Se realizó la primera búsqueda de información en junio del año 2023, posteriormente se realizó una actualización de la búsqueda en marzo del 2024, sin encontrar nuevos artículos publicados, en las siguientes bases de datos: PubMed, Google Académico y Worldwide Science. Para el caso de AGTR1 se incluyó además una búsqueda en Science Direct. La selección de publicaciones se llevó a cabo siguiendo los lineamientos Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)21.

Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: «diabetic kidney disease», «diabetic nephropathy», se añadió la palabra «polymorphism», seguida del gen de interés, en este caso «ELMO1» «(Engulfment and cell motility 1) » o «AGTR1» «(Angiotensin II Receptor Type I gene)» y los conectores boléanos «AND», «OR» y «NOT».

Para el gen ELMO1 las fórmulas de búsqueda en PubMed fueron: «diabetic kidney disease[Title/Abstract] OR diabetic nephropathy[Title/Abstract] AND polymorphism[Title/Abstract] AND ELMO1[Title/Abstract] OR Engulfment and cell motility 1[Title/Abstract] NOT review»; para el gen AGTR1: «diabetic kidney disease[Title/Abstract] OR diabetic nephropathy[Title/Abstract] AND polymorphism[Title/Abstract] AND AGTR1[Title/Abstract] OR Angiotensin II Receptor Type I gene [Title/Abstract] NOT review». En World Wide Science, las fórmulas se adecuaron a las características de las bases de datos. En ScienceDirect se utilizó como fórmula de búsqueda: «diabetic kidney disease AND polymorphism AND rs5186 AND AGTR1 NOT reviews NOT COVID 19 NOT arterial hypertension NOT cancer». Para Google académico, se utilizó la siguiente fórmula: diabetic kidney disease OR diabetic nephropathy AND rs5186 OR A1166C NOT review.

Se aplicaron los filtros de edad (mayores de 19 años), idioma (español, inglés, italiano y portugués), fecha de publicación, estudios en humanos y tipo de diseño del estudio. Finalmente, se incluyeron además artículos sobre ELMO1 provenientes de otras fuentes y se agregaron manualmente.

Se incluyeron artículos publicados entre el 2000 y el 2024; se utilizó este margen temporal amplio debido a la poca información sobre polimorfismos de estos genes asociados a ERD. Se incluyeron artículos publicados en español, inglés, portugués o italiano, que reportaran resultados en pacientes adultos (> 19 años) con diagnóstico de DM2. Se excluyeron estudios realizados en pacientes con diagnóstico de otro tipo de diabetes, con diagnóstico de hipertensión arterial, COVID-19 o cáncer.

La evaluación de la calidad de los artículos seleccionados se basó en los criterios de reporte Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology (STROBE)22.

Se extrajo información de los artículos incluidos, de manera independiente por 2de los coautores. En caso de discrepancias respecto a la inclusión de algún artículo, se discutió con el resto de los coautores para llegar a un consenso.

La información se extrajo de manera manual y se concentró en una tabla de Excel, donde se incluyeron las variables de interés: autor, lugar y año de publicación, características de la población y diseño de estudio, SNP estudiado, frecuencias alélicas y genotípicas reportadas, así como los principales resultados, por modelo de herencia: dominante, codominante, sobredominante, recesivo y aditivo.

rs741301. Localizado en el intrón 18, es uno de los polimorfismos más estudiados en diferentes poblaciones. Se ha encontrado asociado a mayor riesgo para el desarrollo de ERD en población de Egipto, Irak, Irán, China y Japón10,13,23-25, en dichas poblaciones el alelo G se asocia a mayor riesgo, de hasta 2.3 veces, y el genotipo GG con un riesgo de 2 a 6,6 veces mayor que los portadores del alelo A (los heterocigotos AG u homocigotos AA). Sin embargo, en poblaciones como en la etnia de indígenas americanos de Arizona26 o en población de Polonia6, China27, Indonesia28 y Malasia31, no se ha encontrado asociación. Cabe mencionar que el tamaño de muestra en algunos de estos estudios fue relativamente pequeño, como el estudio de Kirtaniya et al., del 2023, que incluyó a 80 pacientes con DM2 en total, 40 casos y 40 controles28 y el estudio de Kwiendacz et al., del 2020, que incluyó a 272 pacientes con DM2, 117 casos y 155 controles6. El estudio de Omar et al., del 2021, tampoco mostró asociación significativa con la ERD en pacientes con DM2; sin embargo, al realizar un análisis de regresión logística univariado comparando pacientes con y sin ERD contra controles sanos, se encontró un riesgo de hasta 6 veces mayor en los portadores del genotipo GG, considerándose como un factor de riesgo independiente15.

Esta discordancia en los hallazgos entre las diferentes poblaciones puede indicar que las asociaciones no solo dependen de factores genéticos, sino de sus interacciones entre genes, de la complejidad de la vía del gen ELMO1 en el desarrollo de ERD, así como de otras variables biológicas y ambientales. Entre estos últimos, el etilismo, el tabaquismo y el consumo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son factores de riesgo modificables37-40, cuyo papel no es considerado en todos los estudios y que podrían ejercer un efecto sinérgico gen-ambiente para el riesgo de ERD25. Por ejemplo, en China, Hou et al., del 2019, encontraron que portadores del alelo G (GG/AG) comparados con pacientes homocigotos AA, el etilismo positivo incrementaba aún más el riesgo de desarrollar ERD25.

Es importante también considerar el papel de los nuevos fármacos nefroprotectores que podrían retardar el daño y la progresión de la ERD, como los inhibidores de la enzima convertidor angiotensina (IECA), antagonistas del receptor AT1 de la Ang II (ARA-II), inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (iSGLT2) y los agonistas del receptor de péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1)41-44, cuyo papel tampoco ha sido considerado en la mayoría en los estudios.

rs1345365. Este polimorfismo localizado en el intrón 13 también ha sido estudiado en diferentes poblaciones, en indígenas americanos de Arizona26, afroamericanos residentes de EE. UU.11, en población iraní23 y china25,27, con resultados inconsistentes. En China, Yang et al., en el 2020, reportaron mayor riesgo de ERD en los portadores del alelo G (alelo menor) aunque no permaneció al ajustarse por factores de confusión; sin embargo, el genotipo GG+AG (modelo dominante) fue más prevalente en el grupo con ERD, incluso después de ajustar el modelo por edad, género, IMC, duración de DM2, historia familiar de DM2 y niveles de HbA1c, lo que sugiere que el alelo G podría desempeñar un papel independiente en el desarrollo de la ERD27. Esto contrasta con los reportes de Hou et al., en el 2019, y Mehrabzadeh et al., en el 2015, en población china25 e iraní23, respectivamente, en donde no encontraron asociaciones significativas de las frecuencias alélicas y genotípicas con la ERD. Una limitación del estudio iraní es que el número de sujetos fue relativamente pequeño, ya que incluyeron a 300 sujetos, 100 controles enfermos, 100 controles sanos y 100 casos con ERD. Es importante resaltar que el alelo de riesgo asociado a la ERD tampoco es el mismo en las diferentes poblaciones de estudio e incluso las proporciones de los alelos pueden encontrarse invertidas, como se observa en el estudio con indígenas americanos de Hanson et al., del 2010, en el que el alelo A (alelo mayor) incrementa 2,4 veces el riesgo para el desarrollo de esta nefropatía26. Mientras que en población afroamericana de EE. UU., el alelo A se encontró en menor proporción y confirió menor riesgo para ERD11.

rs10951509. Este polimorfismo se localiza en el intrón 13. En población china, Yang et al., en el 2020, reportaron un mayor riesgo para ERD en un modelo dominante; los genotipos GG+AG presentaron hasta 1,7 veces mayor riesgo después de ajustar el modelo a factores de confusión como la edad, género, IMC, duración de DM2, historia familiar de DM2 y HbA1c27. Las frecuencias alélicas, así como el riesgo conferido por los alelos de este SNP, también se encuentran invertidos en población afroamericana e indígenas americanos residentes de EUA como se observa con el rs1345365. En el estudio de Leak et al., en el 2009, el alelo A (alelo menor) se asocia a un riesgo menor de ERD, mientras que en el estudio de Hanson et al., en el 2010, se asoció al riesgo de nefropatía hasta 2.4 veces más11,26.

Otros polimorfismos. El alelo menor del rs9969311, en población afroamericana de EE. UU. se asoció a un aumento de riesgo para ERD hasta 1.3 veces más, mientras que en otros polimorfismos como rs2717972, rs1981740 y rs2058730 se asoció a menor riesgo de nefropatía11. El alelo G (alelo menor) y genotipo GG de rs10255208 se asociaron a mayor riesgo para el desarrollo de ERD en población china, con 1,4 y 1,9 veces, respectivamente25.

Los diferentes hallazgos resaltan el papel de la susceptibilidad genética conferida por los polimorfismos en el desarrollo de ERD, ya que el locus y alelo de riesgo no son consistentes en todas las poblaciones. Se debe considerar además la posibilidad de que ELMO1 presente interacciones complejas con otras variables biológicas debido a los diferentes mecanismos por los que se ha asociado al daño renal, así como posibles interacciones gen-gen entre los diferentes polimorfismos de ELMO26,28. También es posible que puedan ocurrir diferentes patrones de asociación entre poblaciones debido al desequilibrio de ligamiento variable, que resulta en variaciones funcionales que ocurren en distintos haplotipos, el llamado fenómeno flip-flop45. Finalmente, es probable que la combinación de exposiciones ambientales y la carga genética determinen el riesgo individual para el desarrollo y progresión de la ERD, en las diferentes poblaciones25,26.

Aunque el papel de ELMO1 en la patogenia de la ERD no es del todo claro, diferentes autores han descrito posibles mecanismos en el desarrollo de la enfermedad. El gen ELMO1 se ha relacionado con la fibrosis renal condicionando glomeruloesclerosis diabética a través del aumento en la expresión de genes profibróticos, como el gen del crecimiento transformante β (TGF-β), de COLA1 (que codifica para la colágena tipo 1) y fibronectina, condicionando fibrosis del tejido renal, acumulación de matriz extracelular y engrosamiento de los túbulos renales y la membrana basal glomerular, promoviendo el inicio y la progresión de la glomeruloesclerosis diabética (fig. 2 a). Por otro lado, también se ha relacionado con la inhibición de la expresión de genes antifibróticos como los de la metaloproteinasa de la matriz extracelular10,17,18.

Figura 2.

Creado en BioRender.com. Mecanismos de acción de los genes ELMO1 y AGTR en la génesis de la ERD. a) Mecanismo de los polimorfismos del gen ELMO1. Los polimorfismos de ELMO1 alteran la expresión del gen ELMO1 y favorecen el desarrollo de fibrosis intersticial, atrofia tubular y glomeruloesclerosis difusa a través del incremento en la expresión de genes profibróticos e inhibición de genes antifibróticos. b) Mecanismo del polimorfismo rs5186 del gen AGTR1. El polimorfismo favorece la inestabilidad en la transcripción del gen AGTR1 favoreciendo la expresión alterada del receptor AT1, que ocasiona una activación persistente del SRAA, caracterizada por un aumento de la presión intraglomerular y la lesión y pérdida de podocitos, dañando la arquitectura de la MBG favoreciendo la proteinuria.

MBG: membrana basal glomerular; SRAA: sistema renina angiotensina aldosterona; TGFβ-1: factor de crecimiento transformante beta 1.

(0.6MB).

Otra de las vías por las que ELMO1 se ha relacionado con la patogénesis de la ERD es a través de la producción de especies reactivas de oxígeno, lo que altera la secreción de insulina estimulada por glucosa28. ELMO1 también funciona como regulador de la actividad de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), aumentando la actividad del promotor de fibronectina, con la consecuente acumulación de esta, lo que agrava la lesión glomerular y el desarrollo de glomeruloesclerosis46. Estudios en ratones sugieren también que la proteína ELMO1 desempeña un papel importante en la patogénesis de la proteinuria al inducir lesión en las células del epitelio glomerular18.

Sin embargo, lo anterior contrasta con hallazgos de otro estudio realizado en el pez cebra y con tejido renal de pacientes con nefropatía diabética, en donde se encontró que ELMO1 protege el glomérulo de la apoptosis y del daño inducido por la hiperglucemia, ya que la sobreexpresión de ELMO1 mostró reversibilidad tanto de las alteraciones estructurales como funcionales causadas por la hiperglucemia, en las células renales del pez cebra16. Por lo cual aún es necesario establecer con claridad el papel de ELMO1 en la patogenia de la ERD y es posible que ello pudiera ayudar a determinar las diferentes asociaciones de los polimorfismos de ELMO1 en las distintas poblaciones. Sin embargo, queda claro que los SNP del gen ELMO1, descritos en esta revisión, alteran su expresión al encontrarse en regiones intrónicas, lo cual se ha asociado a menor o mayor riesgo para el desarrollo de ERD, mientras que en otras poblaciones no se ha demostrado asociación. Por otro lado, la complejidad y las diferentes vías por las que ELMO1 actúa es importante considerar en futuros estudios, tanto a las variables confusoras, como los niveles séricos de las proteínas ELMO1, COX-2, dedicador de la citocinesis (DOCK180) y el TGF-β1 e investigar la interacción entre los diferentes polimorfismos de ELMO1, así como las interacciones de ELMO1 con otros genes, ya que esto puede afectar la incidencia de la ERD28.

Los principales polimorfismos de AGTR1 asociados a ERD en la literatura revisada fueron rs5186 y rs388915.

rs5186. Este polimorfismo se ubica en el tercer exón del gen AGTR1 en la región 116647. El alelo mutado es el alelo menor C; el riesgo de desarrollar la enfermedad se incrementa en portadores homocigotos del alelo menor48.

De acuerdo con lo reportado por Ahluwalia et al., en el 2009, en población de la India, los portadores de alelo C presentan mayor riesgo de ERD. Además, los homocigotos CC presentan 6 veces más posibilidades de presentar la enfermedad30. De forma similar, en población iraní, Razi et al., en el 2018, reportaron que el riesgo de desarrollar la enfermedad es de 1,84 veces mayor si se cuenta con al menos un alelo de riesgo31. En el estudio de Shah et al., en el 2013, en pacientes originarios de la India, el genotipo CC se asoció con un riesgo aumentado de 6 veces, al compararlos con el genotipo AA32. Por el contrario, Osawa et al., en el 2007, en Japón, y Prasad et al., en el 2006, en India, no encontraron asociación significativa entre el polimorfismo rs5186 de AGTR1 con ERD35,36.

En la investigación realizada por Contreras et al., en el 2022, en población mexicana, el alelo C se asoció con un mayor riesgo de ERD, el cual es mayor en homocigotos (CC). Se analizaron los modelos de herencia ajustados por edad, IMC, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, cociente urinario albúmina-creatinina (CAC), reportando un riesgo de 1,89 veces mayor para el modelo dominante, mientras que para el modelo sobredominante fue de 2,01 veces mayor en población total. Sin embargo, para la población femenina en el modelo sobredominante, el riesgo aumentó a 2,5414.

Otros estudios encontraron la misma relación entre este SNP con la disminución de la TFGe en hombres; tal es el caso del estudio de Möllsten et al., del 2011, en la cual se determinó que el genotipo AA incrementó el riesgo de ERD en hombres, a razón de 1,27 veces. Sin embargo, en las mujeres no hubo asociaciones significativas49. Otros estudios sugieren una asociación distinta de acuerdo con el sexo14. Hill et al., en el 2016, mencionan que la prevalencia de la ERC es mayor en mujeres, debido a su mayor esperanza de vida, por lo que, al ingresar una edad avanzada a las fórmulas para calcular la TFGe, se puede otorgar erróneamente un grado de ERC más severo que el real49. Sin embargo, Carrero et al., en el 2018, refieren que la progresión de la ERC suele ser más rápida en los hombres, debido a que estos llevan estilos de vida poco saludables; en cambio, los estrógenos confieren cierta protección contra la ERC en las mujeres50.

En Indonesia, Ali et al., en el 2018, dividieron a su población de estudio conformada por 120 pacientes de acuerdo con el nivel de albuminuria. La nefropatía se asoció con el genotipo AC y alelo C33. En Irán, Moradi et al., en el 2015, clasificaron pacientes de acuerdo con el grado de albuminuria e incluyeron un grupo de individuos sanos. En su estudio, no se encontraron diferencias significativas en las frecuencias genotípicas34. Cabe considerar que se estima que el 30% de los pacientes con DM2 con enfermedad renal no presentarán albuminuria, según lo reportado en la encuesta NHANES III51.

rs388915. El polimorfismo rs388915 se localiza en el segundo intrón del gen AGTR1, el alelo mayor es el G y el menor es A. Sin embargo, Osawa et al., en el 2007, reportan sus resultados con base en la cadena complementaria, por lo que el alelo de riesgo reportado es el T. En su población japonesa, además se investigaron otros polimorfismos de los genes ACE, AGT y AGTR1 y concluyeron que el aumento en el número de alelos de riesgo, confiere una mayor probabilidad de desarrollar la ERD36.

La asociación entre polimorfismos del gen AGTR1 con la susceptibilidad para desarrollar ERD aún no está claramente descrita. El polimorfismo más estudiado del gen AGTR1 y el más reportado en las poblaciones de esta revisión fue el rs5186. Se han propuesto diversos mecanismos que podrían estar implicados entre la interacción de este SNP y el aumento de la susceptibilidad para ERD. El polimorfismo rs5186 se encuentra en la región 1166 del gen AGTR147. Este polimorfismo no está ubicado dentro de una región codificante, por lo que no se asocia a una mutación que altere la secuencia de aminoácidos52.

El microARN-155 se ha relacionado con múltiples enfermedades como cáncer, asma, fibrosis quística, entre otras53; sin embargo, recientemente se ha propuesto que pudiera relacionarse también con una regulación anómala del SRAA53 y el desarrollo de la hipertensión, por lo que podría desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la ERD. La región 1166 del polimorfismo rs5186 es reconocida por el microARN-155, el cual tiene la capacidad de experimentar un apareamiento de bases con el ARN mensajero (ARNm) del gen AGTR147. Cuando el alelo ancestral A esta presente, la unión con el microARN-155, suprime la traducción del ARNm del gen AGTR1. Sin embargo, cuando se presenta el alelo mutado C, esta supresión del ARNm no se lleva a cabo, por lo que no se afecta la expresión de la proteína AGTR1. De esta manera se plantea que el microARN-155 podría regular la expresión de las proteínas traducidas del gen AGTR152,54. El gen AGTR1 codifica para la proteína del receptor AT1, por lo que una cantidad elevada de estas conducirá a una mayor activación del SRAA y la Ang II se unirá más fácilmente al receptor AT154. Es importante realizar más estudios para dilucidar por completo el mecanismo molecular del microARN-55 y evaluar si hay relación con el desarrollo de la ERD.

Otros autores mencionan que este SNP podría estar relacionado con inestabilidad en la transcripción, lo que conduciría una expresión alterada del receptor AT1, con activación excesiva del SRAA a nivel renal, incrementando los efectos de la Ang II sobre este órgano55. Estos efectos abarcan la proliferación de las células mesangiales y la vasoconstricción de las arteriolas eferentes glomerulares, provocando un aumento de la presión intraglomerular. Además, la Ang II posee efectos no hemodinámicos como inducir la proliferación celular, fibrosis e inflamación55,56. La hipertensión capilar glomerular, inducida por la acción de la Ang II, provoca distensión mecánica de los capilares glomerulares y posteriormente lesión en los podocitos57. Además, la Ang II promueve la producción de moléculas de adhesión y la desregulación en la síntesis y degradación de matriz extracelular, cambios estructurales, que con la cronicidad conllevan a esclerosis glomerular58.

Finalmente, la pérdida de podocitos, junto con la hipertensión glomerular y el daño endotelial, dañan la arquitectura de la membrana basal glomerular (MBG) favoreciendo la proteinuria59 (fig. 2 b).

La susceptibilidad genética que confieren los polimorfismos puede considerarse un factor de riesgo para desarrollar ciertas enfermedades en poblaciones determinadas. Sin embargo, la susceptibilidad genética no es el único factor que participa en el desarrollo de estas enfermedades.

Los alelos de los principales polimorfismos de ELMO1 asociados a mayor riesgo de ERD fueron rs741301-G, rs1345365-G y rs10951509-G en población de Egipto, Irán, Irak, China y Japón10,13,23-25,27.

Los principales polimorfismos del gen AGTR1 que se relacionaron con riesgo para ERD incluyen al rs5186-C en población de la India, Irán, Indonesia y México, mientras que en población japonesa fue el rs388915-C15,32-38. Los polimorfismos de ELMO 1 contribuyen al desarrollo de fibrosis intersticial, atrofia tubular y, finalmente, glomeruloesclerosis difusa por medio de la expresión de genes profibróticos e inhibición de genes antifibróticos.

Los polimorfismos de AGTR1 causan inestabilidad del receptor AT1 provocando activación persistente del SRAA a nivel local, condicionando finalmente daño a la MBG.

Se espera que, en el futuro, los polimorfismos genéticos pudieran usarse como marcadores de riesgo temprano y detectar a la población con DM2 más susceptible a desarrollar ERD.