INTRODUCCIÓN

Desde que la Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) propuso en 2002 los nuevos criterios diagnósticos para la enfermedad renal crónica (ERC)1, esta ha sido objeto de múltiples estudios y reconocida como un factor de riesgo cardiovascular2-4.

La ecuación inicialmente recomendada para la estimación del filtrado glomerular (eFG) fue la del estudio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) conocida como MDRD-4, que utiliza para el cálculo cuatro variables (creatinina, edad, sexo y raza)5. Posteriormente, y tras la estandarización de la medida de la creatinina, la ecuación recomendada fue la MDRD-4 IDMS con las mismas variables que la anterior, pero que introduce un factor de corrección cuando el método de medida de la creatinina presenta trazabilidad respecto al método de referencia de espectrometría de masas con dilución isotópica (IDMS)6. Las limitaciones más importantes en el uso de esta ecuación son la imprecisión y la infraestimación sistemática cuando los valores de la eFG son superiores a 60 ml/min/1,73 m2.7

Posteriormente, una modificación de la ecuación MDRD, la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)8, mostró una reducción del sesgo de la ecuación MDRD-4 IDMS con mejora de la imprecisión global, especialmente importante en el rango de valores entre 60-89 ml/min/1,73 m2; la ecuación CKD-EPI podría reemplazar a la MDRD-4 IDMS en el uso clínico rutinario en el futuro9-12.

El objetivo de este artículo es comparar la prevalencia y clasificación por estadios de la ERC, según la eFG, mediante las ecuaciones MDRD-4 IDMS y CKD-EPI, en individuos con una edad igual o superior a 60 años en Atención Primaria (AP) y estudiar las diferencias según edad y sexo, así como realizar un análisis de la concordancia entre las dos ecuaciones.

Este trabajo se realiza en el marco de un estudio de cohortes prospectivo de tres años con el objetivo de cuantificar el riesgo asociado a la disminución de la eFG, calculado mediante MDRD-4 IDMS y CKD-EPI, en la incidencia de eventos cardiovasculares en nuestro medio.

MATERIAL Y MÉTODOS

Diseño

Estudio observacional descriptivo transversal en el momento inicial de un estudio prospectivo de cohortes con tres años de seguimiento.

Sujetos

Criterios de inclusión: individuos ≥ 60 años atendidos en 40 centros de AP del área metropolitana de Barcelona pertenecientes a la Dirección de Atención Primaria Costa de Ponent (Gerencia Territorial Metropolitana Sur del Institut Català de la Salut), con determinación de creatinina sérica realizada entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2010.

Criterios de exclusión: individuos con trasplante renal o incluidos en programa de atención domiciliaria según registro en la historia clínica electrónica (eCAP).

Variables

Se extrajeron de eCAP variables sociodemográficas, antropométricas, diagnósticos codificados de enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, accidente vascular cerebral, arteriopatía periférica, insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular) y de factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial [HTA], diabetes mellitus [DM] y dislipemia). 

Valoración de la función renal

La concentración de creatinina fue medida por un único laboratorio mediante el método de Jaffé cinético compensado y estandarizado respecto al método de referencia de IDMS13. La eFG se realizó mediante las dos ecuaciones, MDRD-4 IDMS y CKD-EPI, sin corrección por raza, no disponible. En los individuos con más de una determinación de creatinina sérica se escogió la última de ellas.

Ecuación MDRD-4 IDMS:

eFG =175 x (creatinina/88,4)-1,154 x (edad)-0,203 x (0,742 si mujer) x (1,210 si raza negra)

Ecuación CKD-EPI:

Para mujeres:

Si creatinina ≤ 62 µmol/l, eFG = 144 x ([creatinina/88,4/0,7]-0,329) x 0,993edad

Si creatinina > 62 µmol/l, eFG = 144 x ([creatinina/88,4/0,7]-1.209) x 0,993edad 

Para varones:

Si creatinina ≤80 µmol/l, eFG = 141 x ([creatinina/88,4/0,9]-0,411) x 0,993edad

Si creatinina > 80 µmol/l, eFG = 141 x ([creatinina/88,4/0,9]-1,209) x 0,993edad

Los estadios de eFG se clasificaron según los criterios revisados de la fundación Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)14.

Análisis estadístico

Las variables continuas se describieron con la mediana y rango intercuartil (Cuartil 1-Cuartil 3 [C1-C3]). La normalidad de las variables continuas se evaluó mediante gráficos de normalidad (histograma, box-plot y QQplot). Las variables cualitativas se expresaron con la frecuencia y el porcentaje. Para la comparación entre sexos se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para variables cuantitativas y la prueba de Χ2 para categóricas. Se evaluó la concordancia por subgrupos de edad y sexo, según estadios, entre los dos métodos de eFG mediante el índice kappa y el respectivo intervalo de confianza al 95 %. Se analizó la concordancia de manera cuantitativa entre métodos mediante el coeficiente de correlación intraclase. Una vez excluidos los individuos que presentaron valores superiores a 90 ml/min/1,73 m2 según el método MDRD-4 IDMS, se realizó el gráfico de Bland-Altman para representar las diferencias entre los dos métodos de manera cuantitativa. Los límites de concordancia del gráfico se fijaron al 95 %. El paquete estadístico utilizado fue R versión 2.14.2 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria).

El estudio fue aprobado por el Comité Ético del Instituto de Investigación en Atención Primaria Jordi Gol (IDIAP Jordi Gol).

RESULTADOS

De los 189 148 individuos ≥ 60 años asignados a los centros de AP, fueron atendidos 175 867, que disminuyeron a 170 039 tras excluir los pacientes con trasplante renal y en programa de atención domiciliaria. En 97 554 individuos se disponía de la determinación de creatinina sérica realizada entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2010 y se incluyeron en el estudio.

Las características de todos los individuos incluidos en el estudio se describen en la tabla 1 agrupadas por sexos. La mediana de edad de la población fue de 70 años (C1: 65,0; C3: 77,0). Las mujeres, un 57,3 % del total de individuos, presentaron mayor edad y mayor prevalencia de HTA, dislipemia, obesidad e insuficiencia cardíaca (p < 0,001); los varones presentaron una mayor prevalencia de DM, cardiopatía isquémica, accidente vascular cerebral, arteriopatía periférica y fibrilación auricular (p < 0,001).

En la tabla 2 se muestran los resultados de la creatinina y la eFG según las dos ecuaciones, MDRD-4 IDMS y CKD-EPI, de todos los individuos, agrupados por sexo y subgrupos de edad (≤ 70 años y > 70 años). La mediana de creatinina fue significativamente inferior en las mujeres respecto a los varones: 65 y 83 µmol/l, respectivamente (p < 0,001). La mediana global de la eFG fue más alta cuando se utilizó la ecuación CKD-EPI que con MDRD-4 IDMS: 81,8 y 78,7 ml/min/1,73 m2, respectivamente. La misma tendencia se observó de forma global por sexos y en los individuos de edad igual o inferior a 70 años, pero no en los varones mayores de 70 años. Al comparar mujeres respecto a varones, cuando se utilizó la ecuación MDRD-4 IDMS, la mediana de eFG fue menor en mujeres, 77,9 y 79,7, respectivamente (p < 0,001), sin diferencias significativas con la ecuación CKD-EPI (p = 0,311).

Por el contrario, al comparar la mediana de eFG por CKD-EPI por sexo estratificando por subgrupos de edad (≤ 70 años y > 70 años), sí existían diferencias significativas, con valores superiores para las mujeres más jóvenes (p < 0,001) y para los varones de mayor edad (p < 0,001).

La prevalencia global de eFG < 60 disminuyó del 15 % al aplicar la ecuación MDRD-4 IDMS al 14,2 % con CKD-EPI. El descenso se produjo básicamente a expensas de las mujeres, donde pasó del 16,5 % al 15 %, sin apenas variación en los varones (del 13,1% al 13 %, respectivamente). En los individuos mayores de 70 años, la prevalencia global de eFG < 60 fue similar con ambas ecuaciones, pero se detectó una tendencia contraria según el sexo: con CKD-EPI disminuyó en las mujeres del 26,2 % al 25,4 %, y aumentó en los varones del 20,7 % al 22,3 %. En la distribución por estadios se observó una disminución en el estadio 3a del 11 % al 9,8 % con CKD-EPI, especialmente en mujeres, y un discreto aumento en los estadios más graves.

Al comparar la clasificación de los individuos según el estadio de eFG, tomando como referencia MDRD-4 IDMS, el porcentaje global de concordancia fue del 85,6 % con un índice kappa de 0,75 (0,74; 0,75) (tabla 3). El porcentaje de coincidencia fue mayor en los estadios 4 y 5 y menor en los estadios 1 y 3a. Al estratificar por sexo y edad, la mayor concordancia se observó en el subgrupo de varones de edad igual o inferior a 70 años, con un índice kappa de 0,81 (0,81; 0,82), y la menor en el subgrupo de mujeres con el mismo intervalo de edad, que presentaba un índice kappa de 0,68 (0,68; 0,69). En todos los subgrupos la concordancia era más baja en el estadio 3a que en 3b, 4 y 5; la baja coincidencia en el estadio 1 se observó solo en varones y mujeres mayores de 70 años.

En el estadio 3a, la mayor discrepancia se localizó en el subgrupo de edad igual o inferior a 70 años, donde un 41,3 % de las mujeres y un 24,4 % de los varones fueron reclasificados al estadio 2.

Al estudiar las características de los individuos reclasificados a no enfermedad (estadio 3a por MDRD-4 IDMS y estadio 2 por CKD-EPI), se observó un mayor porcentaje de mujeres, más jóvenes y menor incidencia de factores de riesgo y enfermedad cardiovascular (tabla 4) con diferencias estadísticamente significativas. Lo mismo se observó en el grupo de individuos que pasaron del estadio 3b por MDRD-4 IDMS al estadio 3a por CKD-EPI, pero con diferencias estadísticamente significativas solo para edad, sexo, HTA e insuficiencia cardíaca (tabla 5).

La figura 1 muestra la concordancia entre métodos mediante gráfico de dispersión y el gráfico Bland-Altman estratificado por sexo para individuos con una edad inferior o igual a 70 años y valores de eFG MDRD-4 IDMS inferiores a 90 ml/min/1,73 m2. En el gráfico de dispersión se puede observar que tanto varones como mujeres presentaron valores globalmente superiores en CKD-EPI. Los valores observados fueron claramente superiores a los esperados en caso de igualdad de valores entre ecuaciones. Las mujeres presentaron valores ligeramente superiores con respecto a los varones. En el gráfico de Bland-Altman se observó que la media de las diferencias globales entre ecuaciones fue de 4,5 unidades superior en la estimación CKD-EPI, con límites de acuerdo al 95 % que oscilaban de 8,3 a 0,63 ml/min/1,73 m2 (superior en CKD-EPI). Se observó cómo a medida que aumentaba la eFG las diferencias entre ecuaciones aumentaban a favor del método CKD-EPI. En la figura 2 se muestran los mismos análisis para individuos de más de 70 años, igualmente estratificados por sexo. En el gráfico de dispersión entre ecuaciones se observó cómo los dos tipos de estimación presentaron valores parecidos tanto para varones como para mujeres, ya que los valores observados y esperados fueron muy similares. Las mujeres presentaron valores ligeramente superiores a los varones en lo que respecta a la ecuación CKD-EPI. En lo que se refiere al gráfico Bland-Altman, la media de las diferencias entre ecuaciones para la totalidad de individuos fue de 0, indicando nula variabilidad sistemática en promedio. Los límites de concordancia se observaron entre 4,3 y -4,3 ml/min/1,73 m2. En este gráfico se observó, además, cómo la variabilidad entre ecuaciones crecía a medida que aumentaba la eFG.

DISCUSIÓN

En nuestra población de individuos de 60 años o más atendidos en AP, el cálculo de eFG mediante CKD-EPI disminuyó la prevalencia global de eFG < 60 un 5,3 % en términos relativos (del 15 % al 14,2 %). El descenso mayor se produjo en mujeres de edad igual o inferior a 70 años (reducción del 35 %) y el menor en mujeres > 70 años (3 %); la prevalencia aumentó en un 7,7 % en varones > 70 años. La disminución de la prevalencia obtenida con CKD-EPI se concentró en el estadio 3a, con un discreto aumento en el resto. Se reclasificó a no enfermedad (eFG > 60) un 1,4 % de individuos, todos ellos desde el estadio 3a, lo que representa un 12,8 % de los individuos en ese estadio. La reclasificación tuvo especial impacto en individuos menores de 70 años (33,6 % de los individuos en estadio 3a frente al 5,6 % en mayores de 70 años), y más en mujeres (41,3 %) que en varones (24,4 %). Los individuos reclasificados presentaron menor prevalencia de factores de riesgo y enfermedad cardiovascular.

En la tabla 6 se muestran las prevalencias estimadas de eFG < 60 según MDRD y CKD-EPI en diferentes estudios. En todos ellos se observa una reducción de la prevalencia global con CKD-EPI que varía del 2 % al 28 % en función de las características de la población8,10,15-21. La disminución es mayor en las poblaciones de estudio con prevalencias de eFG < 60 más bajas, habitualmente más jóvenes, lo que podría estar en relación con el menor riesgo basal de la población y ser concordante con lo observado en las dos poblaciones, general y de alto riesgo, en el metaanálisis del CKDPC15.

Las mujeres presentan una mayor reducción que los varones y, en ambos sexos, la diferencia entre las dos fórmulas disminuye con la edad, observándose incluso un aumento de la prevalencia de eFG < 60 con CKD-EPI en los varones a partir de los 65 o 70 años, según los estudios.

La disminución encontrada en la prevalencia de eFG < 60 con CKD-EPI, al igual que en otros estudios, se concentró en el estadio más moderado, el estadio 3. Los porcentajes de reclasificación con CKD-EPI de estadio 3 a eFG ≥ 60 varían en los distintos estudios del 7,5 % al 43,5 %. En general, los estudios con mayor reducción de la prevalencia con CKD-EPI presentan también mayor reclasificación. En el estudio 3 Ciudades16, en mayores de 65 años y con factores de riesgo similares a nuestra población, la reducción en la prevalencia total de eFG < 60 y la reclasificación a eFG ≥ 60 fueron similares a las detectadas en nuestro estudio.

En los estudios que analizan las características de los individuos reclasificados8,10,17-19, estos eran más jóvenes y con mayor proporción de mujeres. En el AKDN presentaron también menor comorbilidad, como HTA o DM.

En el trabajo de O'Callaghan17 en menores de 75 años, varones y mujeres, hubo un cambio neto a mayor eFG y, por tanto, menor estadio; por el contrario, en mayores de 80 años el cambio fue a menor eFG y peor estadio. Carter et al.18 describen una menor diferencia en la estimación de eFG entre MDRD-4 IDMS y CKD-EPI a edades de 70-79 años, y entre los muy mayores CKD-EPI obtenía mayores estimaciones que MDRD-4 IDMS.

La reducción en la prevalencia detectada en nuestro estudio, si bien algo menor, es concordante con los estudios con similar metodología, en los mismos grupos de edad y con estandarización de creatinina, así como el porcentaje de reclasificación en estadio 3.

En los estudios realizados en nuestro país, Montañés et al.22 comparan el uso de ambas fórmulas en individuos de 18-97 años atendidos en una clínica nefro-urológica y encuentran también mayor concordancia entre ambas fórmulas en varones, y en mayores de 70 años. El porcentaje de reclasificación del estadio 3a a no enfermedad fue del 17 % global y del 34,1 % en menores de 70 años. Asimismo, un 9,8 % de los casos catalogados como estadio 3b pasaron a 3a (18,9 % en < 70 años, 24,7 % en mujeres), muy superior al 3,1 % global en nuestro estudio, lo que podría deberse a las diferencias de la población con patología nefro-urológica (más joven y con mayor proporción de varones).

Esteve Poblador et al.20, con una población de edad media de 73,5 ± 8,3 años, y Elorza-Ricart et al.21, en el grupo de ≥ 70 años, encontraron una incidencia global de eFG < 60 similar con ambas ecuaciones. En este último estudio, el porcentaje global de reclasificación del estadio 3a a eFG ≥ 60 del 21 % se redujo al 5,7 % en los mayores de 70 años.

Nuestros resultados coinciden con las revisiones realizadas por Stevens et al. y Early et al.11,23 en que las diferencias entre ambas ecuaciones para la eFG son menos importantes en individuos de edad avanzada que en la población más joven, y que las diferencias son mayores a medida que aumentan los valores de la eFG (figura 1 y figura 2).

La eFG es importante para la detección de la ERC, evaluar la gravedad y la tasa de progresión e iniciar un manejo adecuado. La ecuación MDRD-4 IDMS fue desarrollada en individuos con ERC y disminución del filtrado glomerular y sus mayores limitaciones son la imprecisión y la infraestimación sistemática a niveles elevados; para evitar estos inconvenientes se buscó una nueva ecuación tan fiable como la MDRD-4 IDMS a valores < 60 ml/min/1,73 m2 y más fiable a valores elevados y con resultados consistentes en distintos subgrupos de edad, sexo y raza. La ecuación CKD-EPI mejora la eFG especialmente a niveles superiores de 60 ml/min/1,73 m2, pero persisten las limitaciones en la precisión. Tal como concluyen sus autores8, la ecuación CKD-EPI no supera las limitaciones de la creatinina sérica como marcador de filtración endógena, lo que sugiere que edad, raza y sexo no recogen toda la variabilidad de los determinantes no relacionados con la eFG de la creatinina; el menor sesgo de la ecuación CKD-EPI respecto a MDRD-4 IDMS disminuiría los diagnósticos falsos positivos de ERC, pero ello no ocurriría en todos los subgrupos, entre ellos los mayores de 70 años.

La disminución de la eFG es un factor de riesgo establecido de enfermedad cardiovascular, muerte y enfermedad renal terminal, y es importante determinar qué fórmula discrimina mejor este riesgo. En los estudios ARIC y AusDiab9,10 la ecuación CKD-EPI se asoció a una mejor clasificación pronóstica respecto a MDRD-4 IDMS en individuos de mediana edad respecto a mortalidad global, episodios cardiovasculares y enfermedad renal terminal. En el metaanálisis del CKDPC15, la mejora en la reclasificación fue positiva en la mayoría de los subgrupos definidos por edad (< 65 y ≥ 65 años), sexo, raza/etnia (blancos, asiáticos y negros) y presencia o ausencia de DM y HTA. Los resultados en las cohortes con ERC y de alto riesgo presentaban alta consistencia con las de población general, por lo que concluye que CKD-EPI clasifica menos individuos con ERC y categoriza de forma más fiable el riesgo de mortalidad y de ERC terminal que la ecuación MDRD en un amplio rango de poblaciones.

La ecuación CKD-EPI fue desarrollada y validada en una población con un bajo porcentaje de mayores de 70 años y sus resultados en este subgrupo son escasos y controvertidos. En el estudio 3C16, en mayores de 65 años, la estimación del exceso de riesgo asociado a la disminución de la eFG fue similar con las ecuaciones MDRD-4 IDMS y CKD-EPI. Por el contrario, en el estudio NHANES24, la ecuación CKD-EPI mejoró la clasificación de riesgo de los individuos, especialmente en los mayores de 65 años.

Como puntos fuertes del estudio, destacamos la determinación de creatinina realizada en un único laboratorio según método estandarizado, con una población bien definida y el gran número de individuos incluidos mayores de 60 años. Por otra parte, al tratarse de un estudio realizado en AP según la práctica clínica habitual, permite evaluar el impacto real del uso de una u otra fórmula para la eFG.

En nuestro estudio no se ha realizado la medida de la eFG por un método de referencia; esto podría considerarse como una limitación, aunque el objetivo fundamental del estudio no fue evaluar la exactitud de la eFG, sino estudiar las diferencias entre ambas ecuaciones. Otra limitación del estudio es que el diagnóstico de eFG < 60 se ha realizado mediante una sola determinación de creatinina, aunque es habitual en los estudios epidemiológicos; y en último lugar no se ha tenido en cuenta la variable raza, si bien la caucásica es predominante en nuestro medio y especialmente en este grupo de edad.

Si bien actualmente no existe una fórmula óptima para la eFG, la mayoría de los estudios apuntan que CKD-EPI podría ser más útil por la reducción de falsos positivos en el diagnóstico de ERC y la mejor capacidad pronóstica del riesgo de mortalidad y de enfermedad renal terminal; su uso en AP evitaría clasificar como «enfermos» a individuos sanos y la prescripción de fármacos para la reducción del supuesto aumento de riesgo cardiovascular y permitiría mayor adecuación del manejo al riesgo prospectivo en los individuos con ERC. Sin embargo, en nuestro estudio también se pone de manifiesto que no existen grandes diferencias entre las dos ecuaciones en individuos mayores de 70 años; el seguimiento de nuestra cohorte de individuos podría aportar nuevos datos en el futuro.

Agradecimientos

Este trabajo ha sido financiado por el Instituto Carlos III/Fondo de Investigación Sanitaria (PI11/02220).

Agradecimientos especiales al IDIAP J Gol, por la gestión del proyecto, y a Lola Valero, del Gabinete Técnico de la DAP Costa de Ponent, por la extracción de datos.

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

Figura 1. Relación entre la estimación del filtrado glomerular con MDRD-4 IDMS y CKD-EPI según sexo para individuos con valores de MDRD-4 IDMS < 90 y edad =< 70 años

Figura 2. Relación entre la estimación del filtrado glomerular con MDRD4-IDMS y CKD-EPI según sexo para individuos con valores de MDRD4-IDMS < 90 y edad > 70 años

Tabla 2. Características de filtrado glomerular según metodología de estimación por sexo, edad y globalmente

Tabla 3. Clasificación de la muestra analizada, tomando como referencia el método MDRD4-IDMS, entre las distintas categorías de estimación del filtrado glomerular según CKD-EPI. Clasificación basada en la guía KDIGO revisada. Los resultados se muestran por subgrup

Tabla 4. Características de los individuos según estadio CKD-EPI, para individuos en estadio 45-59 (3a) para MDRD-4 IDMS

Tabla 5. Características de los individuos según estadio CKD-EPI, para individuos en estadio 30-44 (3b) para MDRD-4 IDMS

Tabla 6. Prevalencia de la estimación del filtrado glomerular < 60 en diferentes estudios

Tabla 1. Características de los individuos globalmente y por sexo