Revisión breve
Aspectos celulares y moleculares de la nefropatía diabética, rol del VEGF-A
Cellular and molecular aspects of diabetic nephropathy and the role of VEGF-A
Katherine Carranzaa, Dolores Veronb, Alicia Cercadoc, Noemi Bautistac, Wilson Pozod, Alda Tufroe, Delma Veronc,
Corresponding author
delveron@gmail.com
proyectond@hotmail.com
Autor para correspondencia. Delma Veron, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Estatal de Milagro, Ciudadela Universitaria. UNEMI. Kilómetro 1½, Vía Km 26, 091050, Milagro, Guayas, Ecuador. Tel.: +(593) 46038456.
proyectond@hotmail.com
Autor para correspondencia. Delma Veron, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Estatal de Milagro, Ciudadela Universitaria. UNEMI. Kilómetro 1½, Vía Km 26, 091050, Milagro, Guayas, Ecuador. Tel.: +(593) 46038456.
a Escuela de Medicina. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad de Guayaquil. Guayaquil, Guayas (Ecuador)
b Escuela de Trabajo Social. Facultad de Derecho y Ciencias Sociales. Universidad Nacional de Córdoba. Córdoba (Argentina)
c Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Estatal de Milagro. Milagro, Guayas (Ecuador)
d Facultad de Ciencias Naturales. Universidad de Guayaquil. Guayaquil, Guayas (Ecuador)
e Department of Pediatrics. Yale University y School of Medicine. New Haven, Connecticut (USA)
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Mapa de la tasa de mortalidad por diabetes mellitus (muertes/100.000 individuos por año, INEC 2011). Esta figura es parte de una figura publicada originalmente por Neira-Mosquera y col.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> con leves modificaciones (con permiso para reproducción).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia mundial de diabetes mellitus ha aumentado desde el siglo pasado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En adultos de 20 a 79 años de edad es del 8%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La diabetes se esparce en países ricos y pobres pero es prevalente en grupos vulnerables y en regiones del mundo con menores ingresos. Los territorios con mayor número de afectados son: China, India, Estados Unidos, Brasil y Rusia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Esta situación está asociada a una mayor urbanización, bajo nivel socioeconómico, inequidad, incremento de la expectativa de vida y de la densidad poblacional, factores étnicos, alimentación, inactividad física y sobrepeso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. En España fue reportada una prevalencia de diabetes del 13,8% y el 6,0% desconocía el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Estimaciones recientes sugieren que la prevalencia mundial se duplicará en el año 2035, mientras que en nuestra región, Sudamérica y América central, aumentará al 9,8%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Adicionalmente el 45,5% de las personas con diabetes no estarían diagnosticadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. En la población urbana ubicada en las costas de nuestra región, la prevalencia de diabetes es mayor que en las montañas o en la selva, y lo mismo ocurre en personas que se desplazan del medio rural al urbano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Asimismo, la población de nativos sería particularmente vulnerable, debido a cambios del estilo de vida, marginación y menor exposición a los sistemas de salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En Ecuador, la diabetes tiene una prevalencia del 6%, y en el año 2010 fue la segunda causa de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,4,5</span></a>. En las provincias de Guayas, Los Ríos y Manabí, ubicadas en la costa del océano Pacífico, el índice de mortalidad por diabetes y el consumo de alimentos industrializados es mayor, mientras que en la Amazonía predomina la alimentación con productos naturales y dicho índice es menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad renal producida por la diabetes es llamada nefropatía diabética (ND). Alrededor del 30% de los pacientes con diabetes desarrollan ND<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. Dicha enfermedad es la principal causa de enfermedad renal crónica (ERC) y de ingreso a diálisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7–11</span></a>. El aumento de diabetes registrado en las últimas décadas fue acompañado de un incremento en la prevalencia de ERC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7–11</span></a>. La ERC afecta del 10% al 16% de adultos, constituyendo un serio problema mundial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7–11</span></a>. En Sudamérica, la prevalencia de diabetes y de ERC en estadios terminales (ERCT) incrementó en las últimas décadas, existiendo gran disparidad entre los países respecto al acceso a diálisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9–11</span></a>. En Ecuador, la prevalencia de pacientes que recibieron tratamiento sustitutivo de la función renal fue de 406 personas por millón de habitantes, en el 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Por otra parte, los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRA) constituyen la mejor opción terapéutica para la ND, pero el riesgo residual de ERCT permanece elevado y la asociación de estas drogas fue relacionada a hiperpotasemia e insuficiencia renal aguda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a> (IRA). La búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas es necesaria.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios poblacionales permiten tomar conciencia de la problemática, mientras que el conocimiento generado en laboratorios de investigación, ayuda a comprender la intimidad de los eventos biológicos que suceden en las personas. En esta revisión incluiremos conceptos anatómicos y fisiopatológicos, que revelan la crucial importancia de sucesos que ocurren a nivel glomerular. Además analizaremos el rol del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF-A) y de sus relaciones con el óxido nítrico (ON), el receptor de insulina y las angiopoietinas. Finalmente contemplaremos aspectos básicos y el análisis de estudios moleculares y celulares recientemente publicados.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Aspectos anatómicos y fisiopatológicos de la ND</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la diabetes hay alteraciones renales funcionales y estructurales que inducen proteinuria en magnitudes variables, desde microgramos a varios gramos por día<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8,13</span></a>. El riesgo de desarrollar ERCT está relacionado a la excreción urinaria de albumina, indicar tempranamente los inhibidores del SRA es importante por sus efectos beneficiosos renales y sistémicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8,13</span></a>. La ND se acompaña de excreción urinaria de albumina persistente o microalbuminuria, definida como la pérdida de albumina urinaria entre 20 y 199<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/min o 30 a 299 mg/d, en dos ocasiones diferentes, y cuando el cociente albumina/creatinina es de 30-299 mg/g, en una muestra aislada de orina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. En la diabetes tipo 1, se recomienda cuantificar anualmente la excreción urinaria de albumina, desde los 5 años del diagnóstico; en la diabetes tipo 2 dada la dificultad de precisar su inicio, es preferible medirla desde el momento del diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. La prevalencia de microalbuminuria, en pacientes con diabetes tipo 2, fue del 24,9% a los 10 años de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, pero el 30% de personas con diabetes tipo 2 sin microalbuminuria desarrollaron ND. También es importante cuantificar el filtrado glomerular (FG), porque algunos pacientes solo deterioran la función renal sin presentar proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. Considerando que el 85% de personas con diabetes son de tipo 2, son necesarios mejores biomarcadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8,13,14</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores de riesgo para desarrollar ND son hiperglucemia, hipertensión arterial (HTA), dislipidemia, edad superior a 65 años, género masculino, tabaquismo, antecedentes familiares y origen hispano o afroamericano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. Fue reportada la agregación familiar en poblaciones con diferentes ancestros, especialmente en indios Pima y en afroamericanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Mooyaart y col. encontraron 24 variantes genéticas asociadas a la ND<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. También, fueron implicados los mecanismos epigenéticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,17</span></a>. Por ejemplo, la hiperglucemia crónica, sin alterar la secuencia de nucleótidos, podría modificar el DNA o metilar histonas asociadas al DNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Sin embargo la relevancia de estos hallazgos en el desarrollo de la ND no ha sido determinada.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la fisiopatología de la ND fueron implicados muchos factores como: la glucosa, los receptores de glucosa, el VEGF-A, el ON, las especies reactivas al oxígeno (ROS), el factor transformante de crecimiento beta (TGF-Beta), el SRA, calicreínacinina, el sistema blanco de rapamicina en mamíferos, la inflamación, el factor de necrosis tumoral alfa, la adiponectina, los productos de la glicosilación avanzada y sus receptores, el estrés oxidativo mitocondrial y los micro-RNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8,18–22</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista anatomopatológico, la diabetes tipo 1 y 2 inducen lesiones renales comunes. Estas lesiones fueron caracterizadas en la diabetes tipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,17,18,23–26</span></a>. En la tipo 2, el curso y la histología renal tienen particularidades, asociadas a comorbilidades como HTA, enfermedades vasculares, envejecimiento y obesidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8,23,24</span></a>. Después de 5 años del diagnóstico de diabetes, hay hiperfiltración, microalbuminuria, glomerulomegalia, engrosamiento de la membrana basal g lomer ular (MBG) y alteración de los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Posteriormente, la matriz extracelular (MEC) se deposita en el mesangio. Aproximadamente 10 años más tarde, la proteinuria y la HTA son evidentes, y progresivamente el FG se deteriora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,23,24,26</span></a>. En un período de 20 a 25 años, la esclerosis es avanzada, hay fibrosis túbulo intersticial y la ERC progresa a fases terminales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,24–26</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte, los glomérulos, los túbulos, el intersticio y los vasos renales son modificados por el medio diabético. Los cambios glomerulares comprenden la barrera de filtración glomerular (BFG), la MEC y las principales células que lo componen (podocitos, células endoteliales y mesangiales)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,15,19–25</span></a>. Además impide el paso anormal de proteínas plasmáticas según el tamaño y la carga, y su alteración fue asociada a proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,18–20,25</span></a>. La BFG está formada por los podocitos, la MBG y el endotelio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Los podocitos son células epiteliales muy diferenciadas, con gran cuerpo celular, y prolongaciones primarias y secundarias conectadas por los diafragmas de filtración<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a> (DF). El DF es permeable al agua y a pequeños solutos, pero es selectivo al paso de grandes moléculas, constituyendo un factor clave en la permeabilidad de la BFG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Asimismo, está formado por un complejo de proteínas, donde la nefrina cumple un rol importante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,18–20</span></a>. Por el lado apical, los podocitos flotan en el espacio urinario, mientras que por el lado basolateral, contactan la MBG. Las proteínas del citoesqueleto de los podocitos se relacionan con proteínas de la MBG a través de integrinas y dextroglicanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,20,25</span></a>. La MBG está constituida principalmente por proteínas como colágeno tipo IV y lamininas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,25</span></a>. El endotelio fenestrado, cubierto por el glicocalix, es la capa más interna de la BFG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,18,21,25</span></a>. La diabetes altera las tres capas de la BFG. Entre los cambios tempranos, se describieron neoangiogénesis en el polo vascular glomerular y pérdida de las fenestraciones endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,15,22,23</span></a>. La MBG incrementa de espesor debido a alteraciones del recambio de proteínas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,18–20,25</span></a>. En los podocitos tempranamente se observa achatamiento, hipertrofia, despegamiento y apoptosis, mientras que tardíamente, se observa podocitopenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,18–20</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuación, analizaremos trabajos recientemente publicados que relacionan el VEGF-A a proteínas glomerulares involucradas en la fisiopatogenia de la ND humana y experimental. En el transcurso del texto señalaremos algunas vías que podrían ser utilizadas en la generación de nuevas herramientas terapéuticas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Rol del VEGF-A en la ND</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VEGF-A es un potente factor angiogénico relacionado a la angiogénesis normal y patológica. Promueve la proliferación, diferenciación y migración de células endoteliales; induce vasodilatación y aumenta la permeabilidad vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18–20,27</span></a>. Cumple un rol importante durante el desarrollo renal, en el riñón adulto es secretado por los podocitos y es indispensable para el mantenimiento de la BFG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Actúa a través de receptores tirosina-kinasa, conocidos como receptor 1 y 2 de VEGF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,27</span></a> (VEGFR1 y 2). El VEGFR2 es expresado en las células endoteliales y en los podocitos, fue relacionado a las señales más importantes del VEGF-A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,27</span></a>. Dos correceptores llamados neurofilinas 1 y 2 amplifican la señal del VEGFR2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,27</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen evidencias que demuestran que la glucosa estimula directa e indirectamente la expresión de VEGF-A en podocitos, a través de la angiotensina II y del TGF-Beta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>. La glucosa juega un rol muy importante en la fisiopatogenia de la ND. El control de la hiperglucemia disminuye la progresión de la ND e induce reversión de la proteinuria y de lesiones histológicas avanzadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28–32</span></a>. Cuando hubo mejor control de la glucemia mejoró la proteinuria, el FG y la HTA en pacientes con diabetes tipo 1, seguidos durante 30 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Cuando hubo mayor control de la hiperglucemia, la MBG evidenció menor engrosamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Los cambios histológicos de ND avanzada, revirtieron después de 10 años de un trasplante de páncreas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Haraguchi y col. lograron revertir la proteinuria en rango nefrótico y las lesiones histológicas compatibles con ND avanzada, después de 5 años de intensivo tratamiento de la hiperglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. El tratamiento con cirugías bariátricas practicado a pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad, mejoró el FG y la proteinuria, relacionado a la disminución del peso y la hiperglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperglucemia incrementa la expresión de renina y de angiotensinógeno en las células mesangiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Las células mesangiales y los podocitos sintetizan angiotensina II y expresan receptores de angiotensina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>. El aumento de angiotensina II estimula la expresión de TGF-Beta, VEGF-A, factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), interleukina 6 y proteína quimiotáctica para monocitos-1 induciendo expansión de la MEC y apoptosis de los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,18–20</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente la glucosa incrementa la expresión de TGF-Beta en células mesangiales y en podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. El TGF-Beta activo induce engrosamiento de la MBG y glomeruloesclerosis a través de VEGF y CTGF; el aumento de VEGF-A inhibe la expresión de TGF-Beta, en un mecanismo de retroalimentación negativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>. De manera opuesta en la diabetes el aumento de VEGF-A se asocia a TGF-Beta y CTGF incrementado; proliferación y acumulación de proteínas en la MEC glomerular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>. El TGF-Beta fue relacionado a la proliferación de células mesangiales, a la glomeruloesclerosis nodular y difusa como así también a la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>. Ratones transgénicos con ausencia del receptor tipo 2 de TGF-Beta y la administración de anticuerpos anti TGF-Beta previnieron la acumulación mesangial y el deterioro de la función renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>. Estos anticuerpos constituyen una esperanza terapéutica para la ND, pero aún no están disponibles para el uso humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Modificaciones del VEGF-A glomerular en la ND</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VEGF-A sistémico y renal están incrementados desde estadios tempranos de la ND, en humanos y en roedores, y fue asociado a neoangiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,21,22</span></a>. El SRA, el VEGF-A y la nefrinuria fueron implicados en este proceso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18–20,22,33–38</span></a>. Los podocitos y las células endoteliales en cultivo incrementaron la expresión de VEGF-A y de VEGFR2 en respuesta al aumento de glucosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39–41</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nosotros demostramos que el VEGF glomerular es determinante para el desarrollo y la evolución de la ND<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a>. Ratones normoglucémicos con sobreexpresión de VEGF en los podocitos desarrollaron glomerulomegalia, hiperfiltración, engrosamiento de la MBG y lesión de los podocitos, cambios similares a la ND temprana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. En estos ratones transgénicos, la diabetes provocó proteinuria masiva, glomeruloesclerosis nodular avanzada y menor expresión de nefrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Los ratones diabéticos sin sobreexpresión de VEGF, solo exhibieron leve glomeruloesclerosis difusa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Estos experimentos demuestran que el aumento de VEGF glomerular, independientemente del medio diabético, genera cambios idénticos a la ND temprana y que incrementar el VEGF glomerular acelera la evolución de la ND a estadios más avanzados. En ausencia de diabetes, el VEGF-A urinario fue un buen marcador de la expresión glomerular de VEGF y se correlacionó con la proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Contrariamente en la diabetes el VEGF-A no fue un buen marcador de la expresión glomerular ni de la gravedad de la ND. Los niveles urinarios y sistémicos de VEGF-A estuvieron elevados en ratones diabéticos con y sin sobreexpresión de VEGF glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Probablemente en el contexto de diabetes la excreción urinaria de VEGF-A refleja los niveles sistémicos, ocultando los cambios glomerulares del VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Resumiendo estos experimentos sugieren que el VEGF-A glomerular es determinante en la evolución de la ND, la sobreexpresión de VEGF en los podocitos es peligrosa y la glucosa en forma directa e indirecta estimula la cascada de señales de VEGF-A en los podocitos. En la diabetes el VEGF-A urinario y sistémico no se correlacionaron con la expresión glomerular de VEGF, ni con la severidad de las lesiones glomerulares, cuestionando al VEGF-A como biomarcador de ND.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fue demostrado que la disminución glomerular de VEGF-A genera lesiones de la BFG, proteinuria e insuficiencia renal en animales y en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42,43</span></a>. Ratones transgénicos con silenciamiento de VEGF-A en los podocitos presentaron IRA, alteración de las tres capas de la BFG y disminución de la expresión de integrinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Algunos pacientes tratados con anticuerpos anti VEGF-A presentaron proteinuria, lesiones endoteliales y microangiopatía trombótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Estas evidencias sugieren que el VEGF-A liberado por los podocitos es importante para el mantenimiento de la función y de la estructura glomerular en el riñón adulto. Si el control de la expresión glomerular de VEGF-A mejora la ND no fue definido, hay evidencias que muestran resultados contradictorios. La administración de anticuerpos anti-VEGF mejoró la ND en roedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. En experimentos con ratones, la endostatina y la tumstatina previnieron el desarrollo de ND debido a disminución de VEGF-A y de angiopoietina 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. En contraste ratones diabéticos con deleción genética del VEGF-A en podocitos presentaron proteinuria y severa glomeruloesclerosis difusa, asociada a injuria endotelial y apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las evidencias antes descriptas sugieren que en la diabetes es necesario mantener niveles de VEGF-A glomerular muy controlados, para no sumar nuevas lesiones, ni empeorar la ND. Controlar la expresión de VEGF-A glomerular, en márgenes muy estrechos, podría tener potencial terapéutico pero cuáles son las concentraciones óptimas y cuál es el momento apropiado para realizar esta manipulación no fue definido.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Relaciones del VEGF-A con los receptores de insulina, nefrina y ROS en la ND</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la ND coexisten glomérulos con diferentes grados de lesión, la expresión de VEGF-A y de su cascada de señales fue relacionada a los cambios glomerulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. En biopsias de pacientes con ND se evidenció mayor expresión de VEGF en los glomérulos lesionados por la diabetes que en glomérulos indemnes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. No obstante la expresión del receptor unido a VEGF estuvo incrementada en glomérulos con lesiones leves, y disminuida en glomérulos con moderado o severo compromiso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Un comportamiento similar fue observado con la fosforilación de serina/treonina protein kinasa, proteína ubicada en la cascada de señales de VEGF, sugiriendo que otros factores modularían la actividad del VEGF/VEGFR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los podocitos expresan receptores de insulina cuya actividad depende de la expresión de nefrina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45,46</span></a>. El receptor de insulina está ubicado en el DF, lugar donde los podocitos expresan nefrina y VEGFR2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33,46</span></a>. Nosotros caracterizamos la interacción existente entre la nefrina y el VEGFR2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. La sobreexpresión de VEGF en los podocitos disminuyó la expresión y la fosforilación de la nefrina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15,33</span></a>. Hale y col. reportaron que la insulina aumenta la producción de VEGF-A en podocitos humanos y de ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. En ratones transgénicos, este aumento del VEGF-A fue perturbado por la insulinorresistencia, anticipando el desarrollo de lesiones en podocitos secundar ias a la insulinorresistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. En pacientes con insulinorresistencia, causada por diabetes y por otras enfermedades, fueron descriptas alteraciones renales como hiperfiltración, proteinuria, modificaciones de la BFG y del mesangio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47,48</span></a>. En conjunto estos hallazgos sugieren que el VEGF, la nefrina y el receptor de insulina podrían estar relacionados en la ND y en la insulinorresistencia, constituyendo vías glomerulares susceptibles de ser modificadas.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte el estrés oxidativo, secundario a la hiperglucemia, puede modificar el glicocalix, incrementar ROS y los productos de glicosilación avanzada, alterando el endotelio. Adicionalmente la activación glomerular de protein kinasa C (PKC) fue asociada a expansión mesangial, engrosamiento de la MBG, disfunción endotelial, activación de citoquinas y de TGF-Beta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,18,21,40,41</span></a>. Mima y col. describieron que la hiperglucemia altera la fosforilación de nefrina en ratas diabéticas y en podocitos en cultivo expuestos a altas concentraciones de glucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. La interrupción de la fosforilación de nefrina fue atribuida a un estado de “VEGF resistencia glomerular” relacionado a la activación de PKC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. La cascada de señales del VEGF en podocitos y en células endoteliales fue inhibida selectivamente por la hiperglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. El aumento de la glucosa y la diabetes causarían mayor apoptosis de los podocitos y disfunción endotelial debido, en parte, a mayor activación de la protein kinasa activada por mitógeno (PKCδ/p38) y a la sobreexpresión de Src homology-2 domain-containing phosphatase-1 (SHP-1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. Adicionalmente SHP-1 regula negativamente al VEGFR2 y al receptor de insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Warren y col. demostraron que en la diabetes la hiperglucemia disminuye la actividad del VEGFR2 endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. La generación de ROS causada por la hiperglucemia, indujo activación del VEGFR2 y su posterior degradación, independientemente del VEGF-A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Esto alteraría la normal respuesta de las células endoteliales al VEGF-A circulante, debido a menor disponibilidad del receptor. Bloqueando la producción de ROS con antioxidantes se revirtió la disponibilidad del VEGFR2 y la falta de respuesta endotelial al VEGF-A causada por la hiperglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Estos resultados sugieren que el aumento de VEGF-A presente desde estadios tempranos de la ND, podría ser secundario a una “VEGF-resistencia” del VEGFR2, causado por una mayor degradación del receptor en las células endoteliales.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conjunto estos trabajos indican que en la ND la sobreexpresión de VEGF en podocitos podría estar estimulada de forma autocrina y paracrina por un estado de “VEGF-resistencia”. Las conexiones del VEGF-A con el estrés oxidativo a nivel glomerular, podrían constituir vías con potencial terapéutico.</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Relación entre las angiopoietinas y el VEGF-A en la ND</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las angiopoietinas, factores de crecimiento involucrados en la angiogénesis, fueron vinculadas a la ND<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,36</span></a>. Los niveles plasmáticos de angiopoietina 2 están elevados en humanos y en ratones diabéticos, alterando el cociente angiopoietina-1/ angiopoietina-2. Los ratones diabéticos con menores niveles de angiopoietina 1 presentaron angiogénesis aberrante, hiperfiltración, glomerulomegalia y albuminuria acompañados de sobreexpresión de VEGF-A y de VEGFR2 fosforilado. Las alteraciones causadas por la disminución de angiopoietina 1, fueron parcialmente impedidas al restaurar su expresión en los podocitos de ratones transgénicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Estos experimentos demuestran la importancia de las angiopoietinas y su relación con el VEGF-A en la fisiopatogenia de la ND. La modificación de la expresión de proteínas a nivel glomerular, manipulando las células que las producen, constituye una alternativa terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Relación entre el VEGF-A y el óxido nítrico en la ND</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VEGF-A estimula la producción de ON mediante la activación de la sintasa endotelial de ON<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,35,50</span></a> (eNOS). Los efectos del VEGF-A en la vasodilatación y en el aumento de la permeabilidad vascular son mediados por el aumento de ON dependiente de eNOS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,27,35,50</span></a>. En condiciones normales el VEGF-A induce activación de eNOS y aumento de ON, este aumento regula negativamente al VEGF-A y al CTGF, inhibiendo la acumulación de MEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. En la diabetes esta relación cambia, el aumento de VEGF-A coexiste con menor actividad de eNOS, hay desacoplamiento de VEGF-A y ON<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. En correspondencia con esta teoría ratones diabéticos con ausencia de eNOS desarrollaron aumento de la expresión de VEGF-A y severa ND<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. Nosotros demostramos que la sobreexpresión de VEGF en podocitos, asociada a ausencia de eNOS, indujo cambios indistinguibles a la ND avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. En ausencia de diabetes, estos ratones transgénicos, desarrollaron proteinuria, insuficiencia renal y glomeruloesclerosis nodular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Estas evidencias sugieren que las alteraciones de la relación VEGF-A/eNOS-ON glomerulares son críticas y muy peligrosas, destacando a estos eventos y a su relación con el VEGF-A como blancos de tratamiento a nivel glomerular.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La deficiencia de ON endotelial secundaria a la actividad de eNOS disminuida, podría también relacionar los mecanismos de insulinorresistencia a la disfunción endotelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47,48</span></a>. Las células endoteliales expresan receptores de insulina. Estos receptores, mediante la activación de eNOS, controlan el tono vascular induciendo vasodilatación. Por ejemplo en pacientes con diabetes hay alteraciones de la activación de eNOS, relacionando el ON a la insulinorresistencia endotelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47–49</span></a>. Estos hallazgos sugieren que el VEGF-A y la relación eNOS/ON glomerular podrían estar implicados en los estados de insulinorresistencia asociados a prediabetes, diabetes y ERC.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios poblacionales revelan una creciente prevalencia mundial de diabetes tipo 2, lo que hace prever que la ND será un problema aún mayor. Buscar alternativas para el diagnóstico, prevención y tratamiento de la ND es perentorio. Profundizar en el estudio de vías moleculares con potencial terapéutico como los factores angiogénicos, el estado de VEGF resistencia glomerular, la insulinorresistencia en podocitos, la relación del VEGFR2/nefrina, VEGF/receptores de insulina/ nefrina, la relación VEGF/eNOS-ON, podría aportar soluciones al acuciante problema de la ND en el mundo.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conceptos claves</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de diabetes mellitus y de ERC incrementó en las últimas décadas. La causa aislada más frecuente de ERC es la ND. Los factores relacionados al desarrollo de ND son: edad superior a 65 años, hiperglucemia no controlada, hipertensión arterial, dislipidemia, género masculino, hábito de fumar, antecedentes familiares y origen hispano o afroamericano.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La glucosa en forma directa e indirecta incrementa la expresión celular de VEGF-A. En la ND hay aumento sistémico y glomerular de VEGF-A, pero el VEGF-A glomerular y la relación VEGF-A/eNOS-ON glomerular son claves en la fisiopatogenia de la ND.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células endoteliales y los podocitos expresan receptores de insulina. La nefrina es indispensable para la acción del receptor de insulina en podocitos, su activación está relacionada al VEGF-A. El VEGFR2 y la nefrina interactúan en podocitos. El receptor de insulina, la nefrina y el receptor de VEGF-A podrían estar mecanísticamente conectados en la ND y en la insulinorresistencia.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la ND la sobreexpresión de VEGF en podocitos podría estar estimulada de forma autocrina y paracrina por un estado de “VEGF-resistencia” donde PKC y ROS estarían implicados. Las conexiones del VEGF-A con el estrés oxidativo a nivel glomerular, podrían constituir vías con potencial terapéutico para la ND.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores angiogénicos como el VEGF-A y las angiopoietinas, el estado de VEGF resistencia, la insulinorresistencia en podocitos, la relación del VEGFR2/nefrina, VEGF-A/ receptores de insulina/nefrina, la relación VEGF/eNOS-ON se constituyen en vías glomerulares de crucial importancia y podrían ser posibles blancos de tratamiento para la ND.</p></li></ul></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Financiación</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Secretaría de Ciencia Tecnología e Innovación de Ecuador (Senescyt), Proyecto Prometeo. Universidad Estatal de Milagro (UNEMI-OCAS-SO-27092013-N.° 26 DV). 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En Sudamérica la prevalencia de diabetes y de enfermedad renal crónica (ERC) incrementó, existiendo gran disparidad entre los países respecto al acceso a diálisis. En Ecuador es una de las principales causas de mortalidad, principalmente en las provincias ubicadas en la costa del océano Pacífico. La mayor causa aislada de ingreso a diálisis es la nefropatía diabética (ND). Aun utilizando las mejores opciones terapéuticas para la ND, el riesgo residual de proteinuria y de ERC terminal permanece elevado. En esta revisión describimos la importancia del problema en el mundo y en nuestra región. Analizamos estudios moleculares y celulares relevantes que indican la crucial importancia de eventos glomerulares en el desarrollo y en la evolución de la ND y en la insulinorresistencia. Incluimos conceptos anatómicos, fisiopatológicos y clínicos básicos, desarrollando especial énfasis en el rol de factores angiogénicos como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF-A) y su relación con el receptor de insulina, la sintasa endotelial de óxido nítrico-óxido nítrico (eNOS) y las angiopoietinas. En el transcurso del texto proponemos diversas vías, que a nuestro entender tienen potencial terapéutico. Profundizar en el estudio del VEGF-A y las angiopoietinas, el estado de VEGF resistencia glomerular, la relación del receptor 2 de VEGF/ nefrina, VEGF/receptores de insulina/nefrina, la relación VEGF/eNOS-ON a nivel glomerular podría aportar soluciones al acuciante problema de la ND en el mundo y generar nuevas alternativas de tratamiento.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The prevalence of diabetes mellitus increased during the last century and it is estimated that 45% of the patients are not diagnosed. In South America the prevalence of diabetes and chronic kidney disease (CKD) increased, with a great disparity among the countries with respect to access to dialysis. In Ecuador it is one of the main causes of mortality, principally in the provinces located on the coast of the Pacific Ocean. The greatest single cause of beginning dialysis is diabetic nephropathy (DN). Even using the best therapeutic options for DN, the residual risk of proteinuria and of terminal CKD remains high. In this review we indicate the importance of the problem globally and in our region. We analyse relevant cellular and molecular studies that illustrate the crucial significance of glomerular events in DN development and evolution and in insulin resistance. We include basic anatomical, pathophysiological and clinical concepts, with special attention to the role of angiogenic factors such as the vascular endothelial growth factor (VEGF-A) and their relationship to the insulin receptor, endothelial isoform of nitric oxide synthase (eNOS) and angiopoietins. We also propose various pathways that have therapeutic potential in our opinion. Greater in-depth study of VEGF-A and angiopoietins, the state of glomerular VEGF resistance, the relationship of VEGF receptor 2/nephrin, VEGF/insulin receptors/nephrin and the relationship of VEGF/eNOS-NO at glomerular level could provide solutions to the pressing world problem of DN and generate new treatment alternatives.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1080 "Ancho" => 1402 "Tamanyo" => 118430 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mapa de la tasa de mortalidad por diabetes mellitus en Ecuador. En Ecuador la mortalidad causada por diabetes mellitus fue mayor en las provincias de Guayas, Los Ríos y Manabí, ubicadas en la costa del océano Pacífico. Mapa de la tasa de mortalidad por diabetes mellitus (muertes/100.000 individuos por año, INEC 2011). Esta figura es parte de una figura publicada originalmente por Neira-Mosquera y col.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> con leves modificaciones (con permiso para reproducción).</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1788 "Ancho" => 3451 "Tamanyo" => 543894 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La barrera de filtración glomerular. A: representación esquemática del glomérulo, la barrera filtración glomerular (BFG) formada por los podocitos (P), la membrana basal glomerular (MBG) y el endotelio. El ultrafiltrado del plasma atraviesa la BFG (flecha negra) para llegar al espacio urinario (EU). Los podocitos (verde) contactan varios capilares glomerulares (representados como círculos rojos) y el mesangio intraglomerular (M). La MBG (línea negra) envuelve los capilares y rodea al mesangio. El endotelio glomerular está simbolizado por una línea celeste entrecortada, ubicada entre la luz capilar (LC) y la MBG, el polo vascular en la parte inferior del glomérulo, el polo tubular en la parte superior. B: Ultraestructura de la BFG observada con un microscopio electrónico. Los podocitos, la MBG, el diafragma de filtración (DF) y el endotelio fenestrado. 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| 2024 August | 181 | 69 | 250 |
| 2024 July | 140 | 48 | 188 |
| 2024 June | 174 | 47 | 221 |
| 2024 May | 180 | 57 | 237 |
| 2024 April | 179 | 40 | 219 |
| 2024 March | 201 | 30 | 231 |
| 2024 February | 142 | 42 | 184 |
| 2024 January | 131 | 43 | 174 |
| 2023 December | 128 | 26 | 154 |
| 2023 November | 162 | 46 | 208 |
| 2023 October | 171 | 50 | 221 |
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| 2023 June | 214 | 29 | 243 |
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| 2023 February | 118 | 36 | 154 |
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| 2022 November | 159 | 42 | 201 |
| 2022 October | 143 | 40 | 183 |
| 2022 September | 110 | 40 | 150 |
| 2022 August | 106 | 47 | 153 |
| 2022 July | 106 | 47 | 153 |
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| 2022 April | 127 | 66 | 193 |
| 2022 March | 162 | 65 | 227 |
| 2022 February | 117 | 67 | 184 |
| 2022 January | 144 | 68 | 212 |
| 2021 December | 134 | 74 | 208 |
| 2021 November | 153 | 37 | 190 |
| 2021 October | 106 | 47 | 153 |
| 2021 September | 191 | 69 | 260 |
| 2021 August | 115 | 44 | 159 |
| 2021 July | 120 | 46 | 166 |
| 2021 June | 244 | 28 | 272 |
| 2021 May | 96 | 52 | 148 |
| 2021 April | 146 | 37 | 183 |
| 2021 March | 101 | 51 | 152 |
| 2021 February | 127 | 25 | 152 |
| 2021 January | 81 | 34 | 115 |
| 2020 December | 74 | 30 | 104 |
| 2020 November | 93 | 30 | 123 |
| 2020 October | 92 | 33 | 125 |
| 2020 September | 73 | 18 | 91 |
| 2020 August | 75 | 22 | 97 |
| 2020 July | 82 | 25 | 107 |
| 2020 June | 180 | 31 | 211 |
| 2020 May | 325 | 38 | 363 |
| 2020 April | 217 | 50 | 267 |
| 2020 March | 137 | 39 | 176 |
| 2020 February | 116 | 57 | 173 |
| 2020 January | 110 | 51 | 161 |
| 2019 December | 133 | 45 | 178 |
| 2019 November | 138 | 41 | 179 |
| 2019 October | 154 | 67 | 221 |
| 2019 September | 126 | 48 | 174 |
| 2019 August | 81 | 59 | 140 |
| 2019 July | 97 | 44 | 141 |
| 2019 June | 111 | 53 | 164 |
| 2019 May | 122 | 68 | 190 |
| 2019 April | 156 | 57 | 213 |
| 2019 March | 119 | 62 | 181 |
| 2019 February | 71 | 37 | 108 |
| 2019 January | 80 | 59 | 139 |
| 2018 December | 269 | 64 | 333 |
| 2018 November | 561 | 28 | 589 |
| 2018 October | 344 | 18 | 362 |
| 2018 September | 220 | 16 | 236 |
| 2018 August | 157 | 19 | 176 |
| 2018 July | 126 | 26 | 152 |
| 2018 June | 147 | 13 | 160 |
| 2018 May | 158 | 15 | 173 |
| 2018 April | 104 | 22 | 126 |
| 2018 March | 98 | 10 | 108 |
| 2018 February | 79 | 6 | 85 |
| 2018 January | 88 | 7 | 95 |
| 2017 December | 98 | 8 | 106 |
| 2017 November | 115 | 16 | 131 |
| 2017 October | 129 | 12 | 141 |
| 2017 September | 115 | 18 | 133 |
| 2017 August | 79 | 8 | 87 |
| 2017 July | 75 | 9 | 84 |
| 2017 June | 122 | 22 | 144 |
| 2017 May | 152 | 25 | 177 |
| 2017 April | 103 | 18 | 121 |
| 2017 March | 118 | 24 | 142 |
| 2017 February | 270 | 26 | 296 |
| 2017 January | 118 | 30 | 148 |
| 2016 December | 142 | 17 | 159 |
| 2016 November | 333 | 42 | 375 |
| 2016 October | 298 | 37 | 335 |
| 2016 September | 490 | 38 | 528 |
| 2016 August | 586 | 115 | 701 |
| 2016 July | 322 | 63 | 385 |
| 2016 June | 220 | 0 | 220 |
| 2016 May | 242 | 0 | 242 |
| 2016 April | 260 | 0 | 260 |
| 2016 March | 225 | 0 | 225 |
| 2016 February | 210 | 0 | 210 |
| 2016 January | 182 | 0 | 182 |
| 2015 December | 164 | 32 | 196 |
| 2015 November | 42 | 8 | 50 |
| 2015 October | 5 | 5 | 10 |
| 2015 September | 1 | 0 | 1 |
| 2015 August | 6 | 5 | 11 |
| 2015 July | 4 | 4 | 8 |
| 2015 June | 3 | 3 | 6 |
| 2015 May | 27 | 27 | 54 |
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