (p=0,071). En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> se observa cómo la variación de la UACR parecía tener una relación dosis-respuesta con el uso de paricalcitol, indicando que el paricalcitol podría ser un tratamiento adyuvante importante en la reducción de la albuminuria residual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">30</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>En un metaanálisis de 9 estudios (n=832) publicado recientemente por Cheng et al., se confirma el efecto beneficioso de paricalcitol en la reducción de la proteinuria (p<0,001) sin aumento del riesgo de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">32</a>.Paricalcitol como agente inmunomodulador y antiinflamatorioVarios estudios epidemiológicos han relacionado el déficit de vitamina D con una mayor susceptibilidad a enfermedades mediadas por el sistema inmunitario, incluyendo infecciones crónicas y enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">33</a>. Los procesos inflamatorios sistémicos son comunes en pacientes con ERC y constituyen un factor de mal pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">1</a>. También se conoce que las células inmunitarias expresan enzimas activadoras de la vitamina D, permitiendo la conversión local de la vitamina D inactiva a su forma activa, 1,25(OH)(2)D(3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">33</a>. Estos datos indican que la vitamina D desempeña un papel en el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">33</a>. En este contexto, diversos estudios han evaluado el efecto inmunomodulador de paricalcitol y otros ARVD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">25,30,33</a>.Paricalcitol y calcitriol han demostrado reducir la diferenciación de las células dendríticas inmaduras desde los monocitos, así como su capacidad para ser activadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">25</a>. La prevención de la maduración de las células dendríticas puede desempeñar un papel importante en la prevención de enfermedades autoinmunes, incluyendo la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">25</a>. La acción inmunomoduladora de la vitamina D también ocurre a través de la regulación de la actividad de diversos tipos de células inmunitarias como los macrófagos, las células dendríticas y las células T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">33,34</a>, y de la regulación de la expresión de las citocinas proinflamatorias RANTES y TNF-α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">34</a>.Tan et al. observaron también el efecto beneficioso de paricalcitol en la inhibición de la inflamación renal, gracias al secuestro de la señalización del NF-KB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">34</a>. Otro estudio doble-ciego, aleatorizado y a corto plazo mostró en pacientes con ERC una reducción significativa de un marcador inflamatorio como la proteína C reactiva (PCR), determinada por el método ultrasensible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">31</a>. Asimismo, el paricalcitol se asoció a una modulación de la inflamación en pacientes en hemodiálisis mediante la reducción de biomarcadores inflamatorios como la PCR y el TNF-α, así como por la mejora de las relaciones IL-6/IL-10 y TNF-α/IL-10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">35</a>. Estos efectos antiinflamatorios del paricalcitol fueron independientes de las concentraciones de PTHi (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">35</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>En otro estudio publicado recientemente por Sánchez-Niño et al. también se observó el efecto antiinflamatorio tanto de paricalcitol como de calcitriol en un modelo experimental de ratas con diabetes inducida por estreptozotocina. Calcitriol y paricalcitol redujeron la expresión de los mediadores antiinflamatorios fibronectina y renina en podocitos cultivados. Estos ARVD disminuyeron la inflamación glomerular incluso a dosis subantiproteinúricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">36</a>.Importancia de paricalcitol en el paciente trasplantadoEl trasplante renal normofuncionante corrige los desequilibrios endocrinos y metabólicos secundarios al deterioro de función renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">37,38</a>. Sin embargo, después del trasplante renal, en un porcentaje nada despreciable de pacientes se observa persistencia en el tiempo de PTH elevada que, si bien en el paciente con normofunción del injerto suele regresar lentamente, en el paciente con leve o moderado deterioro de función renal puede persistir indefinidamente. La persistencia del HPT es un factor de riesgo de pérdida de masa ósea e incremento del riesgo de fracturas. El descenso en la densidad mineral ósea también se ha asociado a un mayor riesgo de aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">39</a>. Así pues, el mejor control de la PTH podría mejorar ambos aspectos.Por otro lado, diversos estudios han mostrado que un año después del trasplante, la proteinuria está presente hasta en el 45% de los pacientes aunque en 2 tercios de ellos es inferior a 500mg/día<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">40,41</a>. La proteinuria es uno de los factores que condicionan, de manera relevante, la reducción de la supervivencia del injerto renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">42</a>.Puesto que hay cierto grado de similitud entre la nefropatía crónica del injerto y la enfermedad renal crónica, se podría asumir «a priori» que los abordajes terapéuticos antiproteinúricos podrían ser beneficiosos en pacientes trasplantados renales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">43,44</a>. Como se ha visto a lo largo de esta revisión, en pacientes con ERC el paricalcitol ha mostrado ser capaz de reducir la proteinuria tanto en pacientes con HPTS como con PTH normal.Sin embargo, la experiencia con paricalcitol en pacientes con trasplante renal es muy limitada, aunque en los pocos estudios publicados el paricalcitol parece haber sido efectivo para mejorar el control de la PTH y de la proteinuria en este grupo de pacientes.En un estudio retrospectivo que incluía a 58 pacientes trasplantados renales con hiperparatiroidismo secundario, el tratamiento con paricalcitol redujo significativamente los niveles séricos de PTHi y la proteinuria (35% de disminución en relación a los niveles basales). La función renal permaneció estable durante el tratamiento con paricalcitol, con una diferencia significativa con respecto a la disminución observada en los 2 años previos al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">45</a>. En otro estudio prospectivo en una población de 46 pacientes trasplantados que evaluaba el peptidoma urinario, el tratamiento con 1μg/día de paricalcitol durante 3 meses redujo eficazmente los niveles de PTH y modificó de manera notable el perfil de péptidos urinarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">37</a>. Otro estudio, publicado solo en forma de abstract, que compara el empleo de diferentes análogos de vitamina D en pacientes con trasplante renal, el tratamiento con paricalcitol se asoció a una mayor reducción de la proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">46</a>.La toxicidad por anticalcineurínicos es una de las causas más importantes de nefropatía crónica del injerto renal. Se ha visto, a nivel experimental, que el paricalcitol atenúa la nefropatía inducida por ciclosporina suprimiendo la inflamación y las fibrosis intersticiales, así como la apoptosis de células tubulares epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">47</a>. Este podría ser, por tanto, un efecto beneficioso adicional del paricalcitol en los trasplantados renales en tratamiento con anticalcineurínicos.ConclusionesParicalcitol, un ARVD de tercera generación, proporciona un control eficaz del HPTS con mínimos efectos de hipercalcemia y de hiperfosfatemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">4</a>. Su eficacia terapéutica se debe a la selectividad tisular de su mecanismo de acción, ya que no regula al alza el receptor de vitamina D intestinal y es menos activo que calcitriol a nivel óseo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">4</a>.Estudios recientes han indicado que los beneficios de paricalcitol van más allá de la reducción de PTH y el control de la homeostasis mineral y ósea. La presente revisión pone de manifiesto que los efectos pleiotrópicos de paricalcitol sobre la estructura y la función cardiovascular, la proteinuria y la función inmunitaria, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">1,8,9</a>, podrían explicar el aumento de la tasa de supervivencia observada en pacientes con ERC tratados con paricalcitol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">5</a>.Aunque se necesita una mayor experiencia, la administración de paricalcitol en el paciente con trasplante renal parece una opción segura y prometedora tanto para mejorar el control de valores elevados de PTH, como para mejorar la proteinuria.Conflicto de interesesLos autores declaran los siguientes conflictos de interés potenciales:El Dr. Jordi Bover ha dado conferencias esponsorizadas por Abbott (Abbvie), Amgen, Genzyme y Shire. También ha participado en comités asesores nacionales e internacionales de Abbott (Abbvie), Amgen y Genzyme.El Dr. Alberto Martínez ha recibido ayudas a la investigación y ha dado conferencias esponsorizadas por Abbott (Abbvie), Amgen, Boëhringer-Ingelheim, Esteve, Janssen-Cilag, Novartis, Roche y Shire. También ha participado en “advisory boards” (comité asesor) de Abbott (Abbvie), Amgen, Esteve, Roche y Shire.El Dr. Egido ha desempeñado labores de asesor científico, ha recibido financiación a la investigación y ha dado conferencias esponsorizadas por Abbott (Abbvie).La Dra. Elvira Fernandez-Giraldez ha recibido financiación a la investigación y ha dado conferencias esponsorizadas por Abbott (Abbvie).El Dr. Carlos Solozabal ha dado conferencias esponsorizadas por Abbott (Abbvie)." 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En pacientes con HPTS, el tratamiento con paricalcitol, un activador selectivo de los receptores de la vitamina D, ha demostrado reducir los niveles de PTH con mínimas variaciones del calcio y del fósforo séricos. El efecto clásico de paricalcitol es el de mediador en la homeostasis mineral y ósea. Sin embargo, estudios recientes han indicado que los beneficios del tratamiento con paricalcitol van más allá de la reducción de PTH, por ejemplo, ocasionando efectos positivos en la enfermedad cardiovascular y en la supervivencia. El objetivo del presente trabajo es revisar los estudios más significativos sobre los llamados efectos pleiotrópicos del tratamiento con paricalcitol en pacientes con ERC." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Secondary hyperparathyroidism (SHPT) is a common complication in patients with chronic kidney disease (CKD) that is characterised by elevated parathyroid hormone (PTH) levels and a series of bone-mineral metabolism anomalies. In patients with SHPT, treatment with paricalcitol, a selective vitamin D receptor activator, has been shown to reduce PTH levels with minimal serum calcium and phosphorus variations. The classic effect of paricalcitol is that of a mediator in mineral and bone homeostasis. However, recent studies have suggested that the benefits of treatment with paricalcitol go beyond PTH reduction and, for instance, it has a positive effect on cardiovascular disease and survival. 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Adaptado de Teng et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">5</a>, 2003." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1721 "Ancho" => 2413 "Tamanyo" => 151262 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Hazard ratios de muerte de acuerdo con los quintiles de P (a), C (b) y PTH (c). Las barras oscuras representan el efecto de recibir vitamina D inyectable y las barras claras representan el efecto de no recibir vitamina D inyectable. R: categoría de referencia. * p<0,05. Adaptado de Teng et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">11</a>, 2005." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1153 "Ancho" => 1610 "Tamanyo" => 125563 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Relación entre la dosis de paricalcitol y el riesgo de mortalidad. Adaptado de Lee et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">13</a>, 2007." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1054 "Ancho" => 2972 "Tamanyo" => 164782 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cambio en la relación albúmina-creatinina urinaria desde el nivel basal hasta el final del tratamiento (A) y durante el tratamiento y la retirada (B). Adaptado de de Zeeuw et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">28</a>, 2010." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 799 "Ancho" => 1636 "Tamanyo" => 43261 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cambio en el ratio de las citoquinas pro/antiinflamatorias Adaptado de Navarro-González et al., 2011." ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sistema \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tejido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Endocrino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Paratiroides, células pancreáticas B, células tiroideas C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cardiovascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Células del músculo liso arteriales, miocitos cardiacos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Músculo-esquelético \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Osteoblastos, condrocitos, músculo estriado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gastrointestinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Esófago, estómago, intestino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hepático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Células del parénquima hepático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Túbulos, aparato yuxtaglomerular (renina), podocitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Reproductivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Testículos, ovarios, útero \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inmunitario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Células T, células B, médula ósea, timo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Respiratorio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Células alveolares del pulmón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Epidermis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Queratinocitos, folículos pilosos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sistema nervioso central \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Neuronas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab989299.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Distribución tisular de los receptores de la vitamina D" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:47 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vitamin D receptor activators and clinical outcomes in chronic kidney disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "L. 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Revisión

Efectos pleiotrópicos del paricalcitol, más allá del metabolismo óseo-mineral

The pleiotropic effects of paricalcitol: Beyond bone-mineral metabolism

Jesús Egidoa,

Autor para correspondencia

JEgido@fjd.es

Autor para correspondencia.

, Alberto Martínez-Castelaob, Jordi Boverc, Manuel Pragad, José Vicente Torregrosae, Elvira Fernández-Giráldezf, Carlos Solozábalg

a Servicio de Nefrología e Hipertensión, Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autonoma, Madrid, CIBERDEM, FRIAT, España

b Servicio de Nefrología, Hospital de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

c Servicio de Nefrología, Fundación Puigvert, Barcelona, España

d Servicio de Nefrología, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España

e Servicio de Nefrología, Hospital Clínic, Barcelona, España

f Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Lleida, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel fisiol&#243;gico cl&#225;sico del sistema hormonal de la vitamina D es el de mediador fundamental en la homeostasis mineral y &#243;sea&#46; La 1&#945;&#44;25-dihidroxivitamina D3 se une con alta afinidad a los receptores de la vitamina D &#40;RVD&#41; y regula los niveles de calcio &#40;Ca&#41; y f&#243;sforo &#40;P&#41; s&#233;ricos&#44; aumentando su absorci&#243;n en el intestino&#44; la reabsorci&#243;n de calcio en los t&#250;bulos renales y la supresi&#243;n de la secreci&#243;n de la hormona paratiroidea &#40;PTH&#41;&#44; que es a su vez un regulador clave del metabolismo mineral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El descenso de los niveles de 1&#945;&#44;25-dihidroxivitamina D3 es atribuido al aumento de la producci&#243;n de FGF23 inducido por la acumulaci&#243;n de fosfatos que&#44; a&#250;n sin incrementar el P s&#233;rico&#44; estimula la producci&#243;n de FGF23&#46; Por consiguiente&#44; el d&#233;ficit de vitamina D desempe&#241;a un papel central en el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario &#40;HPTS&#41;&#44; una complicaci&#243;n frecuente y precoz en los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a> que progresa a medida que se va reduciendo el filtrado glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El HPTS se caracteriza por el aumento de los niveles de PTH y la presencia de anormalidades minerales y &#243;seas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; El HPTS y las alteraciones del metabolismo mineral producen fundamentalmente consecuencias cl&#237;nicas a 2 niveles&#58; en el sistema m&#250;sculo-esquel&#233;tico y en el sistema cardiovascular&#46; Las consecuencias en el sistema m&#250;sculo-esquel&#233;tico son debidas al aumento del remodelado &#243;seo&#44; cuya lesi&#243;n habitual es la oste&#237;tis fibrosa&#46; Las consecuencias en el sistema vascular se asocian al riesgo aumentado de calcificaci&#243;n vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento usual del HPTS conlleva la restricci&#243;n de f&#243;sforo en la dieta y la administraci&#243;n de f&#225;rmacos como los captores de f&#243;sforo&#44; activadores de los RVD &#40;selectivos y no selectivos&#41; y&#47;o calcimim&#233;ticos como cinacalcet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer activador de los RVD &#40;ARDV&#41; en comercializarse fue el calcitriol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Se trata de un f&#225;rmaco destacado en el tratamiento del HPTS en pacientes con ERC&#46; Sin embargo&#44; esta mol&#233;cula induce frecuentemente hipercalcemia&#44; hiperfosfatemia y formaci&#243;n de c&#225;lculos renales y la probabilidad de calcificaci&#243;n debido a sus potentes efectos sobre la absorci&#243;n intestinal de Ca y P<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1998 se aprob&#243; paricalcitol para el tratamiento del HPTS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Este an&#225;logo de la vitamina D de tercera generaci&#243;n surgi&#243; ante la necesidad de tratamientos capaces de inhibir las concentraciones de PTH elevadas en pacientes con HPTS&#44; con un efecto m&#237;nimo sobre las concentraciones s&#233;ricas de Ca&#44; P y del producto calcio-f&#243;sforo &#40;Ca<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#41; y&#44; sin toxicidad renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Recientemente&#44; el paricalcitol ha sido reclasificado por la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud como H05BX &#40;f&#225;rmacos antiparatiroideos&#41; en lugar de A11CC &#40;vitamina D y an&#225;logos&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto beneficioso de paricalcitol en la reducci&#243;n de los niveles de PTH en pacientes con ERC est&#225; ampliamente establecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Su eficacia terap&#233;utica se debe a la selectividad tisular de su mecanismo de acci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Paricalcitol se considera un activador de los RVD selectivo&#46; El t&#233;rmino selectivo hace referencia a la uni&#243;n diferencial del ligando al RVD&#46; La s&#237;ntesis de activadores selectivos de vitamina D &#40;AsRVD&#41; como el paricalcitol y maxacalcitol aparece como consecuencia de la necesidad cl&#237;nica de ampliar la ventana terap&#233;utica de las formas cl&#225;sicas de la vitamina D e intentar disminuir el riesgo de hipercalcemia e hiperfosfatemia asociado al uso de los derivados no selectivos calcitriol o alfacalcidol&#46; Los AsRVD permiten inhibir la s&#237;ntesis y secreci&#243;n de la PTH de un modo m&#225;s eficiente y con un menor impacto sobre la absorci&#243;n intestinal del calcio y f&#243;sforo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La selectividad de paricalcitol se explica a nivel bioqu&#237;mico por el extremo C-terminal del receptor de la vitamina D&#44; que es la regi&#243;n que se une espec&#237;ficamente al ligando<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las actuales gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica para la ERC limitan el uso de los ARVD al tratamiento del HPTS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; se han identificado RVD en m&#225;s de 30 tejidos humanos diferentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Esto sugiere las diferentes acciones que puede tener la vitamina D adem&#225;s de las relacionadas con la homeostasis mineral y &#243;sea&#44; dando lugar a los denominados efectos no cl&#225;sicos de la vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#44; entre los que destacan su efecto como inmunomodulador antiinflamatorio&#44; sobre el remodelado cardiomiocitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; su efecto sobre la protecci&#243;n renal y el menor efecto sobre la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular&#44; especialmente en algunos derivados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La amplia difusi&#243;n de los RVD en los tejidos humanos permite unos efectos potenciales en la mejor&#237;a de la estructura y la funci&#243;n cardiovascular&#44; reduciendo el riesgo de enfermedad y mortalidad cardiovascular&#44; sobre todo en los pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Paricalcitol y supervivencia en pacientes hemodializados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El HPTS afecta al menos a la mitad de los pacientes con enfermedad renal terminal en di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y est&#225; asociado a distintas enfermedades y comorbilidades&#44; tales como aumento del riesgo de fracturas&#44; complicaciones vasculares e infecciones&#44; entre otras&#46; Muchas de estas comorbilidades pueden ser causa de hospitalizaciones&#46; Dobrez et al&#46; observaron que los pacientes tratados con paricalcitol presentaron un menor riesgo de ingresos hospitalarios por cualquier causa &#40;&#8211;14&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; menos ingresos hospitalarios por a&#241;o &#40;&#8211;0&#44;642&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y menos d&#237;as de permanencia en el hospital &#40;&#8211;6&#44;84&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; frente a los tratados con calcitriol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; varios estudios epidemiol&#243;gicos han puesto de manifiesto el importante efecto sist&#233;mico de la activaci&#243;n del RVD en la supervivencia de los pacientes con HPTS en hemodi&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;11</span></a>&#46; Los resultados del primer estudio demostraron que el tratamiento con paricalcitol redujo la tasa de mortalidad en un 16&#37; vs&#46; el ARVD calcitriol &#40;IC del 95&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En este estudio de cohortes hist&#243;ricas&#44; la diferencia en la supervivencia fue significativa a los 12 meses de tratamiento y aument&#243; con el tiempo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Del n&#250;mero total de pacientes incluidos en el estudio&#44; hubo un subgrupo que cambi&#243; del tratamiento con calcitriol al tratamiento con paricalcitol&#46; Este subgrupo de pacientes tuvo una mejor tasa de supervivencia a los 2 a&#241;os que el subgrupo de pacientes que cambi&#243; del tratamiento con paricalcitol al tratamiento con calcitriol &#40;73&#37; vs&#46; 64&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a> b&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La ventaja en la supervivencia de los pacientes tratados con paricalcitol frente a los tratados con calcitriol parece ser independiente de los niveles basales de calcio&#44; f&#243;sforo y PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un segundo estudio retrospectivo&#44; los pacientes que recibieron vitamina D IV &#40;calcitriol o paricalcitol&#41; mostraron una tasa de supervivencia un 20&#37; superior a la de aquellos pacientes que no recibieron vitamina D &#40;HR&#58; 0&#44;80&#59; IC del 95&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La supervivencia a 2 a&#241;os fue del 75&#44;6&#37; en el grupo de pacientes que recibieron vitamina D frente al 58&#44;7&#37; en el grupo de pacientes que no recibieron tratamiento con vitamina D &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La ventaja en la supervivencia de los pacientes tratados con vitamina D IV frente a los no tratados con vitamina D parece ser tambi&#233;n independiente de los niveles basales de calcio&#44; f&#243;sforo y PTH &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio publicado por Kalantar-Zadeh et al&#46; tambi&#233;n asoci&#243; el tratamiento con paricalcitol con la mejora de la supervivencia en una cohorte de pacientes en hemodi&#225;lisis cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los autores observaron que el tratamiento con paricalcitol a cualquier dosis se relacion&#243; con una mejora de la supervivencia en comparaci&#243;n con aquellos pacientes que no fueron tratados con este activador del receptor de la vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Posteriormente&#44; Lee et al&#46; recogieron los resultados del estudio de Kalantar-Zadeh et al&#46; y demostraron tambi&#233;n que la administraci&#243;n de cualquier dosis de paricalcitol se asocia a una mejora en la supervivencia en subgrupos de pacientes en hemodi&#225;lisis de mantenimiento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Posibles mecanismos para explicar el beneficio en la supervivencia asociado a la activaci&#243;n sist&#233;mica de los receptores de la vitamina D</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Protecci&#243;n vascular&#58; paricalcitol en la calcificaci&#243;n vascular&#44; la aterosclerosis y la estructura&#44; y funci&#243;n cardiaca&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con ERC en estadio 5 en di&#225;lisis experimentan una alta tasa de mortalidad debida a complicaciones cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">14-17</span></a>&#46; Numerosos estudios indican que el d&#233;ficit de vitamina D y de la activaci&#243;n de su receptor se asocia a calcificaci&#243;n y disfunci&#243;n vascular&#44; as&#237; como a mortalidad cardiovascular en la poblaci&#243;n general y en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La calcificaci&#243;n del tejido vascular es frecuente en los pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span></a> y tiene consecuencias hemodin&#225;micas&#44; como la p&#233;rdida de elasticidad arterial&#44; aumento de la velocidad de la onda de pulso&#44; desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda&#44; disminuci&#243;n de la perfusi&#243;n de la arteria coronaria&#44; isquemia mioc&#225;rdica y fallo cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Esta calcificaci&#243;n ocurre a 2 niveles distintos en el vaso&#46; Por un lado&#44; tiene lugar en la capa &#237;ntima&#44; asoci&#225;ndose a aterosclerosis y&#46; por otro lado&#44; en la capa media&#44; donde se asocia a arteriosclerosis debida a factores como la edad&#44; la diabetes y la etapa terminal del fallo renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos precisos responsables del desarrollo y la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular en pacientes con ERC no se conocen completamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Durante muchos a&#241;os se ha propuesto que la calcificaci&#243;n vascular era el resultado de un proceso pasivo&#44; resultado de unos niveles elevados de f&#243;sforo y del producto Ca<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes ponen de manifiesto la relaci&#243;n entre la calcificaci&#243;n vascular y la osteog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; indicando que la calcificaci&#243;n vascular es un proceso activamente regulado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El calcitriol y otros an&#225;logos de la vitamina D se utilizan para el tratamiento del HPTS&#44; pero existe controversia en torno al hecho de si estos activadores de los RVD aceleran directamente el proceso de calcificaci&#243;n vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; estudios in vitro e in vivo han demostrado que calcitriol induce calcificaci&#243;n vascular a altas dosis&#46; Sin embargo&#44; otros ARVD&#44; como paricalcitol&#44; son menos hipercalcemiantes&#44; menos hiperfosforemiantes y menos propensos a inducir calcificaci&#243;n vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ARVD pueden tener efectos diferenciales en la calcificaci&#243;n vascular&#44; y estos efectos son independientes del producto Ca<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span></a>&#44; de los niveles s&#233;ricos de Ca y P<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y de la PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; A diferencia de paricalcitol&#44; el calcitriol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a> y el doxercalciferol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span></a> parecen aumentar el contenido de calcio a&#243;rtico en ensayos con ratas ur&#233;micas nefrectomizadas&#46; M&#225;s importante a&#250;n&#44; el calcitriol y el doxercalciferol parecen aumentar la expresi&#243;n de Cbfa-1 &#40;RunX-2&#41;&#44; factor de transcripci&#243;n que pone en marcha los mecanismos activos de calcificaci&#243;n vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; es conocido que las c&#233;lulas vasculares del m&#250;sculo liso &#40;CVML&#41; poseen RVD y la enzima 25-hidroxivitamina D3-1&#945;-hidroxilasa&#44; indicando que la vitamina D y sus an&#225;logos desempe&#241;an un papel importante en la funcionalidad y fisiolog&#237;a de este tipo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En un estudio de Card&#250;s et al&#46;&#44; altas dosis de calcitriol&#44; pero no de paricalcitol&#44; aumentaron la calcificaci&#243;n en las CVML de ratas nefrectomizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Este mismo estudio mostr&#243; que el tratamiento con dosis hipercalcemiantes de calcitriol aument&#243; la presi&#243;n del pulso &#40;diferencia entre la presi&#243;n arterial sist&#243;lica y la presi&#243;n arterial diast&#243;lica&#41;&#44; probablemente debido a la extensa calcificaci&#243;n observada en las arterias&#46; En cambio&#44; en las ratas tratadas con paricalcitol no se observ&#243; aumento de la calcificaci&#243;n a&#243;rtica ni de la presi&#243;n del pulso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Noonan et al&#46;&#44; al cuantificar las consecuencias funcionales de la calcificaci&#243;n vascular&#44; observaron que paricalcitol no tuvo efectos en la velocidad de onda de pulso&#44; mientras que dosis m&#225;s altas de doxercalciferol aumentaron la velocidad de onda de pulso en ratas nefrectomizadas a las 6 semanas del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; aunque la activaci&#243;n de los RVD puede mitigar la calcificaci&#243;n vascular en la uremia inducida&#44; datos recientes apoyan el papel de la activaci&#243;n de los RVD en la prevenci&#243;n o en el enlentecimiento de la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Los ARVD han mostrado un efecto beneficioso sobre la trombosis&#44; la inflamaci&#243;n y la vasodilataci&#243;n&#44; factores de riesgo asociados a la funci&#243;n endotelial y al proceso ateroscler&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Seg&#250;n un estudio realizado en cultivos primarios de c&#233;lulas humanas del m&#250;sculo liso de la aorta&#44; los RVD pueden desempe&#241;ar un papel en la aterosclerosis mediante la regulaci&#243;n del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno-1&#44; la trombospondina 1 y la trombomodulina&#46; As&#237;&#44; los RVD podr&#237;an contribuir al beneficio terap&#233;utico que presentan los an&#225;logos de la vitamina D al reducir el riesgo de morbimortalidad en pacientes con ERC en estadio 5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio posterior evalu&#243; el efecto protector de paricalcitol&#44; de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina &#40;IECA&#41; &#40;enalapril&#41; o de la combinaci&#243;n en el da&#241;o oxidativo en aortas de ratones ateroscler&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En este estudio&#44; paricalcitol o enalapril&#44; o la combinaci&#243;n de ambos&#44; previnieron la formaci&#243;n de placa ateroscler&#243;tica en ratones deficientes de ApoE21y mostraron un efecto protector frente al estr&#233;s oxidativo cardiaco en la uremia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Esta protecci&#243;n frente a la inflamaci&#243;n y al da&#241;o oxidativo de la aterosclerosis fue mayor con la terapia combinada &#40;enalapril &#43; paricalcitol&#41; que con la monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En los resultados del estudio tambi&#233;n se observ&#243; que tanto paricalcitol como enalapril en monoterapia&#44; as&#237; como la combinaci&#243;n de ambos&#44; redujeron la concentraci&#243;n de la enzima malondialdeh&#237;do a&#243;rtica &#40;MDA&#41; y aumentaron los niveles de la enzima glutati&#243;n peroxidasa &#40;GSH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Tanto la reducci&#243;n de los niveles de MDA como el aumento de los niveles de GSH son indicativos del efecto protector de paricalcitol&#44; enalapril o la combinaci&#243;n de ambos en este modelo de ratones ateroscler&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Asimismo&#44; paricalcitol tambi&#233;n parece mejorar la funci&#243;n endotelial de ratas ur&#233;micas de manera dependiente de la dosis e independientemente de los niveles de PTH o de la presi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; se piensa que paricalcitol se asocia a una menor morbilidad cardiovascular&#44; posiblemente por la modificaci&#243;n de la estructura y la funci&#243;n cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; El estudio PRIMO trat&#243; de determinar los efectos de paricalcitol en la masa ventricular izquierda durante un periodo de 48 semanas en pacientes con ERC e hipertrofia ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Durante el periodo de estudio&#44; paricalcitol no redujo la masa ventricular izquierda ni mejor&#243; ciertas medidas Doppler de la funci&#243;n diast&#243;lica&#44; pero pareci&#243; estar asociado a un menor n&#250;mero de hospitalizaciones por causas cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En un an&#225;lisis post hoc del ensayo PRIMO&#44; hubo una reducci&#243;n significativa del &#237;ndice de volumen del ventr&#237;culo izquierdo en el grupo de pacientes tratados con paricalcitol comparado con los del grupo placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Protecci&#243;n renal&#58; reducci&#243;n de la proteinuria y fibrosis renal</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han puesto de manifiesto el papel renoprotector de los an&#225;logos de la vitamina D en modelos animales experimentales con enfermedades glomerulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; caracterizada por lesiones glomerulares&#44; infiltraci&#243;n inflamatoria&#44; atrofia tubular y fibrosis intersticial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; es una de las enfermedades renales m&#225;s complejas y se asocia muy com&#250;nmente a complicaciones cardiovasculares&#46; La lesi&#243;n o fibrosis t&#250;bulo-intersticial en la ERC conduce a la etapa terminal de la insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En el modelo de rat&#243;n con nefropat&#237;a obstructiva intersticial por ligadura ureteral unilateral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; el paricalcitol redujo la inflamaci&#243;n intersticial y la producci&#243;n y el ac&#250;mulo de componentes de la matriz intersticial &#40;col&#225;geno y fibronectina&#41;&#46; En este modelo&#44; el paricalcitol tambi&#233;n inhibi&#243; la transici&#243;n de c&#233;lulas epiteliales a mesenquimales&#44; proceso que es en parte responsable de la fibrosis renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el paricalcitol restableci&#243; la cantidad de RVD en la nefropat&#237;a obstructiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Paricalcitol tambi&#233;n bloque&#243;&#44; in vitro e in vivo&#44; la expresi&#243;n del gen Snail&#44; un factor de transcripci&#243;n que desempe&#241;a un papel crucial en el inicio de la transici&#243;n de c&#233;lulas epiteliales a mesenquimales&#46; Estos resultados indican que el efecto beneficioso de paricalcitol est&#225; asociado a su capacidad para preservar el fenotipo del epitelio tubular mediante la supresi&#243;n de la transici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Igualmente&#44; el paricalcitol tiene un efecto beneficioso inhibiendo la inflamaci&#243;n renal gracias al secuestro de la se&#241;alizaci&#243;n de los factores de transcripci&#243;n nuclear&#44; como el factor nuclear kappa B &#40;NF-KB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proteinuria&#47;albuminuria es un importante marcador de enfermedad renal y cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a> asociada a la progresi&#243;n de la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El aumento de las prote&#237;nas urinarias refleja un mayor grado de enfermedad glomerular o disfunci&#243;n tubular renal subyacente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; y desempe&#241;a un papel directo en la progresi&#243;n de la enfermedad renal y cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;28&#44;29</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;SRAA&#41; se ha identificado como un mediador importante en el da&#241;o renal progresivo en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Los f&#225;rmacos que afectan al SRAA&#44; como los IECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina &#40;ARA-II&#41;&#44; pueden retrasar la mortalidad y morbilidad cardiovascular y renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la proteinuria residual puede ser alta en pacientes que reciban estos tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Por este motivo surge la necesidad de estrategias terap&#233;uticas diferentes para reducir este riesgo residual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Estudios recientes han puesto de manifiesto que la activaci&#243;n selectiva del RVD podr&#237;a ser interesante en la reducci&#243;n de la proteinuria en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En uno de los an&#225;lisis post hoc de un ensayo aleatorizado que evaluaba la eficacia de paricalcitol por v&#237;a oral en la reducci&#243;n de la PTH en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#44; se observ&#243; una reducci&#243;n de la proteinuria en m&#225;s del 50&#37; de los pacientes tratados con paricalcitol&#44; independientemente del tratamiento concomitante con inhibidores del SRAA &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En otro estudio aleatorizado&#44; doble-ciego&#44; el paricalcitol redujo significativamente la excreci&#243;n proteica medida por la relaci&#243;n prote&#237;na-creatinina urinaria a nivel basal y al final del estudio en 2 grupos de pacientes&#44; uno tratado con paricalcitol y otro con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En un estudio de corta duraci&#243;n&#44; 24 pacientes fueron aleatoriamente asignados para recibir placebo&#44; 1 o 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de paricalcitol&#46; Tras la evaluaci&#243;n&#44; se observ&#243; una reducci&#243;n de la proteinuria que fue independiente de los cambios hemodin&#225;micos o de la reducci&#243;n de los niveles de PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el estudio VITAL mostr&#243; que el tratamiento de 24 semanas con 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de paricalcitol redujo la albuminuria residual en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropat&#237;a que estaban siendo tratados con dosis estables de IECA o ARA-II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; El cambio de la relaci&#243;n alb&#250;mina-creatinina urinaria &#40;UACR&#41; desde el nivel basal hasta el final del tratamiento fue mayor en los grupos de pacientes tratados con paricalcitol &#40;1 o 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#41; frente a los del grupo placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;071&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> se observa c&#243;mo la variaci&#243;n de la UACR parec&#237;a tener una relaci&#243;n dosis-respuesta con el uso de paricalcitol&#44; indicando que el paricalcitol podr&#237;a ser un tratamiento adyuvante importante en la reducci&#243;n de la albuminuria residual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un metaan&#225;lisis de 9 estudios &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>832&#41; publicado recientemente por Cheng et al&#46;&#44; se confirma el efecto beneficioso de paricalcitol en la reducci&#243;n de la proteinuria &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; sin aumento del riesgo de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Paricalcitol como agente inmunomodulador y antiinflamatorio</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios epidemiol&#243;gicos han relacionado el d&#233;ficit de vitamina D con una mayor susceptibilidad a enfermedades mediadas por el sistema inmunitario&#44; incluyendo infecciones cr&#243;nicas y enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Los procesos inflamatorios sist&#233;micos son comunes en pacientes con ERC y constituyen un factor de mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Tambi&#233;n se conoce que las c&#233;lulas inmunitarias expresan enzimas activadoras de la vitamina D&#44; permitiendo la conversi&#243;n local de la vitamina D inactiva a su forma activa&#44; 1&#44;25&#40;OH&#41;&#40;2&#41;D&#40;3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Estos datos indican que la vitamina D desempe&#241;a un papel en el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; En este contexto&#44; diversos estudios han evaluado el efecto inmunomodulador de paricalcitol y otros ARVD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;30&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paricalcitol y calcitriol han demostrado reducir la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras desde los monocitos&#44; as&#237; como su capacidad para ser activadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; La prevenci&#243;n de la maduraci&#243;n de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas puede desempe&#241;ar un papel importante en la prevenci&#243;n de enfermedades autoinmunes&#44; incluyendo la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; La acci&#243;n inmunomoduladora de la vitamina D tambi&#233;n ocurre a trav&#233;s de la regulaci&#243;n de la actividad de diversos tipos de c&#233;lulas inmunitarias como los macr&#243;fagos&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas y las c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#44; y de la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de las citocinas proinflamatorias RANTES y TNF-&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tan et al&#46; observaron tambi&#233;n el efecto beneficioso de paricalcitol en la inhibici&#243;n de la inflamaci&#243;n renal&#44; gracias al secuestro de la se&#241;alizaci&#243;n del NF-KB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Otro estudio doble-ciego&#44; aleatorizado y a corto plazo mostr&#243; en pacientes con ERC una reducci&#243;n significativa de un marcador inflamatorio como la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41;&#44; determinada por el m&#233;todo ultrasensible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Asimismo&#44; el paricalcitol se asoci&#243; a una modulaci&#243;n de la inflamaci&#243;n en pacientes en hemodi&#225;lisis mediante la reducci&#243;n de biomarcadores inflamatorios como la PCR y el TNF-&#945;&#44; as&#237; como por la mejora de las relaciones IL-6&#47;IL-10 y TNF-&#945;&#47;IL-10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Estos efectos antiinflamatorios del paricalcitol fueron independientes de las concentraciones de PTHi &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio publicado recientemente por S&#225;nchez-Ni&#241;o et al&#46; tambi&#233;n se observ&#243; el efecto antiinflamatorio tanto de paricalcitol como de calcitriol en un modelo experimental de ratas con diabetes inducida por estreptozotocina&#46; Calcitriol y paricalcitol redujeron la expresi&#243;n de los mediadores antiinflamatorios fibronectina y renina en podocitos cultivados&#46; Estos ARVD disminuyeron la inflamaci&#243;n glomerular incluso a dosis subantiprotein&#250;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Importancia de paricalcitol en el paciente trasplantado</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante renal normofuncionante corrige los desequilibrios endocrinos y metab&#243;licos secundarios al deterioro de funci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Sin embargo&#44; despu&#233;s del trasplante renal&#44; en un porcentaje nada despreciable de pacientes se observa persistencia en el tiempo de PTH elevada que&#44; si bien en el paciente con normofunci&#243;n del injerto suele regresar lentamente&#44; en el paciente con leve o moderado deterioro de funci&#243;n renal puede persistir indefinidamente&#46; La persistencia del HPT es un factor de riesgo de p&#233;rdida de masa &#243;sea e incremento del riesgo de fracturas&#46; El descenso en la densidad mineral &#243;sea tambi&#233;n se ha asociado a un mayor riesgo de aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; el mejor control de la PTH podr&#237;a mejorar ambos aspectos&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; diversos estudios han mostrado que un a&#241;o despu&#233;s del trasplante&#44; la proteinuria est&#225; presente hasta en el 45&#37; de los pacientes aunque en 2 tercios de ellos es inferior a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; La proteinuria es uno de los factores que condicionan&#44; de manera relevante&#44; la reducci&#243;n de la supervivencia del injerto renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que hay cierto grado de similitud entre la nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto y la enfermedad renal cr&#243;nica&#44; se podr&#237;a asumir &#171;a priori&#187; que los abordajes terap&#233;uticos antiprotein&#250;ricos podr&#237;an ser beneficiosos en pacientes trasplantados renales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; Como se ha visto a lo largo de esta revisi&#243;n&#44; en pacientes con ERC el paricalcitol ha mostrado ser capaz de reducir la proteinuria tanto en pacientes con HPTS como con PTH normal&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; la experiencia con paricalcitol en pacientes con trasplante renal es muy limitada&#44; aunque en los pocos estudios publicados el paricalcitol parece haber sido efectivo para mejorar el control de la PTH y de la proteinuria en este grupo de pacientes&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio retrospectivo que inclu&#237;a a 58 pacientes trasplantados renales con hiperparatiroidismo secundario&#44; el tratamiento con paricalcitol redujo significativamente los niveles s&#233;ricos de PTHi y la proteinuria &#40;35&#37; de disminuci&#243;n en relaci&#243;n a los niveles basales&#41;&#46; La funci&#243;n renal permaneci&#243; estable durante el tratamiento con paricalcitol&#44; con una diferencia significativa con respecto a la disminuci&#243;n observada en los 2 a&#241;os previos al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; En otro estudio prospectivo en una poblaci&#243;n de 46 pacientes trasplantados que evaluaba el peptidoma urinario&#44; el tratamiento con 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a de paricalcitol durante 3 meses redujo eficazmente los niveles de PTH y modific&#243; de manera notable el perfil de p&#233;ptidos urinarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Otro estudio&#44; publicado solo en forma de abstract&#44; que compara el empleo de diferentes an&#225;logos de vitamina D en pacientes con trasplante renal&#44; el tratamiento con paricalcitol se asoci&#243; a una mayor reducci&#243;n de la proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad por anticalcineur&#237;nicos es una de las causas m&#225;s importantes de nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto renal&#46; Se ha visto&#44; a nivel experimental&#44; que el paricalcitol aten&#250;a la nefropat&#237;a inducida por ciclosporina suprimiendo la inflamaci&#243;n y las fibrosis intersticiales&#44; as&#237; como la apoptosis de c&#233;lulas tubulares epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Este podr&#237;a ser&#44; por tanto&#44; un efecto beneficioso adicional del paricalcitol en los trasplantados renales en tratamiento con anticalcineur&#237;nicos&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paricalcitol&#44; un ARVD de tercera generaci&#243;n&#44; proporciona un control eficaz del HPTS con m&#237;nimos efectos de hipercalcemia y de hiperfosfatemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Su eficacia terap&#233;utica se debe a la selectividad tisular de su mecanismo de acci&#243;n&#44; ya que no regula al alza el receptor de vitamina D intestinal y es menos activo que calcitriol a nivel &#243;seo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes han indicado que los beneficios de paricalcitol van m&#225;s all&#225; de la reducci&#243;n de PTH y el control de la homeostasis mineral y &#243;sea&#46; La presente revisi&#243;n pone de manifiesto que los efectos pleiotr&#243;picos de paricalcitol sobre la estructura y la funci&#243;n cardiovascular&#44; la proteinuria y la funci&#243;n inmunitaria&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;8&#44;9</span></a>&#44; podr&#237;an explicar el aumento de la tasa de supervivencia observada en pacientes con ERC tratados con paricalcitol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se necesita una mayor experiencia&#44; la administraci&#243;n de paricalcitol en el paciente con trasplante renal parece una opci&#243;n segura y prometedora tanto para mejorar el control de valores elevados de PTH&#44; como para mejorar la proteinuria&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran los siguientes conflictos de inter&#233;s potenciales&#58;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Jordi Bover ha dado conferencias esponsorizadas por Abbott &#40;Abbvie&#41;&#44; Amgen&#44; Genzyme y Shire&#46; Tambi&#233;n ha participado en comit&#233;s asesores nacionales e internacionales de Abbott &#40;Abbvie&#41;&#44; Amgen y Genzyme&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Alberto Mart&#237;nez ha recibido ayudas a la investigaci&#243;n y ha dado conferencias esponsorizadas por Abbott &#40;Abbvie&#41;&#44; Amgen&#44; Bo&#235;hringer-Ingelheim&#44; Esteve&#44; Janssen-Cilag&#44; Novartis&#44; Roche y Shire&#46; Tambi&#233;n ha participado en &#8220;advisory boards&#8221; &#40;comit&#233; asesor&#41; de Abbott &#40;Abbvie&#41;&#44; Amgen&#44; Esteve&#44; Roche y Shire&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Egido ha desempe&#241;ado labores de asesor cient&#237;fico&#44; ha recibido financiaci&#243;n a la investigaci&#243;n y ha dado conferencias esponsorizadas por Abbott &#40;Abbvie&#41;&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Dra&#46; Elvira Fernandez-Giraldez ha recibido financiaci&#243;n a la investigaci&#243;n y ha dado conferencias esponsorizadas por Abbott &#40;Abbvie&#41;&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Carlos Solozabal ha dado conferencias esponsorizadas por Abbott &#40;Abbvie&#41;&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Paratiroides&#44; c&#233;lulas pancre&#225;ticas B&#44; c&#233;lulas tiroideas C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Es&#243;fago&#44; est&#243;mago&#44; intestino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hep&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas del par&#233;nquima hep&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T&#250;bulos&#44; aparato yuxtaglomerular &#40;renina&#41;&#44; podocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Reproductivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Test&#237;culos&#44; ovarios&#44; &#250;tero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inmunitario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas T&#44; c&#233;lulas B&#44; m&#233;dula &#243;sea&#44; timo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Respiratorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas alveolares del pulm&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Epidermis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Queratinocitos&#44; fol&#237;culos pilosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sistema nervioso central&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuronas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 02116995
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nefro.2015.11.003

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	17	5	22
2024 Octubre	140	37	177
2024 Septiembre	192	36	228
2024 Agosto	173	90	263
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2024 Mayo	133	62	195
2024 Abril	109	70	179
2024 Marzo	105	27	132
2024 Febrero	74	41	115
2024 Enero	85	31	116
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2023 Noviembre	90	35	125
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2023 Agosto	64	30	94
2023 Julio	69	26	95
2023 Junio	69	25	94
2023 Mayo	97	35	132
2023 Abril	48	15	63
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2022 Agosto	105	47	152
2022 Julio	108	44	152
2022 Junio	159	40	199
2022 Mayo	191	41	232
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2021 Abril	142	73	215
2021 Marzo	142	63	205
2021 Febrero	141	31	172
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2020 Septiembre	70	37	107
2020 Agosto	78	24	102
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2016 Octubre	174	18	192
2016 Septiembre	200	15	215
2016 Agosto	238	18	256
2016 Julio	277	24	301
2016 Junio	182	0	182
2016 Mayo	263	0	263
2016 Abril	229	0	229
2016 Marzo	343	0	343
2016 Febrero	439	0	439
2016 Enero	134	0	134
2015 Diciembre	51	0	51

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