En 1972 Greene et al. describieron un paciente adulto con hipouricemia que remitía discretamente tras la administración de pirazinamida y que asociaba hiperuricosuria e hipercalciuria1. Dos años después, Sperling et al. publicaron los datos de una familia de origen judío que, a las características anteriores asociaban reducción de la masa ósea. Los autores pensaron que estaban ante una nueva enfermedad a la que denominaron como Síndrome de hipouricemia con hipercalciuria y reducción de la densidad ósea (OMIM 242050)2. Posteriormente, se describieron algunos pacientes con la agrupación de hipouricemia e hipercalciuria3–6. Desde 1993 no tenemos noticia de que se hayan publicado nuevos casos de dicha asociación coincidiendo, aproximadamente, con la descripción de los transportadores involucrados en el manejo tubular proximal de urato.

En 1994, nuestro grupo presentó los datos de varios niños con hipouricemia e hipercalciuria, algo inusual dada la rareza de la asociación7. En este trabajo hemos analizado 8 casos que fueron diagnosticados de hipouricemia e hipercalciuria en la infancia y que han sido seguidos evolutivamente hasta la adolescencia. Al tiempo, se ha intentado establecer si se trata de una entidad real o de una variante de hipercalciuria idiopática (HI).

Los valores iniciales y finales de la edad, niveles de ácido úrico, cociente calcio/creatinina y z-DMO en los pacientes del grupo de hipouricemia e hipercalciuria figuran en la tabla 2. Asimismo, en esa tabla se reflejan los valores iniciales de la EFUr y del urato reabsorbido por 100ml de filtrado glomerular. La osmolalidad urinaria máxima fue normal en todos los casos (tabla 3). Los niveles de calcitriol (n=7; rango: 19-45pg/ml), así como los de PTH intacta (n=7; rango: 6,1-27,9pg/ml) fueron normales. A cinco pacientes se les había realizado la prueba de la pirazinamida con una respuesta adecuada, de tal modo que EFUr descendió a valores comprendidos entre 0,11 y 1,84ml/100ml FGR. Los valores de z-DMO fueron menores de −1 en 4/8 casos. En el periodo 2, el valor del cociente calcio/creatinina permanecía elevado solo en 3 casos y todos los pacientes tenían unos niveles de urato superiores a 2mg/dl (tabla 2). El valor del z-DMO había mejorado en 5 casos y se había reducido en los 3 restantes. Tres pacientes mostraron cálculos ecográficos y 2 microcálculos.

En el grupo con hipouricemia e hipercalciuria en relación con el grupo con HI y normouricemia, no se apreciaron diferencias en el periodo 1 en cuanto a la edad, el índice de masa corporal, los parámetros que estudian el manejo renal del agua, los niveles de creatinina, calcemia y fosfatemia y el cociente calcio/creatinina, y solo se observaron diferencias estadísticamente significativas en los parámetros que estudian la eliminación urinaria de urato (tabla 3).

En la tabla 4 se recogen los parámetros de remodelado óseo y de DMO en el periodo 1. No se observaron diferencias entre ambos grupos en el cociente deoxipiridinolina/creatinina y el valor del z-DMO, aunque sí en los niveles de osteocalcina.

En el periodo 2, los niveles de uricemia seguían siendo significativamente inferiores con respecto a los del grupo HI, aunque sin observarse diferencias en la calciuria ni en el valor del z-DMO. Asimismo, tampoco se comprobaron diferencias en la frecuencia de niños que habían mejorado el cociente calcio/creatinina ni en la de los que mejoraron el valor del z-DMO. En este periodo no se dispuso de los parámetros que estudian la eliminación urinaria de urato (tabla 5).

A pH sanguíneo fisiológico, alrededor del 98% del ácido úrico en sangre se encuentra en forma de urato monosódico. En la orina, cuando el pH está por debajo de 5,5, el ácido úrico se halla en forma no disociada y altamente insoluble, por lo que puede cristalizar. La tubulopatía Hipouricemia tubular renal (tipo 1: OMIM 220150 y tipo 2: OMIM 612076) fue descrita en 1950 por Praetorius y Kirk13. Estos autores observaron que, en su paciente, la hiperuricosuria era muy elevada, y el aclaramiento de urato superior al de creatinina, lo que sugería la existencia de una secreción tubular del ión. Estudios fisiológicos realizados en los años siguientes hicieron presuponer que el manejo tubular proximal del urato tenía 3 componentes, a saber, reabsorción presecretora, secreción tubular y reabsorción postsecretora. Estos mecanismos no se han podido confirmar recientemente al conocerse, con técnicas de biología molecular, la complejidad y la diversidad de los transportadores que intervienen en la reabsorción tubular proximal de urato

En concreto, la Hipouricemia tubular renal tipo 1 es causada por mutaciones en el gen SLC22A12 que codifica el intercambiador luminal urato-anión urate-anion transporter 1 (URAT1)14. Estos pacientes se caracterizan por mostrar niveles reducidos de urato (entre 0,5 y 1,5mg/dl), una EFUr elevada (entre 20 y 90/100ml FGR) y una respuesta atenuada de la uricosuria al probenecid y la pirazinamida15. La hipouricemia tubular renal tipo 2 es causada por mutaciones en el gen SLC2A9 que codifica el transportador basolateral glucose transporter (GLUT9)16. Los pacientes con esta variante muestran niveles aún más reducidos de urato (menores de 0,5mg/dl) y unos valores de EFUr superiores a 150/100ml FGR17. La respuesta a pirazinamida está conservada18.

En la literatura sobre el tema se han descrito algunos casos de Hipouricemia tubular renal en los que existía hipercalciuria1–6. Los datos más importantes de estos pacientes se han recogido en la tabla 6. Algunos pacientes con esta asociación no se han incluido en la tabla por estar afectos de otras enfermedades como parálisis cerebral19, diabetes mellitus20, mieloma5 y síndrome nefrótico21. Los niveles de urato de los pacientes revisados oscilaban entre 0,6 y 2mg/dl y la EFUr siempre fue superior a 20/100ml FGR. Los casos publicados por Greene et al.1, Sperling et al.2, Frank et al.3 y Smetana y Bar-Khayim4 parecen compatibles con alteraciones funcionales en el intercambiador URAT dada la respuesta atenuada a la pirazinamida15 (tabla 6). Además, los 3 pacientes presentados en 2 de las publicaciones anteriores3,4 también mostraron una respuesta atenuada al probenecid (datos no mostrados en la tabla 5). En los casos de Hipouricemia tubular renal publicados por Gaspar et al.5 y Uribarri y Oh6, la respuesta a la pirazinamida fue adecuada. Esta es la respuesta esperada en pacientes con alteraciones funcionales en el transportador GLUT918, pero en esa circunstancia los niveles de urato son muy reducidos, dato no observado en los pacientes citados por lo que, quizás, fueran portadores heterocigotos de una mutación con pérdida de función en GLUT9. En todo caso, por lo revisado parece ser que la hipercalciuria no es específica de ninguno de los 2 tipos de Hipouricemia tubular renal. Hasta ahora, no se ha descrito que una alteración del manejo tubular proximal del urato se acompañe de una reducción de la reabsorción tubular renal de calcio a ese nivel. Además, si eso ocurriera podría recuperarse calcio en los segmentos más distales de la nefrona, especialmente, en el túbulo distal.

Por lo recogido en la tabla 6, puede observarse que en los años 70 y 80 del pasado siglo se publicaron escasos casos de la asociación de hipouricemia con hipercalciuria. El interés de nuestro grupo por el tema se basa en el hecho de que en los años 90 habíamos diagnosticado en nuestro hospital varios pacientes con esa rara asociación7. Muchos de ellos tenían antecesores que provenían de la vecina isla de La Gomera. Como consecuencia de ello, en un estudio realizado en niños que vivían en varias poblaciones de esa isla, observamos que eran portadores de una elevada frecuencia de hipercalciuria y muy escasa de hipouricemia22, lo que no invalida la hipótesis de que algunos de ellos hubieran podido tener niveles reducidos sanguíneos transitorios de urato en los primeros años de la vida.

En el presente trabajo hemos estudiado 8 pacientes diagnosticados en nuestro hospital en la infancia de la asociación de hipouricemia con hipercalciuria. La intención es responder si se trata de pacientes afectos de Hipouricemia tubular renal con hipercalciuria o de pacientes con HI e hipouricemia.

En los últimos años se ha descrito que la HI no es una enfermedad y, por tanto, no es una tubulopatía. Lo más probable es que la hipercalciuria esté relacionada con un incremento del número de receptores de la vitamina D, con la consecuencia de un acrecentamiento de la absorción intestinal de calcio23 y un aumento de la resorción ósea24 que se traduce en una discreta de reducción de la DMO. Un valor de z-DMO menor de −1 se observa entre el 30 al 40% de los niños25 y en el 60% de las pacientes adultas con HI26. En este sentido, es posible que algunos de los casos de la denominada Osteoporosis idiopática juvenil sean, en realidad formas extremas de HI27,28. Recientemente, hemos descrito que muchos pacientes con HI, sobre todo mujeres, mejoran el valor de z-DMO al llegar a la edad adulta29.

En nuestro trabajo, en el grupo de hipouricemia e hipercalciuria en relación con el grupo de hipercalciuria con niveles de urato normales, no se apreciaron diferencias en los parámetros que estudian el manejo renal del agua, los niveles de calcemia y fosfatemia, el cociente calcio/creatinina y el valor del z-DMO (tablas 3-5). Únicamente se observaron diferencias estadísticamente significativas en los parámetros que estudian la eliminación urinaria de urato (tabla 3), en los niveles de osteocalcina (tabla 4) y en la uricemia al final del seguimiento (tabla 5). Es de destacar que muchos pacientes de ambos grupos habían normalizado el cociente calcio/creatinina y mejorado el valor del z-DMO en el periodo 2 (tabla 5). En esta fase, como se ha indicado, no se dispuso de los parámetros que estudian la eliminación urinaria de urato. Este dato coincide con lo comunicado previamente por nuestro grupo en el sentido de que algunos pacientes diagnosticados de HI en la infancia normalizan la calciuria, además de la masa ósea, alrededor de la adolescencia o en la edad adulta temprana29.

En la literatura sobre el tema se ha descrito una cierta relación entre los niveles de urato y los de calcitriol. Así, en 1993, Vanholder et al. observaron en pacientes con insuficiencia renal crónica leve a moderada que, tras la administración de alopurinol a corto plazo, se reducían los niveles de urato plasmático y se incrementaban los niveles de calcitriol30. En animales de experimentación, Chen et al. demostraron que la hiperuricemia suprime la 1-α hidroxilasa renal conduciendo a una menor concentración de calcitriol y a niveles más elevados de PTH31. En consecuencia, en pacientes con hipouricemia, es posible que la ausencia del efecto inhibitorio del ácido úrico intracelular sobre la 1-alfa-hidroxilasa, favorezca un incremento de los niveles de calcitriol y la aparición consiguiente de hipercalciuria6.

En resumen, en algunos pacientes con Hipouricemia tubular renal (EFUr mayor del 20%) (tabla 6) existe hipercalciuria que podría estar mediada por la ausencia ya comentada del efecto inhibitorio del ácido úrico intracelular sobre la 1-alfa-hidroxilasa. Por otro lado, algunos pacientes con HI, como se ha observado en nuestra serie, tienen pérdidas urinarias discretas de urato (EFUr menor del 20%), presumiblemente a nivel tubular proximal, si bien los valores de uricemia y de calciuria tienden a normalizarse en muchos casos con la edad y no existen diferencias en el valor de z-DMO en relación con los pacientes con HI sin hipouricemia.

En resumen, nuestros pacientes con hipercalciuria e hipouricemia estarían afectos de una variante de HI en la que por causa desconocida estaría reducida discretamente y de modo mejorable la reabsorción tubular proximal de urato.

Es necesario indicar que nueve pacientes con hipouricemia e hipercalciuria no se incluyeron en el trabajo por no disponerse de valores básicos que eran necesarios para el diagnóstico. Esta ausencia de esos datos tiene un efecto limitante en nuestros resultados.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.