La aldosterona fue aislada en el año 1953 por Simpson et al.10. Es producida, fundamentalmente, por las células de la capa glomerulosa de las glándulas suprarrenales. En determinadas circunstancias, se produce aldosterona en corazón, vasos sanguíneos y adipocitos11,12. En coronarias humanas de donantes multiórgano se ha demostrado un aumento de la expresión de la aldosterona sintetasa (AS). que es mayor en sujetos con insuficiencia renal y que se correlaciona con la expresión vascular del factor de transformación osteoblástica core binding factor alpha 1 (CBFA1)13.

La AII y los valores elevados de K+ son los principales secretagogos de aldosterona. Sin embargo, otros factores como ACTH, catecolaminas, endotelina, y productos derivados del adipocito, como leptina, adiponectina y C1qTNF-related protein 1 (CTRP1), también estimulan la secreción suprarrenal de aldosterona12,14.

En cultivo de células musculares vasculares lisas de aorta, la presencia de fósforo en el medio induce un aumento de la expresión vascular de AS13. Este hecho puede ser relevante en la ERC. Por otra parte, se ha demostrado colocalización de klotho-AS en suprarrenales y en animales haplodeficientes en klotho hay un aumento de la expresión de AS15.

En 1997 se clonó el RM16. Es una proteína de 107kD codificada por un gen localizado en el cromosoma 14. Tiene 3 dominios: un dominio N-terminal, otro que se une al ADN y un tercero que se ensambla con el ligando. En algunos dominios se unen determinados coactivadores y correpresores que pueden ser tejido-específicos y modular acciones peculiares en determinados órganos17. Hay RM en el túbulo colector renal y el colon (sitios clásicos), y también en otras localizaciones18-25 (tabla 1).

El cortisol también se une al RM. En las células epiteliales y en el endotelio vascular la enzima 11-βOH-esteroide deshidrogenasa convierte el cortisol en cortisona impidiendo su unión al RM.

El RM no está insertado directamente en la membrana celular. En estado basal, no unido al ligando, el RM se localiza, predominantemente, en el citoplasma unido a chaperonas que facilitan su unión al ligando y sirven como lanzaderas del complejo RM-ligando al núcleo25. La unión aldosterona-RM promueve varios efectos: 1) el complejo RM y su ligando son translocados al núcleo donde se dimeriza y activa genes que codifican determinadas proteínas (efectos genómicos) (fig. 1); puede haber interacción con otros factores de transcripción citoplasmáticos como nuclear factor of activated T-cells (NAFT) y cAMP response element-binding protein (CREB) que pueden modificar las señales genómicas; 2) además de estos efectos genómicos, puede haber efectos no genómicos, más rápidos; el complejo aldosterona-RM pueden activar cinasas citoplasmáticas directamente y, frecuentemente, a través de su interacción con receptores de membrana25,26. La aldosterona se une al RM que está anclado en la membrana por caveolina y estriatina e interacciona con receptores de membrana como epidermal growth factor receptor (EGFR), platelet derived growth factor receptor (PDGFR), insulin like growth factor receptor (IGF1R), vascular endotelial growth factor receptor (VEGFR), G protein coupled estrogen receptor (GPER) y angiotensin II receptor type I (AT1R). Esta interacción es responsable de los efectos no genómicos de la aldosterona relacionados sobre todo con el transporte de electrólitos y la función vasomotora (fig. 1).

Figura 1.

1) En situación basal, el receptor mineralcorticoide (RM) se localiza predominantemente en el citoplasma formando parte de un complejo con la chaperona heat shock protein (Hsp90), que facilita su unión al ligando, y con la inmunofilina FK506-binding protein of 51 kDa (FKBP51). Tras su unión al ligando, la inmunofilina FKBP51 es sustituida por la FBBP52, que facilita el tránsito del complejo RM-ligando desde el citoplasma al núcleo. Una vez en el nucleoplasma, el RM-ligando se disocia de la chaperona y de la inmunofilina para unirse al ADN y formar dímeros. El RM se une a secuencias específicas de ADN denominadas hormone response element (HRE) para regular la transcripción de genes diana (en la figura se exponen algunos de ellos). La actividad transcripcional mediada por RM puede ser aumentada o reprimida por proteínas reguladoras como steroid receptor coactivator 1 (SRC1), cAMP-response element binding protein (CBP) y transcriptional intermediary factor 1a (TIF1a), entre otros. 2. El complejo RM-ligando pueden interactuar con otros factores de transcripción como cAMP response element-binding protein (CREB) y nuclear factor of activated T-cells (NFAT), que pueden influir en la transcripción. La aldosterona también se une al RM anclado en la membrana celular por caveolina (Cav1) y estriatina transactivando receptores de membrana como epidermal growth factor receptor (EGFR), platelet derived growth factor receptor (PDGFR), insulin like growth factor receptor (IGF1R), vascular endotelial growth factor receptor (VEGFR), G protein coupled estrogen receptor (GPER) y angiotensin II receptor type I (AT1R). Todo ello promueve señales que implican, entre otros efectos, activación de cinasas. Estos eventos son responsables de los efectos rápidos, no genómicos, de la aldosterona. 3. Es posible la activación del receptor RM sin concurso del ligando. La activación de Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (Rac1) por estímulos como estrés oxidativo, glucosa, AII, entre otros, puede promover la translocación del RM al núcleo y su actividad transcripcional.

(0.48MB).

Las señales genómicas de la aldosterona-RM pueden estar modificadas por señales epigenéticas y sufrir cambios postranscripcionales. También el estatus redox y la cantidad de reactive oxygen species (ROS) influyen en los procesos celulares iniciados por la activación de RM e incluso en el mecanismo de activación.

Es posible la activación y la acción transcripcional del RM sin que ocurra su unión con el ligando (aldosterona o cortisol). La activación de ras-related C3 botulinum substrate 1 (Rac1) puede producir estimulación del RM y su actividad transcripcional independientemente de la aldosterona27 (fig. 1). Rac1 es un miembro de la subfamilia RhoGTPasa que transduce señales extracelulares desde receptores acoplados a proteína G, integrinas y de factores de crecimiento a moléculas efectoras que modulan múltiples vías de señalización. Diversos estímulos, como estiramiento mecánico, citocinas inflamatorias, factores de crecimiento, glucosa, aldosterona y estrés oxidativo, entre otros, activan Rac128. Estudios in vitro evidencian que Rac1 mejora la actividad transcripcional del RM aumentando su translocación nuclear29. En estudios en modelos animales con aumento de activación de Rac1, la interacción Rac1-RM, se asocia a proteinuria y daño podocitario, sin observarse cambios en los valores de aldosterona. La intervención farmacológica con un inhibidor específico de Rac o con antagonistas del RM inhibe la hiperactividad del RM y reduce las alteraciones histológicas renales y la proteinuria29.

En cultivo de células mesangiales concentraciones elevadas de glucosa aumentan la actividad Rac1 y, además de potenciar la actividad transcripcional del RM inducida por la aldosterona, incrementan actividad transcripcional del RM en ausencia de aldosterona en el medio30. En modelos animales de nefropatía diabética relacionada con obesidad en los que hay un aumento de la concentración plasmática de aldosterona y de la actividad de Rac1 renal, la administración de un inhibidor específico de Rac suprimía Rac1 renal, disminuía la activación del RM y atenuaba el daño renal, todo ello sin cambios en la concentración de aldosterona30. En modelo murino de HTA sensible a sal, la dieta alta en sal aumenta la actividad Rac1 renal y la activación del RM a nivel renal, e induce HTA y daño renal pese a valores bajos de aldosterona plasmática. La inhibición de Rac prevenía la HTA y el daño renal. La infusión de aldosterona potenciaba la activación del RM por Rac1, evidenciando así un efecto aditivo de Rac1 y aldosterona31.

En la mayoría de estos estudios, el aumento de la actividad transcripcional de RM inducida por Rac1 se debía a un aumento de la translocación nuclear del RM. Otros mecanismos podrían estar implicados en el aumento de las señales del RM mediadas por Rac1: cambios en la cantidad y modificaciones (fosforilación, acetilación, sumoilación (small ubiquitin-related modifier) del RM, cambios en su eficacia tras su activación por modificaciones epigenéticas o reclutamiento de correguladores, entre otros28.

La modulación del RM por Rac1 independiente de aldosterona puede tener mucha relevancia no solo por potenciar la activación del RM ejercida por la aldosterona, sino también por activar el RM propiciando la disfunción de órganos en situaciones en las que la concentración plasmática de aldosterona es normal o reducida, como ocurre frecuentemente en la DM con afectación renal y en la HTA sensible a sal, entre otras circunstancias. También explicaría que el efecto de los antagonistas del RM no se correlaciona en muchas ocasiones con la concentración plasmática de aldosterona.

La primera acción descrita de aldosterona fue la ejercida sobre las células principales del túbulo colector renal. Tras su transporte al núcleo, el complejo aldosterona-RM interactúa con gran número de genes que codifican proteínas como la subunidad alfa del canal epitelial del sodio (ENaC) y serum and gluco-corticoid-regulated kinase 1 (SGK1), que controlan la cantidad y la actividad del ENaC en la parte apical de la membrana y de la bomba Na-K-ATPasa en la membrana basolateral. El aumento electrogénico de la reabsorción tubular de Na+ secundario a la activación del ENaC favorece la secreción de K+ por los canales renal outer medullary K+channel (ROMK)32. Hallazgos recientes demuestran que, en presencia de hipocaliemia, la aldosterona activa la pendrina, la secreción de H+ dependiente de ATPasa vacuolar y el cotransportador Na+-Cl− (NCC) sensible a tiazida33-35.

La aldosterona ejerce efectos tubulares que inciden en la arteriola aferente y, por tanto, en el filtrado glomerular (FG). Hay RM en mácula densa (MD) cuya activación por aldosterona aumenta la producción de óxido nítrico con atenuación de la respuesta del feedback túbulo-glomerular (FTG) (disminución de la respuesta vasoconstrictora de arteriola aferente inducida por el aporte de Na+ a MD)36. Por otra parte, al activar el ENaC y aumentar la reabsorción distal de Na+, induce vasodilatación de la arteriola aferente (feedback túbulo conector-glomérulo [FTCG]), que también antagoniza el FTG37,38.

Además de este efecto indirecto sobre la hemodinámica glomerular, la aldosterona tiene impacto directo sobre la vasculatura sistémica y renal. Hay RM en el endotelio y la célula muscular lisa. En los vasos sanguíneos, regula genes implicados en la fibrosis, la calcificación y la inflamación. El grado de regulación depende de otros factores, como tipo de flujo (laminar/turbulento) y estrés oxidativo, entre otros. La activación de RM endotelial produce un aumento de la expresión del ENaC endotelial, intensifica el estrés oxidativo y la inflamación contribuyendo a la disfunción endotelial y al aumento de la rigidez arterial39,40.

En la célula muscular lisa vascular la activación de RM contribuye a la regulación del tono vascular mediante una serie de eventos (activación Src cinasa, Rho cinasa y placental growth factor [PlGF], entre otros) que inducen proliferación, fibrosis, remodelamiento y aumento de rigidez arterial26,39. Consecuentemente, la activación del RM vascular produce daño de órganos diana, HTA, disfunción vascular coronaria, fibrosis cardiaca, alteraciones de la hemodinámica renal y daño renal. Muchos de estos efectos de activación del RM no son genómicos26. Hay íntima interacción y sinergia entre efectos genómicos y no genómicos de la aldosterona de tal forma que los efectos no genómicos pueden dar soporte a acciones genómicas.

Hay muchos estudios básicos sobre el efecto de la aldosterona y del bloqueo farmacológico o deleción del RM en modelos animales de daño renal e investigaciones in vitro con diversas células renales (tabla 2). Destacamos los más relevantes en las diferentes estructuras renales y en la vasculatura sistémica.

La aldosterona ejerce efectos vasculares sistémicos que pueden tener importancia en la morbimortalidad CV de los pacientes con ERC. La aldosterona aumenta el estrés oxidativo, promueve cambios fenotípicos en las células musculares lisas vasculares y fibrosis de la pared vascular39.

La infusión de aldosterona en animales de experimentación empeora la función endotelial y la vasodilatación mediada por adenosina por disminución del receptor A2a dependiente de canales de K activados por calcio53. Este hecho es relevante ya que la disfunción microvascular evidenciada por descenso de la reserva coronaria mediada por A2a predice la mortalidad CV en pacientes con ERC en diálisis54.

Por otra parte, son muy frecuentes las calcificaciones vasculares en los diferentes estadios de la ERC, calcificaciones que tienen repercusiones hemodinámicas y predicen eventos CV y mortalidad. Es interesante la observación de que, en la ERC inducida por adenina en animales, modelo de calcificaciones vasculares asociadas a la uremia, la administración de espironolactona atenúa las calcificaciones vasculares por supresión de la transdiferenciación osteógenica de las células musculares lisas vasculares55.

Uno de los factores que incide en la aparición y progresión de la ERC es la HTA. La aldosterona favorece la retención de Na+, aumenta la volemia, produce vasoconstricción, disfunción endotelial, incrementa la rigidez arterial y altera la respuesta barorrefleja. El bloqueo del RM disminuye la presión arterial (PA)56,57. En la HTA resistente, la adición de espironolactona a la tríada terapéutica diurético-bloqueo SRA-calcioantagonista redujo la PA mucho más que cuando se añadió doxazosina o betabloqueante58.

En la ERC es frecuente la HTA resistente. Incluso en la ERC con PA bien controlada, la administración de espironolactona disminuye la velocidad de pulso, marcador de la rigidez arterial y la HVI59. El descenso de la rigidez arterial es beneficioso para el corazón por disminución de la PA sistólica central y también favorece al riñón. Ante una aorta rígida que no es capaz de amortiguar el flujo pulsátil generado por la eyección ventricular, las fluctuaciones pulsátiles se trasmitirán sin mitigar hasta los capilares en aquellos órganos en los que la resistencia es menor como el riñón. El aumento de la rigidez arterial se asocia a descenso del FG60.

En la ERC hay un aumento de aldosterona plasmática relacionado inversamente con el FG61. Aunque hay una relación inversa entre ingesta de Na+ y aldosterona. como ocurre en sujetos normales, en presencia de insuficiencia renal se observa una inadecuada supresión de la aldosterona62. La ERC con descenso del FG es un estado de hiperaldosteronismo relativo. La causa subyacente del aumento de aldosterona cuando disminuye el FG, y que persiste pese al bloqueo con iECA o ARA2, no está aclarada63. Existe una relación directa entre PTH/FGF23 y aldosterona, e inversa entre klotho y aldosterona64. Un descenso de los valores de klotho puede aumentar la síntesis de aldosterona15. La existencia de valores elevados imperceptibles de K+ podría también contribuir a elevación de aldosterona. En otro sentido, la asociación entre valores elevados de aldosterona y descenso del FG podría derivar de los efectos nefropáticos de aquella.

En las nefropatías proteinúricas también se ha demostrado una mayor expresión renal del RM que se correlaciona con la presencia de marcadores de inflamación65.

Todo ello, juntamente con los datos experimentales, reafirma la asociación entre ERC y aldosterona, y suscita un probable efecto nefroprotector de la disminución de los valores de aldosterona o del bloqueo de sus efectos.

El secretagogo más importante de la aldosterona es la AII. El uso y la optimización de dosis de fármacos que bloquean la generación o la acción de la AII se asocia a disminución del desarrollo y progresión de la ERC y de muerte66,67. El bloqueo dual del SRA (iECA+ARA2) reduce, comparado con la monoterapia, la proteinuria, pero se asocia a mayor riesgo de hipercaliemia68. En todos estos estudios persiste, pese a la terapia con iECA, ARA2 o su combinación, un elevado riesgo residual de progresión de ERC y de muerte.

A este riesgo residual puede contribuir el denominado «escape» de aldosterona: elevación de los valores plasmáticos de aldosterona, tras un descenso inicial, cuando se administra un bloqueante del SRA. Su frecuencia, en casos de ERC, es del 40-53%69 y se asocia a reaparición o aumento de proteinuria y descenso del FG70,71. La causa del escape de aldosterona se desconoce. Un aumento del K+ sérico y de la ACTH, una disminución del péptido natriurético auricular72 o una falta de inhibición del receptor AT1 de la AII unido a β-arrestina1 pueden contribuir al escape73. La implicación de la aldosterona en este fenómeno se refuerza por la comprobación de que la administración de espironolactona reduce la proteinuria tras su reaparición70.

El primer estudio sobre el efecto de bloqueo de RM en nefropatía proteinúrica incluía a 8 enfermos. La adición de espironolactona a iECA conseguía una reducción de la proteinuria de un 45%, sin modificaciones de la PA74. En otro estudio con 165 enfermos con nefropatía proteinúrica no diabética tratados con iECA o ARA2, 25mg/día de espironolactona durante un año, reducían un 50% la proteinuria. En el grupo que recibía espironolactona se observó que el FG descendía inicialmente con posterior estabilización, mientras que en el grupo control se observó una disminución progresiva del FG75. Este patrón de comportamiento del FG remeda al comprobado con fármacos que reducen la hiperfiltración, efecto que, en caso de los bloqueantes del RM, deriva, probablemente, de su acción sobre la hemodinámica glomerular36-38. En otro estudio en sujetos en tratamiento con bloqueantes del SRA y proteinuria residual, la terapia adicional con espironolactona durante 2 años produjo una reducción progresiva de la proteinuria, que alcanzó el 63%. La evolución del FG fue mejor en aquellos en los que el descenso inicial fue mayor76. Diversos metaanálisis han demostrado que los antagonistas de aldosterona añadidos a iECA o ARA2 producen una disminución significativa de la proteinuria, reducción de la PA y un aumento del riesgo de hipercaliemia (tabla 3)77-79.

En un análisis de una base de datos de sujetos con ERC en estadios 3-4, el estudio comparativo, tras el ajuste adecuado de variables, entre los que recibían espironolactona (n = 693) y los que no la recibían (n= 1386) mostró que aquellos tenían menos progresión a ERC que requería diálisis (hazard ratio [HR] 0,66; IC del 95%, 0,51-0,84; p<0,001) y mayor riesgo de hospitalización por hipercaliemia (HR 3,17; IC del 95%, 2,41–4,17; p <0,001)80.

Recientemente, se ha observado un probable efecto nefroprotector del inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) dapagliflozina en la ERC no diabética. El ensayo clínico DAPA-CKD (The effect of dapagliflozin on renal outcomes and cardiovascular mortality in patients with chronic kidney disease)81 incluyó a 4.245 sujetos con ERC en estadios 2-4 y un aumento de excreción urinaria de albúmina, con dosis máxima tolerada de iECA o ARA2. Los pacientes se aleatorizaron a dapagliflozina 10mg/día o placebo. El objetivo primario fue el compuesto por un descenso del FG≥50%, ERC avanzada (FG<15ml/min, diálisis o trasplante renal) y muerte CV o renal. El 30 de marzo del 2020 se comunicó la interrupción del ensayo al observarse, antes de lo previsto, probables beneficios en la rama de la dapagliflozina. Aunque los resultados no están publicados, parece presumible atribuir la suspensión precoz del ensayo a la superioridad de dapagliflozina en la reducción de eventos.

Uno de los mecanismos implicados en el efecto nefroprotector de los iSGLT2 es la disminución de la presión intraglomerular secundaria a la vasoconstricción de la arteriola aferente inducida por el aumento de aporte de Na+ a la MD82. La coadministración con iECA o ARA2, al disminuir la vasoconstricción de la arteriola eferente, potenciaría el descenso de la presión intraglomerular. Teóricamente, la toma de diuréticos de asa, al inhibir la reabsorción de Na+ en MD, podría aminorar el efecto hemodinámico renal de los iSGLT2. Sin embargo, la coadministración de antialdosterónicos, al disminuir la reabsorción distal de Na+, inhibe el feedback túbulo conector-glomérulo, induciendo vasoconstricción de la arteriola aferente y potenciando el efecto de los iSGLT2 sobre la hemodinámica glomerular36,37,83. Así, la toma conjunta de iECA o ARA2, iSGLT2 y antagonistas del RM podría potenciar el efecto nefroprotector. Es necesario realizar estudios que exploren esta hipótesis.

El efecto de los bloqueantes del RM sobre eventos CV y mortalidad en la ERC se analiza en el ensayo clínico BARACK D84(Benefits of aldosterone receptor antagonism in chronic kidney disease), actualmente en realización, y con seguimiento de 3 años (tabla 4).

La mayoría de los estudios referidos incluyeron subgrupos de enfermos con DM2. Hay, sin embargo, otros que han analizado específicamente el efecto del bloqueo de RM en la nefropatía diabética.

Se ha examinado el efecto de iECA, ARA2, fármacos antirrenina o combinación de ellos sobre las diferentes fases de desarrollo de la nefropatía diabética85-94. Comparados con terapia antihipertensiva convencional, los ARA2 reducen el riesgo de progresión de la enfermedad renal y de mortalidad. Sin embargo, persiste un elevado riesgo residual para estos eventos93,94.

La combinación iECA-espironolactona, comparada con la combinación iECA-ARA2, produce mayor descenso de la proteinuria, similares efectos sobre la PA y el FG, y valores más elevados de K+ sérico95.

En la DM2 es frecuente la presencia de valores séricos reducidos de renina y aldosterona96,97 por lo que, en esta situación, parecería razonable predecir una atenuada respuesta a los antagonistas de aldosterona. Sin embargo, tanto en animales con diabetes experimental como en sujetos con DM2, la administración de espironolactona reduce las alteraciones podocitarias y la proteinuria98,99. En modelo experimental de ratas diabéticas con hipoaldosteronismo, la administración de espironolactona previene el estrés oxidativo, la apoptosis podocitaria y la proteinuria. In vitro, la glucosa, a través del RM, aumenta la actividad NADPH oxidasa, la generación de ROS y la expresión de SGK1, y produce daño podocitario, todo ello inhibido por espironolactona100. El aumento de la actividad de AS podocitaria y de Rac1 podrían mediar la activación del RM por la glucosa, independiente de la aldosterona sistémica28,29,101,102. Por tanto, aún en situaciones de valores reducidos de aldosterona plasmática, la administración de antagonistas de RM puede ser útil para protección renal.

Varios metaanálisis evidenciaron que la coadministración de antagonista de aldosterona con iECA o ARA2, frente monoterapia con iECA o ARA2, en sujetos con nefropatía diabética, reducía la albuminuria y la PA, además de un aumento del riesgo de hipercaliemia que era menor con finerenona, antagonista de la aldosterona de 3.ª generación103,104 (tabla 3).

Aunque los estudios citados tienen algunas limitaciones, se puede concluir que en la ERC diabética y no diabética leve-moderada (estadios 2-3) con proteinuria, la adición de antagonistas de aldosterona a iECA o ARA2, comparado con monoterapia con iECA o ARA2, reduce la proteinuria y la PA, y aumenta el riesgo de hipercaliemia.

En los pacientes con DM2, es muy importante la prevención del desarrollo de nefropatía. Un adecuado control metabólico, de los valores de PA, del peso, los iECA o ARA2 y los iSGLT2 son eficaces para reducir la aparición de albuminuria en pacientes con DM2105-107. En el ensayo clínico PRIORITY (Proteomic prediction and renin angiotensin aldosterone system inhibition prevention of early diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients with normoalbuminuria)108, 1.175 sujetos con DM2 y normoalbuminuria fueron clasificados, mediante un panel de biomarcadores proteómicos de orina (CKD273), en alto y bajo riesgo de desarrollo de albuminuria. Los 216 sujetos clasificados como riesgo elevado fueron aleatorizados a terapia convencional más espironolactona 25mg/día y a terapia convencional más placebo. El seguimiento fue de 2,57 años y el objetivo primario fue el desarrollo de albuminuria. Los resultados se presentaron en la 55.ª reunión de la European Association for the Study of Diabetes (EASD), celebrada en Barcelona, en septiembre del 2019. No se observó una reducción significativa de la aparición de albuminuria, aunque había alguna sugerencia de beneficio de espironolactona a partir del último año. La tasa de K+ sérico >5,5 mEq/l fue más elevada en el grupo con espironolactona.

Hay abundante evidencia del beneficio renoprotector de los iSGLT2 en la DM2109-111. Dados juntamente con iECA o ARA2, disminuyen el desarrollo y la progresión de nefropatía en la DM2. Hay consideraciones fisiopatológicas, incluso con más fuerza argumental que la comentada en la ERC, que suscitan la posibilidad de que la triple combinación antagonistas de aldosterona, IECA o ARA2 e iSGLT2 ofrezca mayor protección en la nefropatía diabética33,34,82,83.

Un aspecto notable en los sujetos con ERC tratados con HD son las frecuentes calcificaciones vasculares. En un pequeño estudio de 5 sujetos con ERC tratados con HD, la toma de 50mg/día de espironolactona durante 3 años produjo un descenso significativo de las calcificaciones aórticas112.

Mediante estudios de biopsia peritoneal se ha demostrado que la administración de 25mg/día de espironolactona en sujetos con ERC tratados con diálisis peritoneal (DP) se asociaba, en comparación con placebo, a una menor cantidad de colágeno tipo iv y de linfocitos CD20 en el peritoneo113. Un menor grado de fibrosis puede mejorar la funcionalidad peritoneal en estos enfermos.

Al margen de estos hechos, el uso de antagonistas de aldosterona en enfermos con ERC tratados con diálisis es relevante, ya que en ellos se ha demostrado una asociación entre valores plasmáticos de aldosterona y mortalidad, incluyendo la muerte súbita114.

Uno de los estudios más amplios es el DOHAS (Dialysis outcomes heart failure aldactone study)115, en el que 309 sujetos en HD se aleatorizaron a 25mg/día de espironolactona o a terapia convencional. Tras 3 años, se observó una reducción muy importante de mortalidad o ingreso por eventos CV (HR 0,40; IC del 95%, 0,20-0,80; p=0,017) en el grupo de espironolactona. Un 1,9% de los sujetos tratados con espironolactona presentó hipercaliemia severa y un 10,2%, ginecomastia o mastodinia.

Resultados similares se obtuvieron en 2metaanálisis que incluyeron a pacientes en HD y en DP en los que se comparó el efecto de antagonistas de aldosterona frente a placebo o terapia convencional116,117 (tabla 3).

Es llamativa la gran reducción de eventos CV y de mortalidad total conseguidos por los antagonistas de la aldosterona en pacientes con ERC en diálisis si los comparamos con los observados en sujetos con ERC que no están en diálisis. Sin embargo, hay que tener en cuenta las limitaciones de los estudios incluidos (un diseño abierto de algunos, escaso número de pacientes, un seguimiento corto, pocos eventos de mortalidad CV, así como mucha variabilidad del riesgo relativo demostrada por análisis de sensibilidad). Todo ello permite afirmar que, actualmente, no hay una evidencia definitiva del beneficio de los antagonistas del RM en pacientes en diálisis. Pueden aportar más certidumbre 2ensayos aleatorizados, actualmente en marcha: uno de ellos, ALCHEMIST (Aldosterone antagonist chronic hemodyalisis interventional survival trial), incluye a 825 sujetos de alto riesgo vascular, con insuficiencia renal en tratamiento con HD. Su duración será de 2 años y el objetivo primario es analizar el efecto de espironolactona 25mg/día frente a placebo sobre eventos y muerte CV118. El otro ensayo, ACHIEVE (Aldosterone blockade for health improvement evaluation in end-stage renal disease), trata de determinar si la espironolactona 25mg/día, en comparación con placebo, reduce la mortalidad y la hospitalización por IC en 2.750 enfermos con ERC en tratamiento con diálisis119 (tabla 4).

Los beneficios de los antagonistas del RM en sujetos con insuficiencia cardiaca con reducción de la FE están bien establecidos7-9. Incluso en la IC con FE preservada pueden reducir los ingresos por insuficiencia cardiaca120. Más del 50% de pacientes con insuficiencia cardiaca tienen ERC y su mortalidad aumenta con la intensidad de descenso del FG121. Un gran porcentaje de pacientes con insuficiencia cardiaca y ERC no reciben terapia con bloqueantes del RM por temor a la hipercaliemia122. En el ensayo RALES el riesgo relativo de mortalidad total y hospitalización por insuficiencia cardiaca en sujetos tratados con espironolactona y con disminución del FG fue similar al de los que tenían un FG normal (0,68, IC del 95%, 056-0,84 y 0,64; IC del 95%, 0,52-0,72 frente a 0,71, IC del 95%, 0,57-0,90 y 0,67, IC del 95%, 0,56-0,81, respectivamente). La reducción del riesgo absoluto de mortalidad e ingreso por insuficiencia cardiaca fue mayor en presencia de insuficiencia renal. Como era de esperar, los antagonistas de aldosterona produjeron con más frecuencia hipercaliemia cuando el FG estaba reducido (el 25,6% frente al 15,4%)123.

Los bloqueadores no esteroideos del RM con mejor perfil de seguridad (menos hipercaliemia) y los nuevos ligadores intestinales de K+ pueden facilitar el uso de antagonistas de aldosterona en sujetos con insuficiencia cardiaca y ERC121,124.

El ensayo clínico FINESSE, actualmente en ejecución, compara el efecto de finerenona frente a eplerenona en la mortalidad CV y el ingreso por insuficiencia cardiaca en sujetos con insuficiencia cardiaca crónica con FE reducida y DM2 o ERC125 (tabla 4).

En contraste a la consistente evidencia del beneficio CV y en mortalidad de los antagonistas de aldosterona en cardiología7-9, hay pocos estudios específicos del efecto de estos fármacos sobre estos eventos en nefrología. Es posible que uno de los efectos de estos fármacos, la hipercaliemia, especialmente en situación de insuficiencia renal, haya sido un freno para un uso frecuente de estos fármacos en la ERC.

La combinación de antagonistas de aldosterona con iECA o ARA2 aumenta el riesgo de hipercaliemia. como se ha observado en ensayos clínicos y en los estudios de vida real104,116,126.

Este hecho tiene importancia ya que, en las condiciones frecuentemente asociadas con discaliemia, como insuficiencia cardiaca, DM y ERC, existe una relación en U entre valores séricos de K+ y mortalidad127.

En sujetos con menos capacidad de excreción urinaria de K+ por disminución de diuresis los antagonistas de aldosterona también aumentan el K+ sérico. Comparados con sujetos con función renal normal, los pacientes con ERC severa tienen un aumento de la expresión de canales de K+(canales BK) en los enterocitos del colon que aumenta su capacidad para la eliminación intestinal de K+128. La aldosterona estimula la secreción colónica de K+ a través de los canales BK, secreción que es inhibida por espironolactona129,130.

La asociación de antagonistas de aldosterona con iECA o ARA2 contribuye a hipercaliemia, pero en estos enfermos también puede haber otras causas de la elevación del K+ sérico131.

Ante la aparición de hipercaliemia en sujetos que reciben bloqueadores del SRAA por procesos en los que estos han demostrado beneficio, con frecuencia se reduce la dosis de aquellos, incluso se suprimen. Este hecho puede condicionar un aumento de eventos CV y renales, y de mortalidad132. Es probable que con el uso de los nuevos ligadores orales de K+ como patirómero y ciclosilicato de zirconio mejore la tolerabilidad y se minimice la desprescripción de los bloqueantes del SRAA133-135. Por otra parte, los nuevos antagonistas no esteroideos de la aldosterona (ANEA) inducen menos hipercaliemia que los antagonistas clásicos136.

La mayoría de los estudios con antagonistas de aldosterona han usado los antagonistas esteroideos clásicos: la espironolactona, que tiene poca especificidad de acción en el RM, y la eplerenona, que es más selectiva.

Los ANEA tienen una estructura química distinta de la de los esteroideos, lo que determina diferencias en las propiedades físico-químicas, las acciones farmacológicas, la distribución y la penetración tisular, el modo de acoplamiento al ligando y la capacidad de unirse a correguladores, entre otras137. Todo ello puede condicionar efectos especiales en la protección de órganos y atenuación de los efectos adversos.

Hasta la fecha se han probado 7 ANEA en ensayos clínicos en diferentes fases, siendo discontinuados por diversas razones algunos de ellos. Otros han completado ensayos fase 1 o están reclutando enfermos en fase 2138-141.

Los ANEA más avanzados son: apararenona (MT3995, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Osaka, Japón), exaserenona (CS3150, Exelisis, California, EE. UU., y Daiichi Sankio, Tokio, Japón) y finerenona.

La apararerona ha completado un ensayo clínico fase 2 en sujetos con nefropatía diabética142. La esaxerenona, cuya concentración inhibitoria máxima del 50% (IC50) de la activación transcripcional del RM es 9,4nM, es un inhibidor más potente, más selectivo y específico que espironolactona y epleronona. En un ensayo clínico aleatorizado ha demostrado ser efectiva y bien tolerada en pacientes con HTA143.

La finerenona tienen una IC50 de 18nM (mucho menor que la espironolactona y la eplerenona y, por tanto, más potente). Es mucho más selectiva para el RM que la espironolactona y la epleronona y, a diferencia de aquellos que se distribuyen predominantemente en el riñón, la finerenona lo hace por igual en el riñón y el corazón136.

Estudios experimentales demuestran que la finerenona produce protección renal y vascular, disminuyendo el estrés oxidativo y atenuando la disfunción endotelial, entre otros efectos144,145.

En el ensayo clínico ARTS (The mineralocorticoid receptor antagonist tolerability study), en el que se incluyeron 782 pacientes con insuficiencia cardiaca con reducción de la FE y ERC en estadios 2-3, fineronona en dosis de 5-10mg/día, comparada con espironolactona 25-50mg/día, produjo igual efecto sobre la reducción del NT-pro-BNP y de la albuminuria, menor deterioro de la función renal y menos elevación del K+ sérico con más baja incidencia de hipercaliemia (5% vs. 13%)146.

En una población similar, la finerenona en diferentes dosis, comparada con epleronona 25-50mg/día, produjo similar reducción de NT-pro-BNP y un menor aumento del K+ sérico y en dosis de 20mg/día, una mayor reducción de eventos CV y mortalidad si bien, al ser un estudio de corta duración, estas variables fueron consideradas como exploratorias147.

En el ensayo ARTS-DN (Mineralcorticoid receptor antagonist tolerability study-diabetic nephropathy), 823 pacientes con nefropatía diabética tratados con bloqueadores del SRA (iECA o ARA2) fueron aleatorizados a diferentes dosis de finerenona o a placebo. El objetivo principal fue la modificación de la proteinuria. La fineronona indujo una reducción significativa dependiente de la dosis de la proteinuria (reducción de 50% de proteinuria en el 40% de enfermos con 20mg/día), con un ligero descenso no significativo del FG, reversible tras suspender el fármaco, y disminución de la PA. Se observó una baja frecuencia de hipercaliemia (K+> 5,6 mEq/l) (1,6% del grupo tratado con 20mg/día de finerenona frente al 1,5% del grupo placebo)148.

Estos estudios a corto plazo analizan el efecto de los ANEA sobre variables intermedias. Los antagonistas clásicos del RM han conseguido, en los sujetos con insuficiencia cardiaca y FE reducida, beneficios relacionados con eventos CV y con la mortalidad pese a un aumento de hipercaliemia. La activación de RM produce, por diversos mecanismos ya comentados en esta revisión, efectos cardiorrenales nocivos. Es posible que con los ANEA, con una teórica mayor capacidad protectora cardiorrenal y con menos riesgo de hipercaliemia, se obtengan beneficios en variables CV y renales, clínicamente importantes.

La respuesta definitiva la aportarán 2 ensayos clínicos con finerenona, actualmente en realización. El ensayo FIDELIO-DKD (Finerenone in reducing kidney failure and disease progression in diabetic kidney disease) investiga la eficacia de la finerenona en comparación con placebo, para reducir eventos importantes renales y CV en sujetos con DM2 y ERC tratados con iECA o ARA2. El objetivo primario es el tiempo para la aparición de enfermedad renal avanzada, un descenso sostenido del FGe≥ 40% o muerte renal149. Se aleatorizó a 5.734 pacientes finalizando el seguimiento en 2020, año en el que se espera la publicación de los resultados.

En el FIGARO-DKD (Finerenone in reducing CV mortality and morbidity in diabetic kidney disease) se investigan, en sujetos con DM2 y ERC, la eficacia y la seguridad de finerenona comparada con placebo, para reducir eventos CV y renales clínicamente relevantes150. El objetivo primario es el compuesto por muerte CV, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal y hospitalización por insuficiencia cardiaca. Se reclutaron a 7.437 pacientes, actualmente en seguimiento, esperando resultados para el 2021.