Las acciones de la testosterona van más allá de su papel en función sexual y reproductora en varones. El mantenimiento de niveles normales de testosterona implica acciones en el sistema cardiovascular (favorece vasodilatación y reduce la formación de placa ateroesclerótica); contribuye al incremento de masa muscular —a través del aumento de síntesis proteíca muscular—; participa en distribución de grasa corporal y en el mantenimiento de masa ósea7. Además, tiene un papel relevante en la eritropoyesis. También esta hormona es clave en función cognitiva y en el estado anímico. Para ejercer estas acciones, la testosterona se une al único receptor androgénico identificado, cuyo gen se localiza en el cromosoma X7.

En modelos experimentales de isquemia/reperfusión renal en ratas, se produce una disminución de testosterona plasmática. Patil et al. demostraron que la administración en ratas macho de dosis bajas de testosterona (20μg/kg), 3 h posreperfusión, protegían de LRA por isquemia/reperfusión, debido a su efecto antiinflamatorio al reducir la infiltración por células T en el riñón10.

El efecto vasodilatador de testosterona en la arteriola aferente, ha sido demostrado en modelos animales11. En humanos, existen estudios que demuestran que la terapia antiandrogénica usada en cáncer prostático, podría antagonizar este efecto vasodilatador de testosterona sobre vasos renales y predisponer al desarrollo de LRA12-14. Así, la discontinuación de esta terapia antiandrogénica, con recuperación de valores de testosterona, podría favorecer la mejoría de función renal12.

Por el contrario, en modelos experimentales animales de obstrucción ureteral unilateral, Metcalfe et al. reportan que la producción endógena de testosterona en ratas macho y en ratas hembras ooforectomizas, a las que se les inoculaba exógenamente testosterona, presentaban incremento del factor de necrosis tumoral alfa (TNF), resultando en incremento de fibrosis túbulo intersticial y daño renal15.

En el organismo, la síntesis y regulación de testosterona puede comprometerse de diversas maneras: además de procesos endocrinos, como enfermedades que afectan al testículo (hipogonadismo primario) o al eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (hipogonadismo secundario), también enfermedades sistémicas pueden llegar a producir disregulación hormonal conduciendo a un déficit de testosterona7. Dentro de estas últimas, la enfermedad renal crónica (ERC) produce un hipogonadismo funcional, potencialmente reversible, en el que el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal se afecta por factores externos7: acumulación de toxinas urémicas —relacionada con menor depuración—, la inflamación crónica, deficiencias nutricionales, terapia con eritropoyetina para tratar la anemia renal y alteraciones en metabolismo de la globulina fijadora de hormonas sexuales, pueden conducir a una deficiencia de testosterona en la ERC, como se comunica en un reciente estudio16. Además, confiere un peor pronóstico, en determinados grupos, como pacientes en hemodiálisis17.

La testosterona tiene una vida media corta, de aproximadamente 10 min —debido fundamentalmente, al efecto primer paso hepático—, razón por la cual es poco útil desde un punto de vista clínico1,4. Las modificaciones de esta molécula, por parte de laboratorios farmacéuticos, han permitido su uso con fines terapéuticos1,4.

En la actualidad, la utilización de EAA —derivados sintéticos de la testosterona— a menudo sin supervisión médica, representa un problema de salud pública, principalmente por sus potenciales consecuencias, a menudo infravaloradas o desconocidas por usuarios de estos agentes4,20. El aumento de masa muscular y del rendimiento físico, así como mejorar la apariencia física, son algunos de los fines que persiguen los consumidores habituales de estas sustancias. Además, la facilidad para obtener estas moléculas por diferentes canales (Internet, en gimnasios, como productos de uso veterinario, etc.), con dosis suprafisiológicas y la percepción de ser seguros entre la población, son otros argumentos para estar atentos los profesionales de la salud, a posibles casos de abuso de EAA y establecer medidas de educación para evitar consecuencias potencialmente graves4.

Las modificaciones efectuadas en la molécula original, permiten diferentes formas de administración (oral/parenteral): los cambios en el anillo de testosterona permiten su utilización indistintamente tanto oral como parenteral; la esterificación del grupo 17 β hidroxilo permite su aplicación parenteral, mientras que con la alquilación del grupo 17 α, se consiguen derivados cuya administración es oral1,4. También existen formulaciones para uso en gel o parches cutáneos.

La prevalencia real de uso de estas sustancias es difícil establecer: además de aspectos sociales —falta de reconocimiento de uso entre consumidores habituales—, se suman aspectos legales, al tratarse de sustancias ilícitas cuando se utilizan fuera de indicación médica y prohibidas en el ámbito de la competición deportiva. En el año 2014, se publicó un amplio metaanálisis que incluía 187 estudios, con una prevalencia mundial de un 3,3% de uso de EAA a lo largo de la vida, con una prevalencia superior entre varones (6,4%) respecto a las mujeres (1,6%)21. Sin embargo, otro metaanálisis más reciente, centrado en población femenina, describe un incremento de la prevalencia en mujeres hasta un 4%, siendo mujeres culturistas un subgrupo de mayor prevalencia (16,8%) frente a atletas/usuarias de gimnasios (4,4%) o población general (1,6%)22. Por tanto, la falta de reconocimiento de consumo, así como heterogeneidad de estudios sobre tipo de agente utilizado, dosis y periodo de uso, unido a carencias metodológicas, hace que la prevalencia real de consumo esté posiblemente infraestimada.

El hecho de existir un único receptor androgénico, puede contribuir a efectos secundarios adversos por abuso de EAA7. En condiciones normales, la testosterona se convierte en estradiol, por acción del enzima aromatasa. El estradiol promueve retención de agua, incremento de tejido mamario y acumulación de grasa corporal. El exceso de testosterona libre, como consecuencia de dosis suprafisiológicas de los EAA, deriva en un incremento de estradiol, que contribuye a dislipidemia y aterogénesis23.

Los efectos beneficiosos de aumentar masa muscular, mejorar el rendimiento y la apariencia física, son los principalmente perseguidos por estos usuarios. Sin embargo, la existencia de un receptor único androgénico, hace que estas sustancias, además de acciones anabólicas —«deseables»—, no estén exentas de acciones androgénicas —«indeseables»—, las cuales se han intentado evitar o minimizar al sintetizar estas moléculas1. Entre los efectos secundarios asociados al uso de EAA se describen: repercusión en el sistema genital y reproductor (la suplementación exógena de testosterona actúa como un feedback negativo del eje hipotálamo-hipofisario, conduciendo a un hipogonadismo, con sus consecuencias posteriores de disfunción eréctil, atrofia testicular, alteraciones de espermatogénesis e infertilidad); alteraciones cutáneas (alopecia, acné o hirsutismo); alteraciones hematológicas (aumento de eritropoyesis y alto riesgo de trombosis), alteraciones en estado anímico y en el comportamiento24.

Sin embargo, entre las principales complicaciones sistémicas, —cardiovasculares y hepáticas—, es donde existe una evidencia más consistente, frente a las complicaciones renales, donde esta evidencia es más limitada.

Las enfermedades cardiovasculares asociadas al abuso de EAA están bien documentadas23,25. La utilización de dosis suprafisiológicas de EAA implica la aparición de un escenario de elevado riesgo cardiovascular, al cual se puede llegar por varios mecanismos fisiopatológicos: la hipertensión arterial —a menudo no controlada—; dislipidemia y aterotrombosis; rigidez arterial y disfunción endotelial; alteraciones en músculo cardiaco, con desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda y disfunción miocárdica severa, que puede predisponer a arritmias cardiacas; o desarrollo de eventos trombóticos, como infarto de miocardio, ictus, trombosis venosa profunda o tromboembolias. Por todo ello, se ha relacionado el abuso de EAA con aumento de mortalidad e incluso muerte súbita, respecto a población que no los consume23. El estudio de Horwitz et al. describe un riesgo mortalidad 3veces mayor en usuarios de EAA26. También en el reciente estudio de Windfeld-Mathiasen et al. se concluye un resultado similar, con una HR de 2,8 veces superior entre varones daneses sancionados durante 2años por dopping, comparados con grupo control de personas no consumidoras, considerando muerte tanto por causas naturales como no naturales27. Entre las causas de mortalidad, se han reportado eventos cardiovasculares. En la cohorte danesa de Windfeld-Mathiasen et al. se apunta un riesgo incrementado de infarto agudo de miocardio, necesidad de intervenciones percutáneas coronarias, tromboembolia venoso, arritmias, cardiopatía e insuficiencia cardiaca25.

La hepatotoxicidad relacionada con EAA también es bien conocida28,29. La ventaja de utilización de esteroides 17α alquilados por vía oral, frente a otros preparados intramusculares, se ha relacionado con un incremento de hepatotoxicidad directa, al haber menor intervalo de tiempo entre exposición y el daño hepático, así como una relación con dosis utilizada30. Se ha especulado que estos derivados testosterónicos, podrían retener sales biliares en el interior de los hepatocitos, provocando daño hepatocelular29. Otro mecanismo potencial sugerido, es el papel de estas hormonas, actuando sobre la expresión y función de transportadores ABC canaliculares, cuyo resultado, es una alteración de excreción de bilirrubina conjugada, conduciendo al desarrollo de colestasis29. Es en estas últimas formas colestásicas, donde generalmente, se detectan mayores niveles de bilirrubina, frente al daño hepatocelular29. Otros trastornos hepáticos, que se han detectado tanto en animales como en humanos, son desarrollo de peliosis hepática, adenomas e incluso carcinomas hepáticos30.

La mayor evidencia disponible, de implicación de múltiples vías potenciales en daño renal por EAA, procede de estudios experimentales con animales6. Sin embargo, en humanos, es más difícil establecer una asociación directa entre consumo y toxicidad renal, por existencia de factores limitantes, entre ellos, destacan: uso simultáneo de varios EAA, combinación con otros suplementos «nutricionales» y vitaminas —sin control regulatorio por autoridades sanitarias—, consumo concomitante con otras hormonas anabólicas no androgénicas —como insulina o hormona de crecimiento—, polifarmacia (diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos, etc.), e incluso uso de otras sustancias recreativas, como cannabis, cocaína o alcohol6,31.

La principal nefrotoxicidad directa, vinculada a abuso de EAA, que está emergiendo en humanos, es la toxicidad podocitaria, a partir de casos comunicados de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) entre consumidores crónicos32. Además de esta toxicidad renal directa, el aumento de masa muscular corporal de estos pacientes, junto con dietas hiperproteicas —particularmente si existe disfunción renal previa—, contribuirían indirectamente al daño renal, a través de cambios adaptativos en glomérulos, derivados de la hiperfiltración glomerular32.

Por otra parte, el exceso de andrógenos (por dosis suprafisiológicas de EAA), mantenidos durante largo plazo, puede ser causa de ERC, a través de varias vías: activación del eje renina-angiotensina-aldosterona (con el consiguiente incremento de presión arterial y retención tubular de agua y sal); aumento de endotelina (vasoconstricción de arteriolas renales); incremento del estrés oxidativo y de citocinas proinflamatorias, entre otros factores6.

La falta de estudios consistentes y prospectivos, así como de registros específicos centrados LRA-EAA, hacen que la prevalencia real de esta complicación sea desconocida entre usuarios de EAA. No obstante, de forma indirecta podríamos inferir un problema de Salud Pública en continuo crecimiento.

Por un lado, hasta no hace mucho tiempo, la LRA relacionada con consumo de EAA, era considerada una complicación rara36. Sin embargo, el uso generalizado de estas sustancias, en diferentes grupos de población, ha provocado que cada vez sea más frecuente detectarla en práctica clínica, con un número creciente de casos reportados en la literatura médica37-41.

Por otra parte, en el Registro Español y Latinoamericano de Insuficiencia Hepática Relacionada por Drogas (DILI), la afectación hepática por uso de EAA, pasó de un 1% (5 casos en periodo 2001-2009) a un 8% (15 casos en 4años 2010-2013), por lo que, se podría extrapolar también, la existencia de una prevalencia creciente de casos de LRA-EAA29. En este Registro DILI, de los 20 casos reportados por consumo de EAA, solo 6 pacientes desarrollaron disfunción renal concomitantemente con la insuficiencia hepática, siendo el pico de bilirrubina total y el daño por colestasis, factores indirectos de riesgo de disfunción renal29. Al analizar el perfil de pacientes afectos de insuficiencia hepática relacionada con EAA, son varones con edad media de 32 años, y el agente estanozolol solo o combinado con otros EAA, los principales EAA implicados en este daño hepático.

Por tanto, la prevalencia creciente de consumo de estas sustancias (posiblemente infraestimada), unido a mayor número de casos descritos de LRA en la literatura científica, sugiere un incremento en prevalencia de LRA-EAA, que actualmente es desconocida.

Del análisis de casos clínicos o series de casos de LRA-EAA reportados en la literatura médica35-41, se demuestra que, principalmente serían mecanismos indirectos, los que podrían contribuir a LRA en consumidores de EAA, más que una toxicidad directa per se, para la cual existe menor evidencia científica. Se han descrito diferentes tipos de LRA, acorde con los factores causales subyacentes que se sintetizan en figura 1. En la tabla 1 se recogen casos, con diferentes mecanismos potenciales, involucrados en LRA-EAA.

Figura 1.

Resumen de principales mecanismos fisiopatológicos involucrados en patogenia de lesión renal aguda.

EAA: esteroides androgénicos anabolizantes.

Varias causas se han relacionado con desarrollo de LRA prerrenal o funcional, en estos pacientes: Por una parte, la depleción hidrosalina, por uso subrepticio de diuréticos, como parte de la estrategia utilizada por usuarios de EAA para mejorar apariencia física, puede conducir al desarrollo de LRA de carácter prerrenal6.

También los usuarios de EAA suelen utilizar otros componentes, entre ellos, complejos vitamínicos. Un componente veterinario (componente A, D, E), utilizado para tratar deficiencias vitamínicas e infecciones en animales se ha utilizado por culturistas6. Generalmente, las dosis de vitaminas empleadas, como complementos de EAA, exceden los límites fisiológicos, que pueden producir hipercalcemia crónica. Así, tanto la depleción de volumen —por clínica digestiva (náuseas y vómitos— y la vasoconstricción renal provocada por hipercalcemia, pueden producir LRA funcional. Sin embargo, Machado Luchi et al. describen el caso de un varón de 21 años con nefrocalcinosis, que presentó LRA secundaria a hipercalcemia, pero en este caso, el consumo referido diario de suplemento calórico con calcio y vitaminas (A y D) contenía dosis cercanas a las recomendadas, que no justificaban por sí solas el grado de hipercalcemia presentado (calcio total de 14mg/dl), sugiriendo el papel de potencial del EAA empleado (inyecciones intramusculares de decanoato de nandrolona 25mg semanal) como mecanismo potencial en la génesis de hipercalcemia42. Bento et al. describen el caso de un culturista de 30 años, con consumo durante más de 4 años, del complejo vitamínico: vitamina A (2.100.000 UI), D (ergocalciferol: 60.000 UI) y E (55 UI) mensualmente, además del EAA43.

El consumo crónico de EAA y los factores de riesgo vascular asociados a ellos —como hipertensión arterial, dislipidemia, estados protrombóticos— pueden conducir a una disfunción cardiaca por alteraciones en estructura cardiaca de forma general y, en particular, con desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda, y disfunción miocárdica23,25. Estas alteraciones pueden condicionar menor perfusión renal, provocando LRA de carácter funcional, en contexto de síndrome cardiorrenal.

La vasoconstricción renal mantenida en el tiempo, por consumo crónico de altas dosis de vitaminas u otras sustancias como efedrina, puede relacionarse con desarrollo de LRA parenquimatosa por isquemia renal, describiéndose tanto necrosis tubular aguda como nefropatía intersticial aguda28.

La nefropatía por ácidos biliares o nefrosis colémica es una entidad bien conocida en pacientes con enfermedad hepática colestásica severa y también presente entre usuarios de EAA39,40. Como consecuencia del daño hepático, el transporte biliar se encuentra reducido produciéndose colestasis con aumento de cifras de bilirrubina y de ácidos biliares que, de forma indirecta, dañan túbulos renales30. Entre los mecanismos involucrados, en el daño renal en nefrosis colémica, se incluyen, además de una menor perfusión renal, aumento de reabsorción tubular de alta carga de ácidos biliares filtrada, así como formación de cilindros biliares, que obstruyen los túbulos, conduciendo al daño tubular39. Se ha reportado que valores de bilirrubina superiores a 21mg/dl, contribuyen al daño renal29. En el año 1994 Yoshida et al. reportaron el primer caso de necrosis tubular aguda, confirmada por biopsia renal, relacionada con abuso de estanozolol en un varón de 26 años37. Desde entonces se han ido publicando más casos de nefropatía por sales biliares39.

La rabdomiólisis es otro mecanismo indirecto de daño tubular, que se puede producir en estos usuarios de EAA. Concretamente, la combinación de masa muscular importante, ejercicio moderado-intenso y la administraciones intramuscular del EAA, conlleva un riesgo de desarrollar rabdomiólisis35,41. Como consecuencia de esta, la liberación de los componentes del miocito a la circulación sistémica, acaban dañando los túbulos por obstrucción y toxicidad tubular directa.

El consumo de altas dosis de EAA se ha relacionado con alteraciones del metabolismo lipídico (reducción de HDL colesterol y aumento de LDL colesterol, descenso de la apolipoproteína A1), aumento de hematopoyesis y alteraciones en agregación plaquetaria, así como mayor riesgo de hipertensión arterial23,25. Bajo este escenario Leminski et al. comunican un caso excepcional de trombosis de arterial renal bilateral en un culturista de 34 años con suplementación crónica de testosterona y estanozolol44.

La administración intramuscular de EAA de forma regular, puede conducir en el lugar de punción, al desarrollo de abscesos, cuya complicación puede derivar en shock séptico y síndrome de distrés respiratorio del adulto, como el caso descrito por Herr et al.45. También se ha especulado que la LRA pudiera asociarse a disfunción multiorgánica, en contexto de un posible papel inmunomodulador asociado a EAA, como se describe en el caso de Unai et al.46, en el que un paciente sano, usuario de EAA, presentó disfunción multiorgánica. Sin embargo, el papel de los EAA en la respuesta inmunitaria en humanos no es bien conocido, no se dispone de estudios relevantes, y se limita a estudios concretos con reducido tamaño muestral47,48 o algún caso puntual49.

El consumo ilícito de EAA, con fines diferentes a los terapéuticos, obtenidos de forma ilegal, sin garantías en composición final del producto, y sin supervisión médica, hace que estos usuarios sean reticentes a reconocer su consumo: una LRA en estas personas puede suponer un reto diagnóstico. Ante un perfil determinado de sujetos con musculación importante, deportistas o jóvenes asiduos a gimnasio, que tengan una LRA de etiología desconocida, la sospecha diagnóstica inicial debería centrarse en hacer una anamnesis cuidadosa y dirigida, preguntando explícitamente por consumo de estas sustancias, frecuencia y dosis utilizada, así como tiempo de exposición y si existe combinación con otro tipo de sustancias (suplementos nutricionales, o recreacionales). En la exploración física, además del importante desarrollo muscular, puede ser relevante constatar tejido adiposo reducido o presencia de atrofia testicular, así como hallazgo de hipertensión arterial no referida por pacientes. En aquellos casos de LRA, con evolución atípica o sin una causa clara, tras una evaluación cuidadosa inicial, puede ser preciso recurrir a realizar una biopsia renal diagnóstica.

La creatinina sérica es un derivado del músculo esquelético, utilizado como marcador de función renal5,6. Si bien se han ido identificado biomarcadores en sangre y en orina, que permiten una identificación precoz de LRA, en la práctica clínica no suelen utilizarse rutinariamente. En cambio, la creatinina sérica sigue siendo el principal biomarcador más empleado, con los inconvenientes de que su elevación, ocurre tras el daño renal, por lo que su uso puede retrasar el diagnóstico de LRA.

Por otra parte, la creatinina sérica también es reflejo de masa muscular: ante una elevación de sus valores plasmáticos en estas personas consumidoras de EAA, puede reflejar esta situación de hipertrofia muscular o por el contrario reflejar daño renal. En estos pacientes, para estimar el filtrado glomerular, se puede recurrir a un aclaramiento de creatinina en orina de 24 h.

Además de creatinina sérica, otro biomarcador no influido por masa muscular, es la cistatina C6. Algunos autores recomiendan estimar el filtrado glomerular por la combinación de estos 2biomarcadores20.

Las principales complicaciones conocidas asociadas al consumo de EAA podrían evitarse a través de aplicar estrategias de prevención y concienciación de riesgos de estas sustancias, lo cual implica que, como profesionales sanitarios, se deberían de implementar medidas de educación sanitaria, en poblaciones especialmente vulnerables y potenciales de abuso de EAA, como son jóvenes y deportistas.

Ante el diagnóstico de una complicación relacionada con consumo de EAA, la primera medida a efectuar pasa por su suspensión definitiva. Sin embargo, esta medida puede ser difícil de conseguir en determinados usuarios, puesto que el consumo crónico puede generar dependencia y recaídas en el consumo31. Igualmente, se deberían de suspender otras sustancias que pudieran estar implicadas, así como revisar medidas nutricionales, limitando ingesta proteica elevada, particularmente si existe disfunción renal previa6.

La hidratación debe ser adecuada, evitando los estados de deshidratación, que se ven favorecidos por uso de diuréticos sin supervisión médica6.

Otras recomendaciones higiénico-dietéticas incluyen pérdida de peso, así como evitar ejercicio físico extenuante31.

Los factores de riesgo vascular, generalmente presentes como efectos secundarios del consumo de EAA, se deberían de controlar: hipertensión arterial con uso de inhibidores del eje renina-angiotensina-aldosterona —por su efecto antiproteinúrico—, la dislipidemia con hipolipidemiantes y en estados trombóticos se debería considerar antiagregantes o anticoagulantes23,25,31.

En cuanto a complicaciones específicas, la hipercalcemia puede tratarse con hidratación vigorosa con suero salino 0,9%, furosemida o bifosfonatos, con la premisa previa de suspensión de todo aporte de calcio o suplementos vitamínicos exógenos; en algunos casos, también puede ser necesario empleo de corticoides42,43. Estos últimos también pueden utilizarse en casos de nefropatía túbulo intersticial aguda asociada28.

En el caso de nefrosis colémica: el tratamiento de esta nefropatía implica buscar y tratar causas reversibles de la enfermedad hepática colestásica39. En casos puntuales, se ha descrito el uso de plasmaféresis, como medida para reducir la carga circulante de ácidos biliares y con ello, aliviar la sintomatología de prurito refractario40.

Respecto al tratamiento de rabdomiólisis, la hidratación intensiva, alcalinización urinaria y forzar diuresis, son pilares fundamentales a aplicar con independencia de la etiología causante35,41.

En aquellos casos de anuria, clínica urémica o alteraciones electrolíticas, que no respondan al tratamiento médico, puede ser necesaria la terapia de soporte renal con hemodiálisis.