La alteración de la barrera intestinal y un aumento de la permeabilidad intestinal es común en la ERC (tabla 2).

El aumento de los niveles de urea y la expansión de bacterias con ureasa aumentan la producción de amonio en la luz intestinal e inducen cambios del pH intestinal, alterando la permeabilidad de la mucosa intestinal al afectar a las tight junctions del enterocito. Vaziri et al. han demostrado un descenso marcado de las proteínas de las tight junctions claudina-1, ocludina y proteína ZO1 en la mucosa colónica en la ERC, la cual se asocia a una infiltración de leucocitos mononucleares en la lámina propia y un marcado engrosamiento de la pared del colon33. Histológicamente existe evidencia de una inflamación crónica en el tracto intestinal que incluye esofagitis, gastritis, etc.33,34.

La presencia de edema e hipervolemia frecuentes en la ERC pueden agravar la disfunción de la barrera intestinal en los enfermos con ERC, hemodiálisis y diálisis peritoneal. Además, la excesiva ultrafiltración y los episodios de hipotensión durante la hemodiálisis pueden ocasionar episodios de isquemia intestinal transitoria y aumentar la permeabilidad de la barrera intestinal y, con ello, favorecer el paso de endotoxinas33.

En pacientes trasplantados renales, la investigación de la microbiota intestinal está en sus albores. Se sabe que los procesos inflamatorios, como el tiempo de isquemia, la enfermedad de base y los fármacos inmunosupresores, pueden tener un papel relevante en la alteración de la barrera intestinal35,36.

La ERC, al disminuir el aclaramiento de citocinas proinflamatorias, se asocia al desarrollo de estrés oxidativo e inflamación, factores contribuyentes a la progresión de la enfermedad y a sus complicaciones, incluyendo la enfermedad cardiovascular, caquexia y anemia, entre otras. El estrés oxidativo y la inflamación crónica estimulan el factor de transcripción NF-kB, que es el regulador clave de las citocinas proinflamatorias y quimiocinas que promueven la inflamación. El aumento de la permeabilidad de la barrera intestinal en los pacientes con ERC favorece la translocación de productos bacterianos de origen intestinal, como lo demuestra la presencia de fragmentos de ADN de gérmenes patógenos (aerobios y anaerobios) de origen intestinal circulantes, tanto en pacientes con ERC como en tratamiento sustitutivo renal37–39. El aumento de los productos bacterianos de origen intestinal circulantes activa la inmunidad innata, favorece el estado inflamatorio asociado a la ERC, aumenta la incidencia de enfermedad cardiovascular y la mortalidad40–42.

En los últimos años existe un interés creciente por restablecer la simbiosis de la microflora intestinal en la ERC a fin de reducir la generación de toxinas urémicas, el estrés oxidativo y la inflamación79.

• a)

  Dieta rica en fibra: una dieta rica en fibra aumenta la producción de AGCC, que proporcionan energía a la flora intestinal y permite que los aminoácidos que llegan al colon se incorporen a las proteínas bacterianas y sean excretados, en lugar de ser fermentados a solutos urémicos; además, los AGCC son utilizados como sustrato por la mucosa intestinal y mantienen su funcionalidad e integridad. La fibra aumenta el tránsito intestinal, reduciendo el tiempo de fermentación de los aminoácidos y mejora la composición de la microflora, reduciendo la producción de solutos indeseables. En pacientes con ERC existe una relación directa entre el cociente proteína/fibra de la dieta y los niveles de PCS e IS, por lo que una dieta con un índice proteína/fibra menor podría ser beneficiosa80. En sujetos sanos, una dieta vegetariana vs. una omnívora reduce la generación de IS o PCS, lo que se relacionó con la mayor ingesta de fibra y menor de proteína de la primera81. Una dieta muy baja en proteínas (0,3g/kg peso/día) suplementada con cetoanálogos de aminoácidos también reduce los niveles de IS en pacientes con ERC82.

  Recientemente se han explorado diversas intervenciones terapéuticas a fin de mejorar la disbiosis de la microflora intestinal, reducir la absorción de toxinas urémicas o el paso de endotoxinas desde la luz intestinal.

• b)

  Prebióticos, probióticos y simbióticos: la generación de toxinas urémicas podría reducirse incrementando selectivamente las bacterias sacarolíticas (que digieren la fibra de la dieta) y reduciendo las bacterias proteolíticas (fermentadoras de proteínas y aminoácidos) en el colon. El principal regulador del metabolismo de las bacterias del colon es la disponibilidad de nutrientes y, específicamente, la tasa de hidratos de carbono fermentables vs. nitrógeno.

  Los prebióticos son componentes alimentarios no digeribles que, fermentando selectivamente, permiten cambios específicos en la composición o actividad en la microflora gastrointestinal que confiere beneficios a la salud y bienestar del huésped. Los probióticos estimulan el crecimiento o la actividad de una o de un número limitado de bacterias en el colon, pueden aumentar la tasa de hidratos de carbono fermentables vs. nitrógeno, e incluyen la inulina, fructooligosacáridos, galactooligosacáridos, etc. La inulina enriquecida con oligofructosa reduce la generación de PCS y sus concentraciones séricas en pacientes en hemodiálisis, pero no tiene efectos sobre IS83. El almidón resistente reduce los niveles de IS en pacientes en hemodiálisis y reduce no significativamente el PCS84. En un modelo de ERC en ratas, una dieta rica en almidón resistente a la amilasa retrasaba la progresión de la ERC y atenuaba el estrés oxidativo y la inflamación85. Actualmente un ensayo clínico, aleatorizado, cruzado, doble ciego, en fase 2 analiza el efecto de la suplementación de arabinoxilan-oligosacáridos en pacientes con ERC estadios 3b-4 sobre los niveles plasmáticos de PCS y derivados del indol, sobre su excreción urinaria y la resistencia a la insulina86.

  Los probióticos se definen como «microorganismos vivos» que cuando se administran en cantidades adecuadas proporcionan un beneficio para la salud del huésped. Una reciente revisión evalúa los posibles beneficios de los probióticos en general y especialmente en la ERC87. La eficacia de los probióticos para disminuir los niveles de toxinas urémicas y retrasar la progresión de la ERC ha sido investigada en modelos in vitro, modelos animales y en pacientes con ERC. Sin embargo, no existen hasta la fecha estudios de intervención de calidad a gran escala y sobre eventos clínicos que avalen su uso generalizado. Solo existen pequeños estudios que observan una disminución de los niveles de toxinas urémicas en su mayoría88,92–95, aunque no en todos97. La administración de Bifidobacterium longum en cápsula entérica a pacientes con ERC tuvo mínimos efectos sobre la progresión de la enfermedad en pacientes con ERC91. Sin embargo, un ensayo aleatorizado, doble ciego en pacientes en diálisis peritoneal observó una reducción significativa de los niveles de endotoxinas y citocinas proinflamatorias en suero, un aumento en los niveles séricos de IL-10, y la preservación de la función renal residual tras 6 meses de tratamiento con un probiótico96 (tabla 4).

  Tabla 4.

  Estudios clínicos con probióticos en pacientes con ERC y sus efectos

  Autor y año	Probiótico	Tipo de estudio	Resultados
  Hida et al., 1996108	Lebenin	Observacional, pacientes en HD (n=25), 4 semanas	↓ indican en heces y suero ↓ p-cresol en heces
  Simenhoff et al., 199689	Lactobacillus acidofilus	Observacional, pacientes en HD (n=8)	↓ dimetilamina ↓ nitrosodimetilamina
  Takayama et al. 200390	Bifidobacterium longum JCM008	No aleatorizado, controlado con placebo. Pacientes en HD (n=22), 5 semanas	↓ indoxilsulfato
  Ando et al., 200391	Bifidobacterium longum	Observacional pacientes con ERC (n=27), 6 meses	Reducción de la progresión de la ERC en pacientes con Cr ≥4mg/dl o P ≥ 4mg/dl
  Taki et al., 200592	Bifidobacterium longum	No aleatorizado, controlado con placebo. Pacientes HD (n=27), 12 semanas	↓ indoxilsulfato, homocisteína y triglicéridos
  Ranganathan et al., 200993	Lactobacillus acidophilus KB31, Streptococcus termophilus KB27, Bifidobacterium longum KB35	Aleatorizado, doble ciego, cruzado, controlado con placebo. Pacientes con ERC 3-4 (n=16), 6 meses	↓ BUN ↓ ácido úrico ↑ calidad de vida
  Ranganathan et al., 201094	Lactobacillus acidophilus KB31, Streptococcus termophilus KB27, Bifidobacterium longum KB35	Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, cruzado, controlado con placebo. Pacientes con ERC 3-4 (n=46), 6 meses	↓ BUN ↑ calidad de vida Seguro
  Miranda Alatriste et al., 201495	Lactobacillus casei shirota	Aleatorizado, controlado con placebo, pacientes con ERC 3-4 (n=30), 8 semanas	↓Urea
  Wang et al., 201596	Bifidobacterium bifidum A218, Bifidobacterium catenulatum A302, Bifidobacterium longum A101, Lactobacillus plantarum A87	Aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, pacientes en DP (n=39), 6 meses	↓ TNF-α, IL-5, IL-6 y endotoxina ↑ IL-10 Preservación de la función renal residual
  Natarajan et al., 201497	Renadyl	Aleatorizado, doble ciego, cruzado, controlado con placebo, pacientes en HD, (n=22), 8 semanas	Sin cambios en la calidad de vida Tendencia a reducción de indoxil glucurónido, PCR y recuento leucocitario

  Cr: creatinina; DP: diálisis peritoneal; ERC enfermedad renal crónica; HD: hemodiálisis; IL: interleuquina; P: fósforo; PCR: proteína C reactiva.

  Los simbióticos son suplementos de probióticos combinados con prebióticos. En pacientes en hemodiálisis el tratamiento con un simbiótico disminuyó los niveles de PCS, pero no los de IS98, lo que fue confirmado en otro estudio102. Otro estudio observó un retraso en la progresión de la ERC con el tratamiento con un simbiótico100, mientras otro estudio no observó una mejoría significativa de los marcadores de inflamación103. Finalmente, un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, en pacientes con ERC104 demostró una reducción de los niveles de PCS, un descenso no significativo de IS y un aumento de bifidobacterias y reducción de rumicocáceas en heces, pero sin cambios en marcadores de inflamación, estrés oxidativo ni endotoxinas; aunque se observó un discreto aumento de la albuminuria (tabla 5).

  Tabla 5.

  Estudios clínicos con simbióticos en pacientes con ERC y sus efectos

  Autor y año	Simbiótico	Estudio	Resultados
  Nakabayashi et al., 201098	Lactobacillus casei shirota, Bifidobacterium breve yakult y galactooligosacáridos	Observacional, pacientes en HD, (n=9), 4 semanas	↓ p-cresol en plasma Normalización del hábito intestinal Asociación de p-cresol y estreñimiento
  Ogawa et al., 201299	Bifidobacterium longum JBL01 y oligosacáridos	Observacional, pacientes en HD (n=15). Grupo control pacientes en HD (n=16), 4 semanas	↓ niveles de P que volvieron al nivel basal 2 semanas después
  Pavan et al., 2014100	Probiótico y prebiótico	Prospectivo, abierto, aleatorizado, controlado con placebo. Pacientes con ERC 3-5 (n=24), 12 meses	Reducción de la progresión de la ERC
  Cruz-Mora et al., 2014101	Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis e inulina	Doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Pacientes en HD, (n=18), 2 meses	↑ bifidobacterias en heces ↓ lactobacilos en heces (en los 2 grupos) Mejoría de los síntomas GI
  Guida et al., 2014102	Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei subsp. rhamnosus, Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus sporogenes y Streptococcus thermophilus+ inulina y almidón de tapioca resistente	Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Pacientes con ERC 3-4 (n=30), 4 semanas	↓ p-cresol en plasma Sin cambios en los síntomas GI
  Viramontes-Horner et al., 2015103	Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium lactis+prebiótico (inulin)	Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, pacientes en HD (n=42), 2 meses	Tendencia a disminuir los niveles de PCR y TNF-α. Mejora de la sintomatología GI
  Rossi et al., 2014104	Lactobacillus, bifidobacteria y Streptococcus genera+inulina, fructooligosacáridos y galactooligosacáridos	Aleatorizado, doble ciego, cruzado, controlado con placebo. Pacientes con ERC 4-5, 6 semanas con un lavado de 4 semanas	Disminución de PCS, descenso NS de IS Aumento de bifidobacterias y descenso de ruminocáceas en heces. Sin cambios en marcadores de estrés oxidativo ni inflamación y discreto aumento de albuminuria

  ERC: enfermedad renal crónica; GI: gastrointestinal; HD: hemodiálisis; NO: no significativo; P: fósforo; PCR: proteína C reactiva; PCS: p-cresil sulfato.

  Una de las principales limitaciones de la terapia con probióticos o simbióticos es que ningún estudio ha demostrado todavía la supervivencia sostenida de los probióticos en el colon disbiótico de los pacientes con ERC. Tampoco hay estudios que hayan evaluado el efecto de estos tratamientos sobre los niveles de TMAO en esta población. En la elección de probióticos debe considerarse la contribución de bacterias que poseen ureasa, ya que pueden incrementar la generación de amonio intestinal, que puede dañar las tight-junctions epiteliales, aumentando la permeabilidad intestinal al paso de endotoxinas desde la luz intestinal33,34.

• c)

  Terapias adsortivas: el uso de sorbentes orales podría disminuir las toxinas urémicas o endotoxinas circulante de origen intestinal. El sorbente oral AST-120 disminuye los niveles de IS de forma dosis-dependiente105. Además, se ha descrito una reducción de los niveles de IS, PCS o fenil sulfato y de estrés oxidativo en pacientes en hemodiálisis106. Otros autores han descrito que la administración de AST-120 mejora la respuesta eritropoyética a CERA107. El AST-120 mejora la disfunción de la barrera intestinal y disminuye los niveles plasmáticos de endotoxinas, marcadores de inflamación y estrés oxidativo en un modelo de ERC en ratas108.

  Aunque pequeños estudios aleatorizados y controlados en animales de experimentación y estudios retrospectivos en pacientes han señalado un efecto nefroprotector de AST-120, (revisado por Schulman et al.109), un gran ensayo aleatorizado y controlado posterior en pacientes con ERC no lo pudo confirmar109. Este estudio tenía algunas limitaciones metodológicas, pero también planteaba la posibilidad de que el objetivo de tratar unas toxinas urémicas específicas pudiera no ser suficiente. Sin embargo, otro estudio retrospectivo sobre los efectos a largo plazo de AST-120 en pacientes con ERC estadios 3-5 objetivó una disminución del riesgo de progresión a diálisis, de mortalidad, de eventos cardíacos y de accidente vascular vs. aquellos pacientes que no lo recibieron110.

  Aunque se ha descrito un efecto beneficioso de sevelamer sobre IS y PCS en estudios in vitro, estudios in vivo en ratones o pacientes no han demostrado una reducción en los niveles de estas toxinas urémicas111. Sin embargo, sevelamer sí reduce los niveles de endotoxinas y la inflamación sistémica en pacientes en hemodiálisis112,113.

• 1.

  En la ERC existe una disbiosis de la microflora intestinal.

• 2.

  La microflora intestinal genera toxinas urémicas que son absorbidas y se acumulan en la ERC, las cuales se asocian con un aumento del estrés oxidativo y la inflamación.

• 3.

  En la ERC existe un aumento de la permeabilidad de la barrera intestinal que permite el paso a la circulación sistémica de endotoxinas y otros productos bacterianos que agravan el estado inflamatorio de la ERC.

• 4.

  Cambios en la composición de la dieta podrían mejorar la disbiosis de la microflora en la ERC, reducir los niveles de toxinas urémicas o restaurar la permeabilidad de la mucosa intestinal en pacientes con ERC.

• 5.

  El uso de probióticos, prebióticos o simbióticos abre una alternativa en el tratamiento de la disbiosis intestinal asociada a la ERC, y puede jugar un papel papel en el enlentecimiento de la progresión de la ERC y en la prevención de complicaciones relevantes asociadas, como la mortalidad y el riesgo cardiovascular