La nefropatía colestásica, o nefropatía por ácidos biliares, es una causa de fracaso renal agudo (FRA) secundario al incremento de bilirrubina sérica, fundamentalmente de su fracción directa. Valores por encima de 26mg/dl se asocian a un mayor riesgo de desarrollar esta entidad1.
El metimazol, fármaco antitiroideo de uso frecuente, suele presentar buena tolerancia, aunque puede ocasionar efectos adversos graves como agranulocitosis y hepatotoxicidad, con escasa descripción en la literatura de nefropatía colestásica como evento adverso.
La incidencia real de la nefropatía colestásica es desconocida. En un estudio con 44 pacientes con ictericia sometidos a biopsia o autopsia renal, más de la mitad mostraba lesiones compatibles2. Su evolución depende de la etiología del daño hepático, que con frecuencia es secundaria a fármacos o a obstrucción biliar. En el daño renal participan varios mecanismos: la precipitación de ácidos biliares poco solubles genera disfunción tubular proximal o necrosis tubular aguda con cilindros pigmentarios, en un patrón similar al observado en el riñón del mieloma. Además, la hiperbilirrubinemia induce vasoconstricción a nivel renal, contribuyendo a la reducción de la perfusión1.
El diagnóstico se basa en un cuadro clínico compatible y en descartar otras causas de FRA. El tratamiento principal consiste en abordar la causa del fallo hepático, junto con fluidoterapia, fármacos y terapias de depuración extracorpórea.
Aunque no hay estudios publicados sobre el desarrollo de enfermedad renal crónica (ERC) en estos pacientes, similar a lo que acontece en episodios de FRA asociados a otros cuadros clínicos, la duración y la severidad de la nefropatía colestásica se correlacionan con el riesgo de ERC tras el episodio, así como la exposición mantenida a concentraciones elevadas de bilirrubina, por lo que un diagnóstico y tratamiento precoces pueden tener implicaciones favorables3.
Presentamos el caso de un varón de 75años con bocio multinodular en tratamiento con metimazol durante un mes, que consulta por ictericia y prurito. La analítica mostraba FRA con filtrado glomerular estimado (FGe) CKD-EPI de 25ml/min/1,73m2, urea de 99mg/dl, sodio de 138mEq/l, disfunción hepática grave con fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transferasa marcadamente elevadas, e hiperbilirrubinemia de 27,3mg/dl (26mg/dl directos), así como una acidosis metabólica (pH7,32, bicarbonato 18mmol/l, pCO235mmHg). Presentaba también neutropenia grave y PCR elevada. No se detectó proteinuria en la orina de 24horas, y en el sedimento urinario solo estaban presentes cilindros biliares. El paciente no presentaba ascitis, sangrado digestivo manifiesto o anemización ni encefalopatía hepática, y mantuvo la estabilidad hemodinámica a lo largo del ingreso. Se solicitaron serologías de virus hepatotropos y citomegalovirus, así como estudios de autoinmunidad (anticuerpos antinucleares, antimitocondriales y antimicrosomales de hígado y riñón tipo1), con resultados negativos. La ecografía abdominal era normal, sin signos de obstrucción urinaria y con riñones de tamaño y estructura preservada. No se observaba dilatación o patología de la vía biliar y la vasculatura hepática era permeable.
Ante estos resultados, se descartaron causas obstructivas, infecciosas y autoinmunes del fallo hepático, estableciéndose como diagnóstico principal un daño hepático inducido por fármacos (DILI) secundario a metimazol, apoyado por la clínica y la biopsia hepática, con un patrón colestásico predominante en la misma. Respecto al FRA, la presencia de cilindros biliares en el sedimento y la ausencia de otros datos sugestivos de una etiología obstructiva, glomerular o prerrenal, que incluiría el síndrome hepatorrenal, orientaron el diagnóstico hacia una probable nefropatía colestásica.
Durante el ingreso la hiperbilirrubinemia empeora hasta 44mg/dl, así como la función hepática y renal, con descenso del FGe a 17ml/min/1,73m2. Ante la falta de respuesta a ácido ursodesoxicólico y fluidoterapia, se decide inicio de plasmaféresis con reposición de albúmina, dada la ausencia de coagulopatía en ese momento. Se empleó un monitor Prismaflex con filtro TPE2000, una PTM de 109mmHg y un volumen de recambio de 4.500ml. Se realizaron nueve sesiones diarias de tres horas, con buena tolerancia. No se optó por la técnica del sistema de reciclaje de adsorbentes moleculares (molecular adsorbent recirculating system [MARS]), pudiendo ser otra técnica válida, dado que no se dispone de ella en nuestro centro, añadido a que el paciente no cumplía criterios de diálisis. Por otro lado, tampoco se consideró candidato a trasplante hepático en caso de precisarlo.
Tras el inicio de plasmaféresis, se observó una mejoría progresiva: la bilirrubina descendió hasta 12mg/dl, con valores de 6mg/dl al alta, y la función renal retornó a valores normales. Se consideró la realización de biopsia renal como parte del estudio diagnóstico, pero la sospecha clínica elevada, la presencia de cilindros biliares en el sedimento, el inicio precoz de plasmaféresis y el riesgo de sangrado de esta técnica motivaron su desestimación (figs. 1 y 2).
La nefropatía colestásica se trata de una entidad infrecuente, aunque probablemente infradiagnosticada por la ausencia de criterios definidos.
La biopsia renal es la técnica diagnóstica de referencia, aunque en muchos casos no es posible por la coagulopatía asociada al fallo hepático1. Los hallazgos típicos son necrosis tubular aguda y túbulos obstruidos por células epiteliales y pigmentos biliares, correlacionándose la gravedad con el grado de hiperbilirrubinemia. En la práctica clínica, el diagnóstico suele ser de presunción tras excluir otras causas frecuentes de FRA, como nefrotoxicidad, síndrome hepatorrenal, hipovolemia o infecciones. La presencia de cilindros biliares en el sedimento supone un apoyo adicional al diagnóstico2.
No existe un tratamiento específico ni guías clínicas para esta entidad. Si la causa es obstructiva, el objetivo es restablecer la permeabilidad biliar. Existen series de casos sobre el uso de ácido ursodesoxicólico, N-acetilcisteína y corticoides, aunque sin evidencia suficiente para recomendar su aplicación sistemática. Respecto a las terapias extracorpóreas, la bilirrubina es una molécula que se une fuertemente a la albúmina, por lo que técnicas convencionales de hemodiálisis o hemofiltración no consiguen eliminarla del plasma. No obstante, su eliminación puede aumentar hasta seis veces si se añade albúmina al dializado como fijador de bilirrubina, lo que indujo al uso de los sistemas de diálisis extracorpórea con albúmina: MARS, single pass albumin dialysis (SPAD) o la plasmaféresis con albúmina4. La plasmaféresis y el MARS se han empleado para reducir bilirrubina y mediadores inflamatorios, aunque con resultados inciertos5. El MARS, que puede ser una terapia puente en candidatos a trasplante hepático, no se planteó en nuestro caso por no disponer de esta técnica en nuestro centro.
En un estudio retrospectivo de 15 pacientes con nefropatía colestásica, 12 recibieron plasmaféresis para frenar el daño renal por hiperbilirrubinemia. Cinco precisaron hemodiálisis aguda, pero solo uno desarrolló enfermedad renal crónica terminal, necesitando doble trasplante; el resto presentó mejoría de la función renal6. Un estudio observacional unicéntrico de 98 pacientes en Italia comparó la eficacia del MARS, la SPAD y la plasmaféresis con albúmina para reducir bilirrubina en el fallo hepático agudo. Concluyeron que los tres métodos no difirieron en la eficacia al reducir la bilirrubina, aunque el MARS ofreció mejores resultados en caso de afectación renal secundaria a hiperbilirrubinemia. No obstante, la plasmaféresis fue más costo-eficiente, por lo que en este estudio se propone como primera elección4. Las guías de la Sociedad Americana de Aféresis recomiendan la plasmaféresis como terapia puente al trasplante hepático, sin referencias específicas a la nefropatía colestásica7. En la literatura disponible predominan las series de casos vinculadas a obstrucción biliar o uso de anabolizantes8, existiendo únicamente un caso descrito en el contexto de tormenta tirotóxica con hiperbilirrubinemia tratada con plasmaféresis9.
En el caso de nuestro paciente, dado que la resolución del fallo hepático y de la hiperbilirrubinemia no tenía un tratamiento activo específico, se decidió iniciar plasmaféresis como medida de reducción de la nefrotoxicidad mientras perdurase el daño hepático, logrando un descenso significativo de la hiperbilirrubinemia y mejoría de la función renal hasta la recuperación completa al alta.
En conclusión, la nefropatía colestásica es probablemente una entidad infradiagnosticada por la ausencia de criterios diagnósticos concretos y de guías clínicas. La singularidad del caso presentado radica en su asociación con el uso de metimazol, fármaco ampliamente utilizado y no previamente relacionado con esta complicación. En situaciones como esta, en las que la hiperbilirrubinemia puede mantenerse en el tiempo, la utilidad de técnicas extracorpóreas señala un campo de investigación relevante para el futuro.
