Se trata de un estudio descriptivo tipo encuesta, en la que mediante un cuestionario estructurado en línea, autoadministrado y siguiendo una metodología de análisis cuantitativo, se recogieron sistemáticamente datos sobre las recomendaciones recogidas en el Documento de Consenso GLOSEN (anexo 1). La encuesta fue diseñada para evaluar tanto el grado de comprensión de las recomendaciones como su impacto en la práctica clínica. Se recurrió al uso de preguntas cerradas de respuesta única o múltiple, que permitieron obtener resultados cuantitativos sobre el nivel de conocimiento y la frecuencia de aplicación de cada una de las recomendaciones incluidas en el cuestionario. Asimismo, se tuvo en cuenta cuidadosamente el orden de las preguntas para evitar que una respuesta a preguntas previas condicionase respuestas posteriores; es decir, se preguntó sobre la realidad en la práctica clínica antes de interrogar por el conocimiento de las recomendaciones GLOSEN, favoreciendo así una reflexión previa en torno estas cuestiones.

Entre noviembre-diciembre de 2023 un comité científico integrado por 3 autores del consenso GLOSEN supervisó la conceptualización de la encuesta. Tras su revisión y validación el cuestionario quedó abierto a participación desde el 20 de marzo hasta el 21 mayo de 2024, y el análisis estadístico final de los resultados se completó en junio de 2024.

La invitación de los participantes especialistas se llevó a cabo mediante la solicitud de colaboración a todos los miembros del Grupo GLOSEN, a la Sociedad Española de Nefrología (SENEFRO), que avala este estudio, y a otras sociedades regionales de Nefrología.

Se escogió la encuesta porque permite alcanzar fácilmente un amplio grupo de nefrólogos y recopilar datos de manera sistemática y eficiente para posteriormente realizar la evaluación de datos agregados. Además, permite a los profesionales expresar sus perspectivas de forma anónima sin condicionarse, facilitando una comprensión más profunda del impacto real de las recomendaciones sobre el diagnóstico y tratamiento de la NL.

La encuesta fue dirigida a nefrólogos de España con una experiencia directa y relevante en el manejo de la NL. Mediante preguntas de selección se descartó la participación de otras especialidades médicas o MIR, nefrólogos con menos de 3 años de experiencia, que derivasen a los pacientes tras la primera visita, que no participasen en el abordaje de la NL y/o que atendiesen a un número de pacientes con NL igual o inferior a uno al mes.

Los nefrólogos fueron invitados por GLOSEN a participar en el cuestionario a través de un enlace enviado por correo electrónico, garantizando la confidencialidad de las respuestas. Si bien se trató de una muestra no calculada de forma sistemática ni aleatorizada, la invitación de los especialistas se realizó cubriendo todo el territorio nacional, para conseguir una representación geográfica homogénea y de hospitales de distinto nivel, dando así una mayor validez a los resultados. Se dieron instrucciones para completar la encuesta y asistencia para resolver posibles dudas.

Todos los participantes seleccionados (n=51) cumplieron los criterios de inclusión y no hubo inconsistencia en ninguna de sus respuestas. De 119 expertos que iniciaron la encuesta 68 se excluyeron (fig. 1 del material suplementario), debido principalmente a una encuesta incompleta (n=41).

Se realizó un análisis estadístico descriptivo para preguntas cuantitativas. En las variables ordinales/nominales se calculó la frecuencia absoluta (número) y relativa (porcentaje de respuestas para cada categoría en relación con el total de respuestas [%]).

Los datos recogidos fueron volcados a una base de datos centralizada y se analizaron usando el programa IBM SPSS Statistics Base 27. Posteriormente, se realizaron los gráficos correspondientes mediante Microsoft Excel.

Las características demográficas y el perfil de los participantes se representan en la tabla 1. Un 43% (n=51) de los nefrólogos invitados cumplimentaron íntegramente el cuestionario. El panel de expertos estuvo constituido mayoritariamente por mujeres (65%), mayores de 35 años y con más de 10 años de experiencia en NL. El 53% de los nefrólogos se declaró decisor principal del tratamiento de la NL, atendiendo un mínimo de 2-10 pacientes al mes y, mayoritariamente, en hospitales públicos (92%), donde en el 37% de los casos los expertos atienden a sus pacientes en consulta monográfica de enfermedades glomerulares. Además, el 49% tenía una unidad monográfica para el manejo de la NL y un 45% tenía un manejo multidisciplinar de la enfermedad con Reumatología y/o Medicina Interna.

Todos los participantes conocían el contenido del documento GLOSEN (82% pertenece a GLOSEN). Es considerada una guía de práctica clínica habitual para el 92% de los encuestados y altamente valorada (considerada necesaria, de fácil comprensión y práctica), siendo la más utilizada frente a otras guías como EULAR8,9 o KDIGO10.

La opinión del panel sobre los objetivos de tratamiento de la NL muestra distintos niveles de exigencia, probablemente debido a la variedad de los parámetros incluidos en las distintas guías. Actualmente la proteinuria es el marcador más utilizado para analizar la eficacia del tratamiento de la NL11,12. No obstante, se pueden utilizar diferentes técnicas para su determinación, lo que conllevaría cierta disparidad entre los métodos posibles de evaluación para este y otros parámetros. GLOSEN advierte que debe evitarse el uso de tiras reactivas de orina, o de cuantificaciones por volumen de orina, porque aportarán mediciones imprecisas6. Respecto al sedimento urinario, las técnicas automatizadas, de uso en la cuantificación de hematíes y leucocitos por campo, han sustituido a las manuales tradicionales, superiores para la detección de cilindros y anomalías morfológicas13,14.

La eficacia del tratamiento se evalúa por el tipo de respuesta del paciente, ya sea completa o parcial. En todos los casos se busca alcanzar la respuesta completa lo más rápidamente posible para extender la supervivencia renal6. Es muy importante contar con una definición clara de la respuesta al tratamiento y de su adherencia por parte de todos los profesionales sanitarios para homogeneizar la toma de decisiones sobre el abordaje terapéutico de la NL. Se tuvo un conocimiento más claro de la definición de RC que el de la RP, ya que la de este último concepto presenta mayor vaguedad. A pesar de que la mejoría o normalización del sedimento urinario no se incluye en las guías EULAR8 o KDIGO10, la mayor parte de los encuestados describen a la hematuria como un marcador sensible de actividad clínica, especialmente en casos de recaída previa y proteinuria residual6.

Entre un 10-50% de los pacientes con NL presentan recaídas15–17. Las diferencias entre los parámetros incluidos en las distintas guías para definir una recaída de la NL son aún mayores que en las definiciones de RC o RP8,10. La disparidad demostrada por los participantes sobre los indicadores de recaída pone de manifiesto la necesidad de reforzar los criterios y valores de proteinuria, hematuria y TFGe que definen la recaída para una implementación más uniforme en la práctica clínica, así como para garantizar un manejo adecuado del paciente. Aunque el riesgo de recaída es superior en los primeros años tras el comienzo de la NL, puede ocurrir en cualquier momento, incluso después de varios años de inactividad. Por ello, se recomienda que haya controles periódicos permanentes6. Aunque GLOSEN no especifica la frecuencia de seguimiento, se mostró una clara necesidad de la vigilancia del paciente durante todas las fases, optándose por programar un régimen de visitas cada mes o cada 3 meses, según la fase terapéutica de inducción o de mantenimiento, respectivamente.

Los parámetros clínicos y analíticos habituales no son suficientes para identificar las alteraciones histológicas renales en muchos casos de NL6, por lo que se recurre a la biopsia renal. Esta técnica es clave para determinar la clase histológica de NL, establecer un pronóstico y planificar el tratamiento. Según la encuesta realizada existió un alto nivel de acuerdo respecto a los criterios de indicación de biopsia que se expresan en las recomendaciones GLOSEN6 (pacientes con LES y una proteinuria>0,5g/24h, sedimento activo en orina y/o rápido deterioro de la función renal).

Por otra parte, la rebiopsia sigue siendo objeto de debate por sus posibles complicaciones y su influencia en el tratamiento del paciente18, considerándose innecesaria en caso de una buena evolución o respuesta adecuada19. Aunque su implementación progresa y cuenta con buena adhesión a las guías/consensos, su uso depende de los recursos disponibles en cada hospital. Algunos expertos prefieren biomarcadores serológicos (citoquinas, factores de crecimiento y/o autoanticuerpos en orina)20–23 como alternativa a la rebiopsia24.

Los resultados de la encuesta muestran que un 45% de los expertos prefiere la rebiopsia antes de decidir la retirada del tratamiento inmunosupresor. Uno de los riesgos de la retirada de la inmunosupresión es que la NL puede reagudizarse y requerir la reintroducción del tratamiento25. Una biopsia renal realizada antes de la retirada de la inmunosupresión puede ayudar a esta decisión, valorando la existencia de lesiones de actividad que pueden predecir recaídas26. Sin embargo, se trata de un tema controvertido, pues otros autores defienden una retirada gradual de la inmunosupresión con una cuidadosa valoración de los datos analíticos y serológicos sin necesidad de biopsia27.

La identificación, valoración y seguimiento de las manifestaciones clínicas extrarrenales es fundamental en la NL. Sin embargo, la mayor parte de los encuestados lo hace sin escala. Este es un problema que quizá pueda deberse al tiempo requerido de consulta y a la falta de entrenamiento de nefrólogos y pacientes. Una mejor formación en este sentido ayudaría en la sistematización de esta evaluación, en línea con lo recomendado en el consenso GLOSEN.

El algoritmo terapéutico del documento GLOSEN recomienda seleccionar el esquema terapéutico en función del perfil clínico y analítico del paciente, pudiéndose optar por una doble (GC+MMF o CYC en pauta Eurolupus) o triple (GC+MMF+BEL o GC+MMF+ICN) terapia inmunosupresora inicial según estos perfiles. Durante los últimos años los ensayos clínicos BLISS-LN28 (BEL) y AURORA29 (voclosporina) nos han permitido hablar de una terapia multitarget o triple terapia de la NL30, cambiando el manejo habitual de esta enfermedad. Sin embargo, y tal como se refleja en los resultados de esta encuesta, todavía el uso de doble terapia sigue siendo la preferencia general en todos los perfiles de paciente.

En cuanto al perfil de paciente candidato a BEL o ICN, en general hubo una buena concordancia global entre las recomendaciones del documento GLOSEN y la opinión de los encuestados: BEL de manera preferente para pacientes con manifestaciones extrarrenales, actividad serológica persistente, necesidad de reducir la dosis de GC o prevención de recaídas; e ICN para pacientes con proteinuria>3g/día o síndrome nefrótico completo.

Respecto al tratamiento de mantenimiento, los encuestados concuerdan con el documento GLOSEN acerca del uso de MMF con dosis bajas de GC como base fundamental del tratamiento inmunosupresor. Un 43% se plantea el uso de BEL en esta fase de mantenimiento, lo que coincide con la demostrada capacidad de este fármaco para disminuir el riesgo de recaída y de pérdida progresiva de función renal31.

A pesar de la falta de consenso internacional en la definición y tratamiento de la NL refractaria32, los expertos siguieron las recomendaciones GLOSEN, empleando principalmente rituximab. Es importante resaltar que a pesar de la evidencia reportada de la eficacia de rituximab en enfermedad refractaria33,34, la triple terapia con GC+MMF+rituximab no logró demostrar superioridad sobre la doble terapia con GC+MMF35. Sin embargo, un subanálisis del este estudio sugirió que esto se debió a una depleción incompleta de los linfocitos CD19+36. Otros estudios demuestran que la respuesta a rituximab queda sujeta a una depleción completa de los linfocitos CD2037.

Otro resultado llamativo de la encuesta es el uso de rituximab como tratamiento de primera línea para las recaídas de la NL, lo que no concuerda con las recomendaciones del documento GLOSEN. Una posible explicación es que los encuestados han podido confundir los términos recaída y refractariedad al responder la encuesta, ya que el fármaco está indicado en GLOSEN como tratamiento de primera línea para la NL refractaria. Otra posibilidad es la no disponibilidad de BEL como terapia oficialmente aceptada para pacientes con NL y recaídas frecuentes antes de 2021.

El documento GLOSEN recomienda la retirada del tratamiento inmunosupresor de mantenimiento (tanto GC como MMF) tras al menos 3 a 5 años de terapia, siempre con la debida flexibilidad y atendiendo a la posibilidad de recaída. Sin embargo, los resultados de la encuesta reflejan una importante tendencia a mantener el uso de IS y esteroides a largo plazo por el temor a recaídas, aun cuando los beneficios de reducir su uso en términos de efectos secundarios son ampliamente reconocidos. Son varios los desafíos clínicos que se presentan a la hora de investigar las razones de esta baja suspensión de la inmunosupresión. Este es un tema controvertido y complejo por la naturaleza de la enfermedad y en el que las guías/consensos nacionales e internacionales muestran ciertas discrepancias, dejando patente una falta de directrices claras al respecto. Debe resaltarse también la necesidad de estudios prospectivos sobre la retirada de IS en la NL y, no menos importante, la validación prospectiva de biomarcadores séricos y/o urinarios emergentes que reflejen con alta fiabilidad la presencia o ausencia de la actividad histológica y que justifiquen, de manera no invasiva y más segura, las decisiones terapéuticas de mantener o retirar el tratamiento inmunosupresor.

Muchos especialistas apuestan empíricamente por mantener la inmunosupresión de por vida, por tratarse de una enfermedad autoinmune que cursa con brotes, pues abandonar la inmunosupresión supondría la reagudización de la enfermedad y un mayor riesgo de recidivas. Estudios como el MAINTAIN muestran que más del 50% de los pacientes mantenían algún tipo de inmunosupresión después de 10 años38. Otros autores, en cambio, aconsejan mantener o reducir gradualmente la inmunosupresión hasta la suspensión en pacientes con NL en remisión clínica completa o parcial, después de los resultados de una biopsia renal24. Esta nueva perspectiva de uso reciente de terapias ahorradoras, no solo de GC, sino también de IS, podría permitir una mejor gestión del tratamiento a largo plazo, contribuyendo a disminuir el daño orgánico derivado del uso prolongado de GC30.

Este estudio no está exento de limitaciones. Los participantes incluidos no representan todas las zonas geográficas de España, y más de la mitad de los nefrólogos que inicialmente respondieron la encuesta fueron finalmente excluidos de los análisis, todo lo cual podría generar sesgo de opinión y de selección. No obstante, se establecieron criterios de inclusión orientados a asegurar que los encuestados tuvieran una experiencia directa y relevante en el manejo de la NL, con el objetivo de obtener respuestas fundamentadas y útiles para el propósito del estudio y buscando mantener un equilibrio entre la amplitud de la participación y la calidad de la información recogida. Asimismo, la naturaleza voluntaria y no remunerada de la participación hizo que el tamaño final de la muestra dependiese de la disponibilidad y motivación de los profesionales para completar el cuestionario. Si bien es cierto que el tamaño muestral no permitió hacer subanálisis estadísticos robustos, sí se exploraron las tendencias según las variables clasificatorias, como los años de experiencia profesional o el número de pacientes atendidos, sin observarse diferencias significativas entre los grupos.

No existió una interacción directa entre los participantes, lo que limita la posibilidad de discutir y debatir diferentes puntos de vista, pudiendo perder información valiosa, de manera que, para mitigar esta limitación, se ha contado con un comité científico responsable de diseñar y evaluar todo el proceso e interpretar los resultados obtenidos. Sin embargo, la obtención sistemática y anónima de los datos sobre profesionales que tratan de manera frecuente pacientes con NL le da fortaleza a los resultados encontrados.

Finalmente, el consenso GLOSEN 2023 tiene una alta valoración por su utilidad y claridad, aunque no se prevé un aumento en su impacto en el futuro, poniendo de relieve que todavía se puede maximizar su potencial en cuanto a su practicidad en la clínica y facilidad de implementación en aquellas áreas donde conviene reforzar una serie de mensajes clave dirigidos tanto a especialistas como a gestores. Así, según los encuestados, la principal barrera para su implementación es la resistencia al cambio de los gestores debido al coste de algunos tratamientos o técnicas, por lo que sería conveniente discutir con los mismos el beneficio de aplicar estas recomendaciones con información objetiva de tipo coste-efectividad y coste-utilidad.

En este sentido, se debe asegurar una difusión fácilmente aplicable en la práctica clínica y una actualización del consenso según la retroalimentación de expertos y los avances terapéuticos en NL. Se propone crear resúmenes o infografías con puntos clave y formatos visuales desde las sociedades médicas, además de organizar seminarios, talleres y sesiones clínicas para facilitar su implementación.

En conclusión, el grado de variabilidad y discrepancia en algunos resultados de la encuesta ha puesto de manifiesto aspectos de la NL pendientes de una definición más consensuada, como es el caso de los criterios de remisión parcial y de recaídas, y la realización de rebiopsias a lo largo del seguimiento. Otro aspecto a destacar es el escaso porcentaje de nefrólogos que utilizan escalas específicas para evaluar las manifestaciones extrarrenales. Los expertos encuestados estuvieron de acuerdo con los esquemas iniciales de tratamiento inmunosupresor (doble o triple terapia) propuestos por el documento GLOSEN en función del perfil del paciente, aunque con un mayor uso de la doble terapia, principalmente con GC+MPAA, frente a la triple terapia inicial (añadiendo BEL o ICN en función del perfil clínico). Por último, otro dato relevante es el escaso número de encuestados que suspende la medicación inmunosupresora tras el período de 3-5 años de mantenimiento aconsejado en GLOSEN. Esta importante discrepancia pone de manifiesto la necesidad de más estudios acerca de este aspecto pobremente estudiado de la NL.