La enfermedad renal crónica (ERC) se encuentra asociada a importantes desequilibrios electrolíticos, entre los que la hiperpotasemia constituye uno de las más importantes debido a su potencial riesgo de desarrollo de arritmias asociadas a resultados cardiacos adversos e incremento de la mortalidad1-3. El mantenimiento a largo plazo por parte de los riñones de la homeostasis del potasio, a pesar del deterioro de la tasa de filtrado glomerular (FG) vinculado a la progresión de la ERC, refleja una adaptación progresiva de los mecanismos reguladores de la concentración sérica de potasio4, aunque su capacidad para responder a un aumento agudo de la carga de potasio se ve obstaculizada, lo que resulta en el desarrollo de episodios de hiperpotasemia. Como resultado de este mecanismo adaptativo, los niveles séricos de potasio suelen encontrarse en rango normal hasta niveles de FG ≤ 10-15 ml/min, salvo que concurran otros factores coadyuvantes a la hiperpotasemia, como determinados fármacos, o en casos de hipoaldosteronismo hiporreninémico, en los que puede aparecer hiperpotasemia con grados menores de disminución del FG, tal como puede ocurrir en la nefropatía diabética, las nefropatías intersticiales y la uropatía obstructiva. Comorbilidades frecuentes durante la ERC, como la diabetes mellitus (DM) y la enfermedad cardiovascular se asocian al desarrollo de hiperpotasemia a través de diversos mecanismos. La deficiencia de insulina y la hipertonía causada por hiperglucemia en pacientes con diabetes contribuyen a la incapacidad de dispersar altas cargas de potasio en el espacio intracelular5. Igualmente, la DM se asocia a hipoaldosteronismo hiporreninémico y la consiguiente incapacidad para regular positivamente la secreción tubular de potasio6. Por su parte, las enfermedades cardiovasculares, como la hipertrofia ventricular izquierda y la insuficiencia cardiaca, requieren diversos tratamientos médicos que se han relacionado con la hiperpotasemia. En la práctica clínica la insuficiencia renal y los fármacos son los principales factores que predisponen al desarrollo de hiperpotasemia. Terapias con ciertos medicamentos, tales como diuréticos ahorradores de potasio, betabloqueantes, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y fundamentalmente los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (iSRAA), pueden afectar a la capacidad del riñón para mantener un adecuado equilibrio entre la ingesta, la excreción y la distribución transcelular del potasio, dando lugar a diversas dispotasemias. Los iSRAA han mostrado su eficacia en la ralentización de la progresión de la ERC, la hipertensión, la proteinuria y la insuficiencia cardiaca, si bien se hallan asociados a un mayor riesgo de hiperpotasemia7, por lo que su uso puede verse limitado por esta circunstancia, lo cual plantea frecuentemente un importante dilema terapéutico entre el riesgo/beneficio. Considerando la relación de la insuficiencia renal con la hiperpotasemia, examinamos la prevalencia y la asociación de elevados valores de potasio plasmático y mortalidad en una cohorte de pacientes de nuestro Servicio de Nefrología.

Estudio observacional retrospectivo en pacientes con ERC incluidos en el registro del Servicio de Nefrología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (HUMV), durante el período 30 de noviembre de 1971 hasta el 1 de febrero del 2017. Se analizaron datos de 3.331 pacientes. La población se categorizó en 3grupos en función del valor de FG estimado (FGe) y encontrarse o no recibiendo tratamiento renal sustitutivo en el momento de realización del estudio. Un total de 198 pacientes, que a lo largo del período del estudio habían estado de forma transitoria en hemodiálisis (HD) o diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA), quedaron excluidos de los cálculos. Igualmente, dado el carácter hipercalemiante de los anticalcineurínicos usados en la terapia inmunosupresora de los trasplantados renales, fueron excluidos 504 pacientes. La población final analizada fue de 2.629 pacientes. Los grupos analizados fueron:

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  Grupo 1: pacientes con ERC (FGe < 60 ml/min/1,73 m2) que no están en tratamiento renal sustitutivo (n = 1.088).

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  Grupo 2: pacientes en tratamiento con HD en el momento de realización del estudio (n = 1.097).

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  Grupo 3: pacientes en tratamiento con DPCA en el momento de realización del estudio (n = 444).

Se evaluaron datos de 2.629 pacientes, el 66,8% varones con una edad media de 64,7 (56,4-75,6) años y un 33,2% mujeres con una edad media de 64,8 (54,9-76,9) años. El período medio de seguimiento fue de 3,2 (1,4-6,1) años.

Los valores medios de K sérico fueron: 4,6 mmol/l; 4,7 mmol/l; 4,8 mmol/l, y 4,8 mmol/l para estadios 3a, 3b, 4 y 5 del grupo de ERC, y 4,7 mmol/l y 4,5 mmol/l, en los grupos de HD y DPCA, respectivamente.

Supervivencia

La relación entre hiperpotasemia y mortalidad por cualquier causa en el grupo de ERC demostró que valores de potasio por encima de 6,0 mmol/l tenían más riesgo de mortalidad. El análisis de supervivencia mediante la técnica de Kaplan-Meier en este grupo de pacientes constató que para un K > 6,0 mmol/l la supervivencia a 5 años era del 64,5% y a 10 años del 59,1%, y para un nivel de K ≤ 6,0 mmol/l, la supervivencia a 5 años ascendía al 80,6% y a 10 años al 69,1%, siendo la diferencia entre ambas curvas estadísticamente significativa (log-rank p = 0,036). La figura 1 refleja estos resultados.

Figura 1.

Supervivencia a 5-10 años en pacientes con hiperpotasemia y ERC.

(0,1MB).

En nuestro estudio, la prevalencia global de hiperpotasemia observada en población con ERC fue del 12,6%. Esta prevalencia aumenta en estadio 5 de ERC, no en diálisis, hasta el 25,0% en mujeres y al 23,1% en varones en tratamiento con iSRAA. Extrapolando estos resultados al total de la población española, podemos cuantificar que alrededor de 500.000 personas con ERC presentan hiperpotasemia, cifra cuya magnitud debiera hacer reflexionar sobre las medidas a adoptar. La prevalencia de la hiperpotasemia en población general es baja (2%-3%)8. En la ERC, los datos sobre prevalencia son dispares, señalándose tasas de prevalencia entre un 40-50%, en función del tamaño y la estructura poblacional analizada, del estadio de ERC, del punto de corte establecido para la definición de hiperpotasemia (> 5 o > 5,5 mmol/l) y de las comorbilidades concomitantes con la ERC, correspondiendo las mayores tasas de prevalencia a estadios avanzados de ERC, pacientes diabéticos, receptores de trasplante renal y pacientes tratados con iSRAA8. En un reciente estudio, Latts et al.9 evaluaron la prevalencia de hiperpotasemia en aproximadamente 1,7 millones de pacientes con ERC, estadios 3 y 4 e insuficiencia cardiaca concomitante, señalando, por una parte, que al menos el 47,6% de los pacientes había presentado un episodio de hiperpotasemia y, por otro lado, que la concurrencia en estos pacientes con ERC de DM o insuficiencia cardiaca incrementaba el riesgo de hiperpotasemia entre 2,5-5,6 veces.

Tal como se ha constatado en múltiples estudios, nuestros resultados confirman una relación inversa entre el FG y el nivel de hiperpotasemia, de tal forma que a medida que progresa la enfermedad renal y disminuye el FG, crecen los niveles de potasio sérico. Así, la prevalencia global de hiperpotasemia en el grupo de ERC era del 9,6%, (7,2% en estadio 3, 9,3% en estadio 4 y 17,3% en estadio 5). Incluso dentro del estadio 3 observamos este mismo patrón de relación inversa entre FGe y K sérico, de tal forma que la prevalencia en estadio 3a era del 5,7%, incrementándose hasta un 8,6% al pasar al estadio 3b. En los grupos con terapia renal sustitutiva, las prevalencias eran del 16,4% en el grupo de HD y del 10,6% en el grupo de DPCA. De la misma forma, entre los distintos grados de severidad de hiperpotasemia —leve, moderada, grave y severa— se observa esta misma relación de dependencia entre FGe y el nivel de potasio sérico.

Con relación a los factores demográficos asociados al desarrollo de hiperpotasemia, los más comúnmente señalados son género y edad. En cuanto al género, diversos estudios señalan el sexo masculino como un factor de riesgo independiente10-12. Nuestros resultados son coherentes con estos datos, de tal forma que los porcentajes de varones y mujeres que presentaron hiperpotasemia en el conjunto global de la población fueron del 65,6% vs. 34,4% (ratio 1,9:1). Por subgrupos de poblaciones, se mantuvo prácticamente esta misma proporción: 64,4% vs. 35,6% en el grupo de ERC; 67,2% vs. 32,8% en el grupo de HD y 61,7% vs. 38,3% en el grupo de DPCA.

A pesar de este desequilibrio a favor del género masculino, por lo que se refiere a la prevalencia de la hiperpotasemia por género, diversos estudios reflejan cifras contradictorias, probablemente debidos a diferencias en la metodología seguida, hábitos alimenticios, comorbilidades concomitantes, etc. Así, en un amplio estudio de Epstein et al.13, sobre 195.000 pacientes en tratamiento con iSRAA, las prevalencias de hiperpotasemia observadas fueron del 52,6% en mujeres y el 47,2% en varones. En otro estudio de Einhorn et al.3 sobre la frecuencia de hiperpotasemia y su importancia en la ERC realizado con 245.808 pacientes, se reflejan prevalencias del 14,0% en varones y el 7,3% en mujeres. Nuestro estudio refleja prevalencias de hiperpotasemia similares entre ambos sexos: 9,9% en mujeres vs. 9,4% en varones en el grupo 1 de ERC, 16,9% en mujeres vs. 16,2% en varones en el grupo 2 de HD y 11,9% en mujeres vs. 9,9% en varones en el grupo 3 de DPCA. No obstante, y a diferencia de los estudios mencionados, en nuestros resultados, no encontramos significación estadística al género como factor asociado al desarrollo de hiperpotasemia. Por lo que se refiere a la edad, el mencionado estudio de Latts et al.9 señalaba que la prevalencia de hiperpotasemia en pacientes con comorbilidades similares y edad ≥ 65 años duplicaba prácticamente a la de menores de dicha edad. En nuestros resultados, no encontramos diferencias esenciales de edad entre los distintos grupos poblacionales. Como factor de riesgo independiente, no hallamos asociación estadística significativa entre la edad y la aparición de hiperpotasemia, salvo en el caso del grupo de DPCA, en la que, a diferencia de lo que dice la literatura, encontramos una relación inversa entre hiperpotasemia y edad (OR: 0,969; IC del 95%: 0,951-0,987; p = 0,001), lo que podría atribuirse a una dieta más liberal en los pacientes más jóvenes. La población anciana es más susceptible al desarrollo de hiperpotasemia debido por una parte a la disminución de la secreción de renina y aldosterona que da origen a la aparición de un hipoaldosteronismo hiporreninémico y, de otro lado, al mayor número de comorbilidades concurrentes en esta población para cuyo tratamiento es habitual el consumo de fármacos con efectos hipercalemiantes como AINE y principalmente los iSRAA14,15. En nuestro estudio, no observamos diferencias significativas en la prevalencia de hiperpotasemia en pacientes con edad ≥ 70 años, con o sin DM (10,4% vs. 10,8%, p = 0,382).

Nuestro estudio refleja una asociación entre el sodio plasmático y la hiperpotasemia en los grupos de pacientes en ERC y HD, que atribuimos en parte a la hiperglucemia, así como al propio avance de la ERC. La DM se asocia a alteraciones en el metabolismo electrolítico, siendo la disminución del sodio sérico una respuesta osmorreguladora asociada a la hiperglucemia cuya causa puede radicar en la desregulación diabética, o más bien la deficiencia de insulina16,17. Por otro lado, en pacientes en estadios avanzados de ERC los mecanismos adaptativos del riñón para mantener una adecuada homeostasis del sodio resultan insuficientes, lo que puede dar lugar a una depleción o sobrecarga de volumen por pérdida o retención renal de sodio18. En nuestro caso, se produjeron 339 casos de hiponatremia, de los que 305 (90,0%) se encontraban en estadio 5 de ERC y 104 (30,7%) se encontraban en estadio 5 de ERC y a la vez eran diabéticos. Del mismo modo, la incidencia de hiperpotasemia es mayor en pacientes diabéticos que en la población general, siendo el hipoaldosteronismo hiporreninémico más prevalente en nefropatías tubulointersticiales y nefropatías diabéticas, responsable de una reducción de la secreción tubular de K, el factor más usual de hiperpotasemia crónica, normalmente asintomática, en pacientes diabéticos con ERC leve a moderada19-21.

En la práctica clínica los fármacos se consideran como la causa más importante de hiperpotasemia, interfiriendo en la homeostasis del potasio a través de diversos mecanismos, como la disminución de la producción o secreción de aldosterona, inhibiendo la secreción renal de potasio o alterando su distribución intra/extracelular. De todos ellos, la reducción de la excreción renal de potasio debido a la inhibición del SRAA representa el mecanismo más importante por el cual los medicamentos pueden provocar la hiperpotasemia. En los primeros ensayos clínicos con iSRAA la incidencia de hiperpotasemia era en general baja (< 1-2%) Sin embargo, ensayos posteriores con pacientes más heterogéneos reflejaron incidencias de hiperpotasemia entre el 1,9 y el 38,4%. La hiperpotasemia fue más común en pacientes con ERC y su incidencia aumentó con el número de iSRAA recibidos7,8. Al mismo tiempo, en un modelo ajustado observó que la mortalidad por todas las causas asociada a la hiperpotasemia se incrementaba de forma significativa por cada 0,1 mEq/l de incremento del potasio sérico, señalando a los iSRAA como los principales fármacos relacionados con la hiperpotasemia. La evidencia sugiere la existencia de una relación en forma de U entre el potasio sérico y la mortalidad, donde tanto niveles bajos o elevados de potasio sérico se asocian a un aumento en la mortalidad cardiovascular y por todas las causas. En esta asociación en forma de U, la mortalidad asociada a la hiperpotasemia se observa un punto de inflexión para niveles de K ≥ 6,0 mmol/l, a partir del cual se produce un importante incremento del riesgo de mortalidad, circunstancia por la cual nuestro análisis de supervivencia se ha llevado a cabo comparando valores inferiores o superiores a dicho nivel11,22,23.

Nuestros resultados señalaron exclusivamente a 2fármacos como factores de riesgo independientes para el desarrollo de la hiperpotasemia: la metformina (OR: 5,269; IC del 95%: 1,768-15,708; p = 0,003) y los IECA o ARA-II (OR: 2,206; IC del 95%: 1,311-3,711; p = 0,003), en ambos casos dentro del grupo 1 de pacientes con ERC.

La incidencia de acidosis láctica por metformina es escasa, 3-10 casos por 100.000 pacientes-año en población con ERC24,25, por lo que dado el período de seguimiento de nuestro estudio (11.699,8 pacientes-año), el número de casos de acidosis láctica habrá sido muy escaso y su influencia sobre el potasio, irrelevante. En las acidosis inorgánicas (hiperclorémicas o con anión gap normal), los hidrogeniones del medio extracelular entran en la célula y se produce una salida pasiva de potasio al medio extracelular para mantener la electroneutralidad. Este fenómeno es menos acusado en las acidosis con anión gap aumentado producidas por ácidos orgánicos (como es el caso de la acidosis láctica por metformina), ya que estos aniones orgánicos son más permeables y penetran más fácilmente en las células, con lo que reducen el gradiente eléctrico favorable a la salida de potasio de la célula. La hiperpotasemia asociada a DM incluye acidosis (por cada 0,1 de caída en pH, el potasio aumenta aproximadamente 0,4-0,6 mmol/l)21,26. A pesar de que en nuestro estudio, en el grupo de ERC, observamos una diferencia significativa en los niveles séricos de K entre pacientes tratados con metformina respecto aquellos sin dicho tratamiento (5,1 ± 0,6 mmol/l vs. 4,7 ± 0,7 mmol/l, p = 0,001), consideramos improbable que la hiperpotasemia estuviera asociada a la metformina, sino que es una consecuencia de la hiperpotasemia asociada a la propia DM.

Los iSRAA, tales como los IECA, los bloqueadores de receptores de aldosterona, los ARA-II y los inhibidores directos de la renina, han demostrado su eficacia en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y la DM, así como en la reducción de la presión arterial y la proteinuria, retardando la progresión de la ERC. Por el contrario, su uso se halla asociado a diversos eventos adversos entre los que se incluye la hiperpotasemia, lo que puede ocurrir en cualquier nivel de la función renal, aunque se considera que existe mayor riesgo en pacientes con ERC e insuficiencia cardiaca27, lo cual plantea un importante dilema terapéutico entre el riesgo/beneficio derivado de su uso, pudiendo llegar a limitar o infrautilizar este tipo de fármacos, precisamente en aquellos pacientes en los que se espera obtener mayor beneficio7,12,19,28-31. Epstein et al. constataron que en pacientes a dosis máximas de iSRAA, tras un episodio de hiperpotasemia moderada a severa, se produjo una reducción de dosis o una discontinuación del tratamiento en casi el 50% de los casos. Igualmente, la reducción de dosis o descontinuación del tratamiento, en pacientes con ERC, en estadios 3 y 4, supuso un incremento de efectos adversos de 5-7%, así como una duplicación de las tasas de mortalidad32.

Algunos estudios señalan que la hiperpotasemia secundaria al tratamiento con iSRAA ocurre en el 10-38% de los pacientes hospitalizados y en aproximadamente el 10% de los pacientes ambulatorios dentro del año siguiente al inicio del tratamiento19. Igualmente, se ha informado que la adición de un antagonista mineralocorticoide a un IECA/ARA-II duplica el riesgo de hiperpotasemia33. Otros estudios señalan que el riesgo de hiperpotasemia con iSRAA en monoterapia es bajo (< 2%) en pacientes sin factores predisponentes, aunque crece cuando se combinan varios fármacos (< 5%), y aún más si se utilizan en pacientes con factores de riesgo adicionales, como edad elevada, DM, ERC, especialmente con FGe < 30ml por min, hipertensión arterial o insuficiencia cardiaca (del 5 al 10%). Igualmente, se apunta que dicho riesgo puede ser ligeramente inferior en ARA-II en comparación con IECA34.

Algunos estudios, como CHARM-Added35 y EPHESUS36, han demostrado no solo los beneficios del tratamiento con combinaciones de iSRAA, sino que esos beneficios se mantienen incluso en los pacientes con mayor riesgo de desarrollar hiperpotasemia37-39, por lo que se concluye que el riesgo de desarrollar hiperpotasemia no es razón suficiente para negar a los pacientes los beneficios que es probable que logren mediante el uso de estos agentes. Ante estas discrepancias y para minimizar los riesgos asociados con su ingesta y prevenir la hiperpotasemia, la vigente guía para la evaluación y el manejo de la enfermedad renal recomienda evaluar la tasa de FG y el K sérico dentro de la semana siguiente al inicio del tratamiento con IECA/ARA-II, independientemente del nivel basal de potasio, así como evaluar si el paciente tiene una ingesta excesiva de potasio de la dieta o recibe tratamiento con otros fármacos hipercalemiantes40.

Nuestros resultados demuestran que el tratamiento con iSRAA incrementa sustancialmente la prevalencia de hiperpotasemia. Así, en el grupo 1 de pacientes con ERC, la prevalencia de los pacientes sin tratamiento con iSRAA era del 7,7%, mientras que la de pacientes con dicho tratamiento era del 12,5%. Así mismo, dentro de este mismo grupo de pacientes, comparando los pacientes sin o con tratamiento con iSRAA, observamos un incremento de la hiperpotasemia a medida que declina la función renal (5,2% vs. 9,3% en estadio 3, 5,8% vs. 16,1% en estadio 4 y 15,6% vs. 23,7% en estadio 5). En lo que se refiere a las diferencias de prevalencia por género, nuestros resultados, a diferencia de otros que señalan mayores prevalencias de hiperpotasemia en varones tratados con iSRAA que en mujeres41, reflejan una práctica igualdad de prevalencia entre géneros, incluso algo superior en las mujeres (7,7% vs.12,1% en varones y 7,7% vs. 13,2% en mujeres), lo que achacamos al pequeño número de pacientes.

El tratamiento actual de la hiperpotasemia suele consistir en la adopción de medidas higiénico-dietéticas, la suspensión o la limitación de medicamentos hipercalemiantes como los iSRAA32 y el uso de resinas de intercambio y diuréticos. Las resinas de intercambio catiónico constituyen el tratamiento predominante en la actualidad, si bien cuentan con importantes efectos adversos gastrointestinales42. Además, las formas orales de presentación de estas resinas suelen tener un desagradable sabor que no favorece la adherencia al tratamiento43,44.

En los últimos tiempos se han desarrollado 2nuevos quelantes de potasio, patiromer45 y ZS-946, que en fase de ensayo han demostrado buenos perfiles de eficacia y seguridad en el tratamiento de la hiperpotasemia, así como para el mantenimiento de la normopotasemia, sin la reducción de la dosis o la suspensión de los iSRAA, lo que podría beneficiar a pacientes con hiperpotasemias leves que han visto interrumpido su tratamiento con iSRAA, o a quienes no les ha sido pautada dicha terapia ante el temor de desarrollo de hiperpotasemia47. Sin embargo, en los ensayos que avalan estos fármacos quedaron excluidos los pacientes con hiperpotasemias > 6,5 mmol/l y pacientes en diálisis, por lo que la práctica clínica a largo plazo será la avale su eficacia.

La principal debilidad de nuestro estudio radica en su carácter observacional y retrospectivo. Otras limitaciones que pueden achacarse al mismo, aunque consideramos que no afectan sustancialmente al objetivo del estudio, pueden ser la ausencia de determinación de la acidosis metabólica, el no haber recogido el uso de antagonistas del receptor mineralocorticoide, el hecho de basarnos en una única determinación del potasio sérico y la determinación del mismo en los pacientes en tratamiento renal sustitutivo al mes de inicio del mismo, así como la falta de ajuste por posibles factores de confusión en el análisis de supervivencia. Como principales ventajas, además del amplio período analizado, hay que señalar que hemos analizado una cohorte amplia y representativa de todo el espectro de la ERC de un solo centro.

Concluimos que la hiperpotasemia es una alteración metabólica frecuente en pacientes con ERC, dependiente del FG y asociada a mayor mortalidad. Esta complicación aumenta en presencia de fármacos con propiedades beneficiosas cardiorrenales (IECA/ARA-II) por lo que en muchos casos los pacientes pierden el beneficio asociado a estos fármacos. En los últimos tiempos han surgido nuevos compuestos no absorbibles, que llevan a cabo un intercambio catiónico selectivo entre sodio/calcio y potasio a nivel gastrointestinal, limitando la reabsorción e incrementando la excreción fecal de este último, manteniendo el beneficio cardiorrenal de los iSRAA, pudieran ser relevantes en la evolución de los pacientes con ERC. En todo caso, se precisan ensayos adicionales aleatorizados de control, así como la constatación de su eficacia por parte de la práctica clínica.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.