El reconocimiento de determinados autoanticuerpos en la patogenia de la glomerulonefritis membranosa ha permitido el uso de terapias anti-CD20. Un 70-80% de los pacientes tiene autoanticuerpos séricos frente al receptor de la fosfolipasa A2 (PLA2R). El tratamiento con rituximab ha demostrado no ser inferior a ciclofosfamida; no obstante, su uso está asociado con recurrencias (27%), precisando dosis repetidas, y falta de respuesta (35-45%), necesitando tratamientos asociados a toxicidad a corto y largo plazo1,2.

Exponemos el caso de un varón de 44 años de edad que presentó en noviembre de 2017 síndrome nefrótico severo (proteínas totales 4,9g/dl [6,0-8,0], albúmina 2,5g/dl [3,5-5,0], cociente proteínas/creatinina en orina 10.243,42mg/g), con función renal normal (urea 31mg/dl, creatinina 0,66mg/dl, filtrado glomerular estimado CKD–EPI [FGe] 117,6ml/min/1,73m2), y se diagnosticó de glomerulonefritis membranosa mediante biopsia renal, con presencia de anticuerpos anti-PLA2R en suero (positivo ++++). El estudio de causas secundarias fue negativo.

Se inició tratamiento con rituximab (inducción 1.000mg/15 días, 2 dosis) y tacrolimus oral (con control de niveles séricos), precisando bolo de rituximab al sexto mes. En el noveno mes de evolución, por deterioro progresivo de la función renal y persistencia del síndrome nefrótico, se decide retirar tacrolimus e iniciar tratamiento con ciclofosfamida en bolos mensuales (6 bolos). Se continuó el tratamiento con rituximab semestral hasta completar 18 meses de tratamiento (5 bolos en total), con persistencia del deterioro de la función renal (urea 42mg/dl, creatinina 1,86mg/dl, FGe 42ml/min/1,73m2), del síndrome nefrótico (albúmina 2,0g/dl, proteínas totales 3,5g/dl, proteína/creatinina en orina 5.660,65mg/g) y de la positividad de los anti-PLA2R (positivo: 109,44UR/ml).

En febrero del 2022 se decide tratamiento con obinutuzumab (100mg, 900mg en días consecutivos, y 1g a los 14 días), objetivándose al sexto mes respuesta parcial (albúmina 2,8g/dl, proteínas totales 4,7g/dl, proteína/creatinina 2.510,46mg/g, urea 71mg/dl, creatinina 1,99mg/dl, FGe 38ml/min/1,73m2), confirmándose al noveno mes (albúmina 3,1g/dl, proteínas totales 5,0g/dl, proteína/creatinina 1.643,19mg/g), con mejoría de la función renal (urea 46mg/dl, creatinina 1,59mg/dl, FGe 50ml/min/1,73m2) y negatividad de los anticuerpos PLA2R. El paciente no presentó efectos adversos relacionados con la infusión ni complicaciones infecciosas tras el tratamiento (fig. 1).

Figura 1.

Evolución del filtrado glomerular estimado (línea discontinua) y el cociente proteína/creatinina (línea continua).

(0,22MB).

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 tipo 1 que al unirse al receptor CD20 se internaliza y produce su degradación, lo que se traduce en un menor reclutamiento de macrófagos y menor fagocitosis, con menor eliminación de células B y mayor necesidad de anticuerpo.

Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20 tipo 2, con mayor citotoxicidad frente a células B in vitro que rituximab. Se une a un epítope del CD20 diferente del rituximab, evitando la internalización del complejo CD20/anticuerpo. Por una modificación en su carbohidrato presenta una mayor afinidad por el FcγRIIIa de las células B, lo que se traduce en mayor capacidad para reclutar células efectoras, mayor citotoxicidad directa, con menor dependencia de la citotoxicidad dependiente del complemento en comparación con rituximab. Además, induce muerte celular directa mediada por lisosomas y una menor dependencia a altos niveles de factor activador de células B, lo que contribuye a una mayor depleción de células B de memoria, que son más resistentes a la acción de rituximab.

La experiencia clínica de obinutuzumab en la glomerulonefritis membranosa se reduce a:

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  Tres pacientes con glomerulonefritis membranosa anti-PLA2R positivos tratados con rituximab, sin remisión clínica e inmunológica, y en los que tras tratamiento con obinutuzumab se consigue remisión inmunológica completa en los 3 pacientes, lo que se siguió de mejoría de la proteinuria y normalización de la albúmina sérica3.

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  Una serie de 10 pacientes con glomerulonefritis membranosa resistente a rituximab, en los que se consigue, tras tratamiento con obinutuzumab, remisión completa en un 40% y remisión parcial en un 50%, con remisión inmunológica en todos los casos y respuesta mantenida a los 24 meses4.

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  Dos pacientes con glomerulonefritis membranosa anti-PLA2R positivos resistentes a prednisona, ciclosporina, ciclofosfamida y rituximab, con remisión inmunológica a los 12 meses del tratamiento con obinutuzumab, con normalización de la albumina sérica, mejoría de la proteinuria y función renal estable5.

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  Un paciente con glomerulonefritis membranosa secundaria a enfermedad relacionada con IgG4, con reacción anafiláctica a rituximab, con remisión completa y normalización de los niveles de IgG4 tras tratamiento con obinutuzumab6.

En conclusión, obinutuzumab es una alternativa terapéutica en pacientes con glomerulonefritis membranosa en los que no se consigue la remisión inmunológica y clínica con rituximab, evitando tratamientos con mayor toxicidad. Actualmente hay un ensayo clínico fase iii para evaluar la eficacia y seguridad de obinutuzumab comparado con tacrolimus en pacientes con glomerulonefritis membranosa primaria (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04629248).