Nefrología Vol. 7 Nº 1 Año 2012
Nefrología al día 2012;7:0

Nefropatía lúpica


a Secci??n de Nefrolog??a, Hospital General Universitario de Ciudad Real, Ciudad Real

Definición

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad sistémica, autoinmune, de curso crónico, que puede afectar a cualquier órgano o tejido. Es el prototipo de enfermedad donde el daño mediado por auto-anticuerpos juega un papel fundamental [1][2].

Epidemiología

La incidencia y prevalencia del LES varía entre 1-5 casos/100.000 y 20-150 casos/100.000, respectivamente, siendo más frecuente en mujeres en edad fértil (15-45 años), con una proporción de 9:1 frente a hombres. Esta mayor afectación en mujeres es menos evidente en niños y en adultos de mayor edad. La frecuencia del LES es de 2 a 8 veces mayor en población afro-americana y en sudamericanos [3].

La nefropatía (o nefritis) lúpica NL se produce en aproximadamente la mitad de los pacientes con LES, oscilando entre el 25 al 75% de los pacientes, dependiendo de la población estudiada (edad, género, raza, región geográfica) y de los criterios diagnósticos utilizados, pero hasta el 90% de los pacientes presentan lesiones histológicas sugerentes de LES en la biopsia renal [4]. Según los datos del Registro Español de Enfermedades Glomerulares, la NL es la tercera enfermedad renal biopsiada en adultos, con una prevalencia del 10%, y la primera entre las sistémicas [5].

Patogenia

Factores genéticos y epidemiológicos. La etiología del LES es en gran parte desconocida, si bien es conocido que existe una respuesta autoinmune aberrante con lesiones en varios órganos [1]. Existen varias combinaciones de alteraciones genéticas, que varían de unos pacientes a otros. Se han identificado múltiples genes que predisponen a su desarrollo. Es hasta 10 veces más frecuente en familiares de pacientes con LES que en la población general. Se ha demostrado una asociación con genes del complejo mayor de histocompatibilidad, particularmente HLA-A1, B8 y DR3, tanto en raza blanca como negra [6]. También se asocia con enfermedades hereditarias por deficiencia de complemento: C1q y C4[1]. Los factores genéticos son importantes pero no suficientes, ello lo demuestra la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos, aproximadamente 25%, y del 2% en gemelos dicigotos [7]. Varios estudios genómicos han identificado hasta 17 loci asociados con un incremento del riesgo de desarrollar LES que incluyen genes asociados con células B, receptores Toll-like y con la función de los neutrófilos.

Los factores ambientales también juegan un papel importante en el inicio del LES y de sus complicaciones. La radiación ultravioleta es el factor ambiental más importante ligado a su aparición. También se han encontrado factores hormonales, teniendo en cuenta la elevada prevalencia en mujeres y el mayor riesgo de desarrollar LES durante el embarazo, así como en mujeres menopáusicas que reciben tratamiento hormonal con estrógenos conjugados y progesterona. Determinados fármacos, como procainamida, hidralazina y quinidina, pueden inducir una variante de LES o síndrome lupus-like, el cual afecta fundamentalmente a la piel y las articulaciones. También se ha descrito la existencia de una infección viral previa al desarrollo de la enfermedad, pero solo se ha podido asociar al virus de Epstein-Barr [7].

Autoinmunidad

El trastorno principal es la pérdida de tolerancia a estructuras proteicas propias (antígenos nucleares) y la consiguiente producción de autoanticuerpos (Ac). Los pacientes con LES presentan una gran variedad de Ac, la gran mayoría frente a ácidos nucleicos y proteínas nucleares, que se comportan como antígenos. El origen de estos antígenos son restos celulares que proceden de células apoptóticas que no han sido eliminadas de forma adecuada. Estos antígenos son similares a ciertos componentes virales, por lo que la respuesta inmune alterada de los pacientes con LES es similar a la respuesta frente a infecciones virales. De esta manera, las partículas procedentes los núcleos celulares endógenos provocan una respuesta anómala con participación de células dendríticas, células T y B así como células plasmáticas, que desencadenan una respuesta policlonal autoinmune [2]. Los Ac anti DNA de doble cadena (anti DNA nativo) son muy específicos de LES, se encuentran en el 70-80% de los pacientes y solo en el 0.5% de personas sanas o con otras enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide. Sus niveles reflejan actividad de la enfermedad, pueden estar presentes antes de la aparición clínica de la enfermedad y son muy característicos de afectación renal. Otros Ac como los Ac anti-Ro y anti-La se asocian en gestantes con un mayor riesgo de bloqueo cardiaco en el feto. Los Ac anti-Sm (polipéptidos nucleares) son muy específicos de NL, pero son poco frecuentes (10-30%). Los Ac anti-fosfolípido (anticoagulante lúpico y anticardiolipina) se encuentran en el 20-30% de los pacientes, se asocian con mayor prevalencia de trombos capilares, lesiones necrotizantes y microangiopatía trombótica. Los anticuerpos antinucleares (ANA) aparecen hasta en el 99% de los pacientes pero no son específicos de LES [7][8].

Patogénesis de la NL

El daño renal se produce tras el depósito de complejos inmunes, formados localmente (“in situ”) o depositados desde la circulación sanguínea. Estos inmunocomplejos contienes varios antígenos, como DNA, histonas y restos de núcleos celulares, así como componentes de la membrana basal glomerular. Inicialmente se localizan en el espacio subendotelial y mesangial y posteriormente en el área subepitelial de la membrana basal glomerular. Estos inmunocomplejos pueden inducir daño tisular, mediado por la vía del receptor Fc, a través de la activación del complemento y de diversas células inflamatorias. Los linfocitos T, así como los neutrófilos, células plasmáticas, macrófagos y linfocitos B, producen una serie de mediadores que incluyen interleucinas, enzimas proteolíticas y factores pro-coagulantes así como activación del complemento que van a contribuir a la hipercelularidad glomerular, las modificaciones endoteliales, la síntesis de matriz extracelular y, finalmente, la aparición de proteinuria y hematuria y la disminución de la filtración glomerular [1][8].

Manifestaciones clínicas

El LES puede afectar prácticamente a cualquier órgano. El curso clínico se caracteriza por episodios de enfermedad seguidos de episodios de remisión.

Extra-renales

Los pacientes con LES con frecuencia presentan molestias inespecíficas, malestar general, fiebre, astenia y anorexia. La afectación de piel y mucosas puede cursar con alopecia, úlceras bucales o nasales, fotosensibilidad, fenómeno de Raynaud y el clásico eritema facial en alas de mariposa. La livedo reticularis aparece hasta en el 15% de los casos y puede estar asociado a Ac anti fosfolípido. Puede aparecer afectación articular con artralgias y artritis no deformante. La serositis, en forma de pleuritis o pericarditis, puede afectar hasta el 40% de los pacientes. Las alteraciones hematológicas incluyen anemia por eritropoyesis deficiente, hemólisis autoinmune y sangrado, así como trombocitopenia y leucopenia. La esplenomegalia y adenopatías están presentes en aproximadamente un 25% de los pacientes. Los síntomas neuropsiquiátricos incluyen cefalea, parálisis, coma y psicosis. La hipertensión pulmonar puede desarrollarse de forma silente debido a múltiples embolias pulmonares o coagulación intravascular en asociación con Ac antifosfolípido. Se puede producir endocarditis de Libman-Sacks y prolapso de la válvula mitral, detectados por los hallazgos clínicos o por ecocardiografía. Las complicaciones trombóticas y los abortos espontáneos se suelen asociar con la presencia de Ac antifosfolípido [9].

Renales

La NL se manifiesta por proteinuria, sedimento urinario activo con microhematuria, hematíes dismórficos y cilindros de eritrocitos e hipertensión arterial (Tabla 1). En muchos casos existe un daño grave con desarrollo de síndrome nefrótico y disminución del filtrado glomerular. Los hallazgos clínicos se correlacionan bien con los hallazgos histológicos glomerulares, que se detallan en otro apartado. Es infrecuente la afectación tubular como la acidosis tubular renal con hipopotasemia (acidosis tubular renal tipo 1) o hiperpotasemia (acidosis tubular renal tipo 4) y los trastornos trombóticos asociados a un síndrome antifosfolípido secundario [10].

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

Para el diagnóstico del LES es fundamental la sospecha clínica, puesto que es una entidad con afectación multisistémica. La American College of Rheumatology ha establecido una serie de criterios diagnósticos (Tabla 2). La presencia simultánea o secuencial de al menos cuatro de ellos, tiene una sensibilidad del 97% y una especificidad del 98% para el diagnóstico de LES [11]. En la Tabla 3 se muestran los parámetros serológicos más relevantes de LES y su importancia clínica.

Anatomía Patológica

La NL se debe clasificar según los resultados de la biopsia renal [12][13][14]. Los datos clínicos y analíticos habituales no son capaces de predecir el pronóstico ni ayudar a establecer un tratamiento. Por tanto, los datos histológicos son claves para el manejo de los pacientes con NL y la biopsia renal es obligada en los pacientes con LES con signos de afectación renal, como aumento de creatinina, disminución inexplicada de filtrado glomerular, proteinuria superior a 0.5 g/día, hematuria y sedimento activo [15]. La clasificación vigente es la realizada conjuntamente en 2003 entre la International Society of Nephrology (ISN) y la Renal Pathology Society (RPS)[16], cuyo objetivo principal es la orientación en cuanto a pronóstico y tratamiento, ya que las distintas clases tienen evolución y respuesta al tratamiento diferentes. En esta clasificación se diferencian seis clases según datos del estudio con microscopio óptico, inmunofluorescencia y microscopio electrónico (Tabla 4). Esta clasificación ha demostrado una buena reproducibilidad entre varios observadores; además suele haber una buena correlación entre los datos clínicos e histológicos (Tabla 5) [17]. De forma complementaria hay que indicar los grados de actividad y cronicidad (Tabla 6). También hay que resaltar que las lesiones renales en la NL no son estáticas y puede haber transiciones entre las distintas clases, bien de forma espontánea o tras el tratamiento; por otro lado, puede haber un cierto solapamiento entre ellas en cualquier momento de la evolución. Finalmente, los pacientes con LES pueden tener otras lesiones renales extra glomerulares no recogidas en la clasificación ISN/RPS, como son nefritis tubulointersticial, lesiones vasculares (vasculitis, ateroesclerosis, microangiopatía trombótica) o podocitopatía. Las indicaciones de una segunda biopsia son más debatidas, si bien aporta información importante ante la presencia de recidiva o un aumento inexplicado de los parámetros urinarios y para la evaluación de las lesiones activas o crónicas [18]. La Figura 1 y Figura 2 (A y B) son ejemplos típicos de las Clases III y IV.

Evolución

Supervivencia vital

Los pacientes con LES presentan un riesgo mayor de muerte que la población general. Esto es debido a múltiples factores que incluyen aumento de la susceptibilidad a infecciones, arteriosclerosis acelerada, tumores, así como daño en órganos diana debido a fallo del tratamiento o complicaciones [19]. La supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado en las últimas 3-4 décadas, lo cual es atribuido a un diagnóstico y tratamiento precoz, un uso más adecuado de los corticoides, la aparición de nuevas modalidades de tratamiento y el mejor tratamiento de las complicaciones, especialmente las infecciosas [19]. La NL es el más importante predictor de morbilidad y mortalidad en los pacientes con LES [20][21].

Supervivencia renal

A pesar de los avances en el tratamiento inmunosupresor, la insuficiencia renal crónica (ERC) continúa siendo un problema importante. Aproximadamente del 5-20% de los pacientes con NL evolucionan hacia la insuficiencia renal [21][22].

Tratamiento

El tratamiento de la NL ha cambiado de forma considerable desde los esquemas propuestos en los años 70 y 80 que se basaban en la administración de ciclofosfamida (CF) y esteroides. Aunque estos tratamientos disminuyeron la progresión hacia la insuficiencia renal, se describieron numerosos efectos secundarios (infertilidad, neoplasias e infecciones) que requerían nuevos esquemas terapéuticos. Desde el año 2000 se vienen realizando ensayos clínicos controlados que han cambiado las pautas de tratamiento para disminuir los efectos secundarios [23][24]. En el año 2012 se publican cuatro Guías Clínicas elaboradas por: American Collegue of Rheumatology (ACR) [25]; Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) [26]; Joint European League Against Rheumatism and European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) [13]; y las Sociedades Españolas de Nefrología y Medicina Interna [18]. Los objetivos del tratamiento son: i) preservar la función renal a corto y largo plazo (remisión completa o parcial), ii) prevenir recidivas, iii) disminuir efectos secundarios, iv) mejorar la calidad de vida, y v) alargar la supervivencia de los pacientes y de la función renal.

Factores de progresión hacia la insuficiencia renal

Los factores de riesgo más importantes son: i) retraso en el diagnóstico, ii) factores demográficos (edad, sexo) o clínicos (presencia de hipertensión, intensidad de proteinuria, disminución de filtrado glomerular), iii) fracaso para alcanzar remisión, iv) aparición de recidivas, v) antecedentes étnicos, ya que los pacientes de raza negra o sudamericanos tienen peor pronóstico que los pacientes blancos, europeos o asiáticos, y vi) clase histológica [27][28].

Tratamiento inmunosupresor

La biopsia renal es imprescindible para programar el tratamiento, que es diferente en cada clase [13][18][25][26][27]. A continuación se resumen los tratamientos según la clasificación ISN/IRP [16].

Clase I (mesangial–cambios mínimos). No requiere tratamiento inmunosupresor y sólo se tratan las manifestaciones extra renales.

Clase II (proliferativa mesangial). Si la proteinuria es < 1g/día se deben tratar las manifestaciones extra renales y utilizar tratamientos antiproteinúricos. Cuando la proteinuria es > 1g/día a pesar de utilizar bloqueantes del sistema renina-angiotensina se recomienda usar dosis bajas de prednisona sola o asociada a micofenolato mofetilo (MF) o azatioprina. En caso de podocitopatía, se debe tratar como un síndrome nefrótico idiopático. En ocasiones hay transformaciones a formas más graves.

Clases III (focal) y IV (difusa). Estas clases tienen peor pronóstico y su tratamiento es similar. El tratamiento se divide en 2 periodos consecutivos: i) fase inicial o de inducción, y ii) fase de mantenimiento [29]. El tratamiento inicial o de inducción se basa en dosis elevadas de inmunosupresores en un periodo corto de tiempo (6-12 meses), mientras que el tratamiento de mantenimiento utiliza menos dosis pero durante un periodo de tiempo más largo (3-4 años). Los fármacos utilizados se resumen en la Tabla 7. El tratamiento de inducción se basa en esteroides asociados a inmunosupresores. En las formas agudas, se recomienda empezar por 3 pulsos i.v. de 6-metil-prednisolona de 500-750 mg, en 3 días consecutivos, seguidos de prednisona oral a dosis de 0.5-1 mg/Kg/día durante 4 semanas, que se reduce posteriormente de forma paulatina. Hay varios inmunosupresores para añadir a los esteroides, pero la elección se hace con dos de ellos: MF o CF. En las guías clínicas indicadas [13][18][25][26] y en un meta-análisis reciente [30], se deduce que el MF es el fármaco de elección por su eficacia y perfil de seguridad. Está especialmente indicado cuando se quiere preservar la fertilidad o en pacientes de raza negra y en sudamericanos. Las dosis máximas son 3 g/día, pero en nuestro medio las dosis de 2 g/día son suficientes [31][32]. La CF ha pasado a un segundo término aunque tiene algunas indicaciones: pacientes con poca adherencia a la medicación oral, deterioro agudo o subagudo de función renal, elevado porcentaje de semilunas en la biopsia renal y/o necrosis fibrinoide. Hay dos formas de tratamiento basadas en CF: i) esquema diseñado por el National Institute of Health “NIH”, ii) protocolo del “Euro-Lupus”, y iii) vía oral. En el esquema diseñado por el NIH se usan esteroides y CF (0.5-1 g/m2 i.v. mensual durante 6 meses), seguido de CF trimestral o azatioprina hasta completar 2 años. Por otro lado, el esquema desarrollado por el grupo Euro-Lupus se basa en la administración de CF a menos dosis (500 mg i.v. cada 2 semanas durante 3 meses, en total 6 dosis), seguido de azatioprina (2 mg/Kg/día) durante la fase de mantenimiento. Este esquema ha demostrado ser eficaz en pacientes europeos de raza blanca y con función renal preservada. No obstante, su papel en formas graves o con otros antecedente étnicos no está del todo demostrado. El uso de CF oral (1-1.5 mg/Kg/día) se ha demostrado eficaz pero apenas se usa por los efectos adversos. En algunos casos se ha demostrado la utilidad de los anticalcineurínicos como tratamiento de inducción, en ocasiones formando parte de triple terapia, junto con esteroides y MF. La plasmaféresis está indicada en casos de proliferación extracapilar masiva o en presencia de microangiopatía trombótica. Los tratamientos biológicos, especialmente aquellos dirigidos contra las células B (rituximab, entre otros), han abierto una nueva línea de tratamiento. Aunque faltan más estudios controlados, existe cierto acuerdo en utilizar rituximab en casos graves, refractarios o con imposibilidad para utilizar tratamientos convencionales [33][34]. El tratamiento de mantenimiento tras la fase inicial o de inducción se basa en el uso de prednisona oral (5-10 mg/día) asociado bien a MF a dosis más bajas que las utilizadas en el periodo inicial (1-1.5 g/día) o azatioprina (1.5-2.5 mg/kg/día) [35]. Aunque el fármaco tradicional ha sido la azatioprina, la realización de varios ensayos clínicos ha demostrado nuevamente la superioridad de MF [36][30][37]. En los casos en los que no se tolere MF ni azatioprina, se recomienda utilizar ciclosporina si la función renal es normal. El micofenolato sódico con recubierta entérica es una alternativa válida al MF cuando aquel no se tolera por síntomas digestivos. En la Figura 3 se indica el algoritmo de tratamiento de las NL proliferativas.

Clase V (membranosa lúpica). En la NL membranosa sin cambios proliferativos (formas puras), hay dos opciones: i) si la proteinuria es nefrótica, se debe tratar con prednisona y un inmunosupresor: MF, CF, azatioprina o anticalcineurínicos (Figura 4), y ii) si la proteinuria no es nefrótica y la función renal es normal, se deben intensificar los fármacos antiproteinúricos.

Clase VI (esclerosis avanzada). Solo deben recibir tratamiento inmunosupresor de acuerdo con las manifestaciones extra renales y preparar al paciente para iniciar diálisis o recibir trasplante renal.

Formas resistentes y recidivantes

Para considerar que los tratamientos empleados no han logrado ningún tipo de respuesta (parcial o completa) se debe esperar al menos 6-12 meses. En los pacientes con NL resistentes a MF y esteroides se recomienda cambiar a CF iv y esteroides, según el esquema indicado anteriormente. A la inversa, cuando hay resistencia a CF i.v. y esteroides, se recomienda cambiar al esquema basado en MF y esteroides. En caso de fracaso con ambos esquemas, se sugiere usar rituximab [29]. La recidiva de NL que aparece tras alcanzar remisión se debe tratar con el esquema inicialmente empleado. Si la recidiva aparece en pacientes que habían recibido esteroides y CF como inducción y reciben azatioprina como mantenimiento, se recomienda suspender esta última e iniciar MF. Si la recidiva aparece bajo tratamiento con MF, se sugiere utilizar CF i.v. o rituximab [38].

Tratamiento no inmunológico

Antimaláricos. El uso de hidroxicloroquina se asocia con una mejor evolución de la enfermedad renal y disminución de las recaídas, además de tener otros efectos beneficiosos. Por tanto, se recomienda que todos los pacientes con NL reciban tratamiento con hidroxicloroquina, con vigilancia oftalmológica anual para evitar maculopatía.

Bloqueantes del sistema renina-angiotensina (IECA, ARAII o ambos). Los inhibidores del enzima de conversión y los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II se deben emplear en los pacientes con NL cuando la proteinuria es superior a 0.5 g/día y/o la presión arterial es > 130/80 mmHg.

Hipolipemiantes. Los pacientes con LES tienen riesgo elevado de enfermedad vascular. En caso de hiperlipemia, se deben utilizar estatinas para que los niveles de LDL-colesterol sean ≤ 100 mg/dL.

El consumo de tabaco está totalmente contraindicado y se debe evitar el sobrepeso y el sedentarismo.

Enfermedad ósea. Para evitar la osteopenia por esteroides, es recomendable el uso de vitamina D, calcio y bifosfonatos.

Vacunaciones. Se deben utilizar aquellas que no contengan gérmenes vivos.

Situaciones especiales

Infancia. La NL en niños suele ser más grave que la aparecida en adultos, pero el esquema de diagnóstico, tratamiento y monitorización es similar, ajustando dosis según peso, talla y filtrado glomerular así como haciendo énfasis en el apoyo familiar y en la adherencia a la medicación.

Síndrome antifosfolípido. Los pacientes con síndrome antifosfolípido deben ser tratados con anticoagulación oral. En caso de presentar púrpura trombótica trombocitopénica, la plasmaféresis es obligada. La anticoagulación también está indicada si la albúmina sérica es < 2g/dL.

Gestación y puerperio. La gestación en principio no está contraindicada en las pacientes con NL si la función renal es normal y no hay actividad inmunológica antes de la concepción. Durante la gestación se puede recibir hidroxicloroquina, esteroides, azatioprina y anticalcineurínicos, mientras que están contraindicados MF, CF, rituximab, anticoagulantes orales y bloqueantes del sistema renina-angiotensina. El uso de aspirina a dosis bajas (100 mg/día) reduce el riesgo de pre-eclampsia. La gestación se debe controlar por un equipo multidisciplinar.

Diálisis y trasplante. La hemodiálisis o la diálisis peritoneal son buenos procedimientos como tratamiento sustitutivo de los pacientes con NL, si bien hay una mayor incidencia de trombosis de accesos vasculares o de infecciones.

Monitorización

Los pacientes con NL deben ser evaluados periódicamente de forma indefinida con el fin de controlar la afectación renal o evitar su recaída [13][18]. En determinados casos es recomendable realizar biopsia renal de control para evaluar la progresión de la afectación renal y el grado de actividad o cronicidad.

A pesar de los avances realizados en estos últimos años, quedan varios puntos por aclarar, que en resumen son: i) duración del tratamiento de mantenimiento en las formas proliferativas, ii) pauta de suspensión de tratamientos inmunosupresores tras alcanzar remisión, iii) tratamientos de casos refractarios, iv) conocer el impacto de los nuevos esquemas de tratamiento sobre la preservación de la función renal a largo plazo [13][39], y v) desarrollo de nuevas formas de tratamiento dirigidas frente a citocinas pro-inflamatorias como la vía TEAK/Fn 14 [40] u otros mecanismos [2][41].

Tabla 1. Manifestaciones clínicas y analíticas en pacientes con nefropatía lúpica

Tabla 2. Criterios diagnósticos de Lupus Eritematoso Sistémico

Tabla 3. Parámetros serológicos en Lupus Eritematoso Sistémico

Tabla 4. Clasificación de la nefritis lúpica según ISN/RPS (2003)

Tabla 5. Correlaciones clínico-patológicas en la nefritis lúpica

Tabla 6. Lesiones activas o crónicas en la nefritis lúpica

Tabla 7. Tratamientos empleados en las nefritis lúpicas proliferativas (Clases III y IV)

Figura 1. Nefritis lúpica Clase III

Figura 2. Nefritis lúpica Clase IV. A: microscopio óptico, B: inmunofluorescencia

Figura 3. Esquema de tratamiento de las NL Clases III y IV

Figura 4. Esquema de tratamiento de la NL Clase V sin cambios proliferativos y con síndrome nefrótico

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