Nefrología Vol. 7 Nº 1 Año 2012
Nefrología al día 2012;7:0 | doi: 10.3265/Nefrologia.2010.pub1.ed80.chapter2788

Enfermedades Sistémicas y Riñón


a M??dico Adjunto del Servicio de Nefrolog??a, Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Tenerife, Espa??a
Abstract
Palabras Clave:

Vasculitis sistémicas

Definición, clasificación y nomenclatura

Las vasculitis son un conjunto de enfermedades que producen inflamación y necrosis de los vasos sanguíneos. Cada entidad afecta de forma predominante a un tipo y tamaño de vaso. La biopsia renal o la de otros órganos afectados permite el diagnóstico en la mayoría de los casos.

La clasificación más aceptada es la propuesta en la Conferencia de Consenso de Chapel Hill (Tabla 1). [1]

Las vasculitis de pequeño vaso, además, se pueden agrupar por su mecanismo patogénico en 4 categorías:

- Asociadas a ANCA (VAA), también conocidas como vasculitis de pequeño vaso pauciinmunes o Enfermedad por ANCA (del inglés ANCA-disease): Poliangeítis microscópica (PAM), Granulomatosis de Wegener (GW), Síndrome de Churg-Strauss, VAA inducidas por fármacos/drogas (ie, cocaína). En este grupo se incluiría la vasculitis limitada al riñón o Glomerulonefritis Pauciinmune.

- Asociadas a inmunocomplejos (VAIC): Crioglobulinémica, Púrpura de Schonlein-Henoch, Enfermedad por Anticuerpos anti-membrana basal glomerular (Anti-MBG), VAIC inducidas por fármacos o infecciones (VHB, VHC), vasculitis por Enfermedad del Suero, vasculitis lúpica, vasculitis reumatoide, vasculitis urticarial hipocomplementémica, Enfermedad de Behcet.

- Paraneoplásicas: vasculitis inducida por carcinomas, neoplasias linfoproliferativas, o  neoplasias mieloproliferativas.

- Vasculitis de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Debido a la diversidad anatómica de los vasos renales (arterias renales, interlobares, arcuatas, interlobulares, arteriolas, capilares glomerulares), la afectación renal es frecuente, especialmente en las vasculitis de pequeño vaso (Tabla 2) [2], donde predomina la afectación glomerular en forma de:

  • Inflamación y necrosis en arterias, arteriolas y capilares glomerulares, si bien su ausencia no excluye el diagnóstico.
  • Glomerulonefritis necrotizante focal (a menudo con semilunas) con patrón de depósito de inmunoglobulinas y complemento típico de cada enfermedad.

La afectación renal en las vasculitis de grandes y medianos vasos es rara, aunque pueden ser causa de hipertensión renovascular o fenómenos isquémico-trombóticos. Los ANCAS son negativos.

En la actualidad, existe una tendencia a agrupar a la PAM, GW y al S. Churg-Strauss en lo que se conoce como Enfermedad por ANCA (ANCA-disease), que podría subclasificarse en seropositiva (con detección de anticuerpos ANCA con especificidad antigénica anti-MPO o anti-PR3), o seronegativa (con las mismas características clínicas e histológicas, pero sin detección de anticuerpos ANCA).[3]

Por otro lado, desde la EULAR (The European League Against Rheumatism), recientemente se ha propuesto añadir una 4º categoría a la clásica Clasificación de Chapel Hill, denominada “vasculitis sin tamaño de vaso predominante”, donde se incluirían otras entidades como la Enfermedad de Behcet, la vasculitis del Sistema Nervioso Central, el Síndrome de Cogan y la Policondritis Recidivante. [4][5]

Por connotaciones históricas, se prefiere usar otro término para la Granulomatosis de Wegener, sin que exista todavía consenso sobre la nueva nomenclatura, que podría ser finalmente Vasculitis Asociada a ANCA con Granulomatosis o Granulomatosis con Poliangeítis.[3][4]

Los criterios diagnósticos de estas y otras enfermedades reumáticas pueden consultarse en http://www.ser.es/practicaClinica/Criterios_Diagnosticos.php

Enfermedad por ANCA o vasculitis de pequeño vaso asociadas a ANCA:

La Granulomatosis con Poliangeítis (GW), la PAM, el Síndrome de Churg-Strauss y la vasculitis limitada al riñón (GN pauciinmune), producen una lesión similar de inflamación necrotizante de vasos pequeños: arteriolas, capilares y vénulas.

Se caracterizan por la ausencia o escaso depósito de complejos inmunes en la pared vascular (“pauciinmune”), con glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria, con semilunas, y, con positividad serológica de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) en la mayoría de los casos (90%). A este grupo de entidades también se les conoce con el nombre de Enfermedad por ANCA (ANCA-disease). No obstante, en aproximadamente un 10% de pacientes con hallazgos clínicos e histológicos de enfermedad por ANCA, los ANCA son persistentemente negativos (Enfermedad por ANCA “seronegativa”), debiendo tratarse como las formas seropositivas.

Clínicamente, a nivel renal se manifiestan con microhematuria, proteinuria que suele ser no nefrótica (1-3g/d) e insuficiencia renal de instauración subaguda (días/semanas). Las manifestaciones extrarrenales dependen de los órganos afectos, que suelen ser vía respiratoria (alta y baja), piel, ojos y sistema nervioso central. Es frecuente el cuadro constitucional (fiebre, debilidad, pérdida de peso).

Hasta en un 10% de los pacientes afectos de glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria pauciinmune, la afectación renal se acompaña de hemorragia pulmonar por alveolitis severa, ocasionando un Síndrome Renopulmonar que puede comprometer la vida del paciente.

Los ANCA [6], anticuerpos directamente implicados en la patogénesis de estas enfermedades, pueden detectarse en suero mediante dos técnicas, complementarias entre sí, que son:

  • Inmunofluorescencia indirecta: diferencia el patrón pANCA (periférico) del patrón cANCA (citoplasmático).
  • ELISA: detecta las especificidades antigénicas: anti-proteinasa3 (PR3), anti-mieloperoxidasa (MPO).

La mayoría de los pANCA son anti-MPO, y la mayoría de los cANCA son anti-PR3. Para el diagnóstico de GW, PAM y vasculitis limitada al riñón, los MPO-pANCA y los PR3-cANCA tienen una sensibilidad del 85% y una especificidad del 98%. Su frecuencia en las distintas entidades se muestra en la Tabla 3.

Por otro lado, los ANCA no son exclusivos de estas vasculitis de pequeño vaso y pueden aparecer en:

  • Otras enfermedades renales: 20-30% de las Glomerulonefritis rápidamente progresivas tipo I por Anticuerpos Anti-MBG (la presencia de ANCA confiere peor pronóstico, algunos autores la clasifican como Glomerulonefritis rápidamente progresiva tipo IV) [7]; hasta en el 20% de Glomerulonefritis rápidamente progresiva por inmunocomplejos (VAIC).
  • Otras situaciones clínicas: lupus, artritis reumatoide, infección VIH, tuberculosis, enfermedad inflamatoria intestinal, colangitis esclerosante primaria, reacciones a drogas (cocaína, propiltiouracilo), endocarditis infecciosa y shock séptico.

Recientemente se ha propuesto una clasificación histopatológica de carácter práctico para las GN asociadas a ANCA, que tipifica 4 formas de afectación renal histológica [8]:

  • Clase Esclerótica: si existen en la muestra ≥ 50% de glomérulos con esclerosis global.
  • Clase Focal: si existen en la muestra ≥ 50% de glomérulos normales.
  • Clase Crescéntica (“crescentic class”): si existen ≥ 50% de semilunas celulares.
  • Clase Mixta: si no se dan las condiciones para etiquetarlas en las clases anteriores.

Granulomatosis con poliangeítis o Granulomatosis de Wegener.

Se trata de una vasculitis granulomatosa que afecta al tracto respiratorio superior- inferior y al riñón. Afecta a ambos sexos en la edad adulta (media 55 años). Suele cursar clínicamente con:

  • Cuadro general/constitucional: febrícula, astenia, anorexia y pérdida de peso.
  • Afectación de vías respiratorias altas, precoz, suele ser la primera manifestación.
  • Epistaxis, rinorrea u otorrea purulentas, sinusitis, deformidad del tabique nasal (silla de montar).
  • Afectación pulmonar, en forma de tos, hemoptisis o disnea. Radiológicamente pueden aparecer infiltrados cavitados múltiples bilaterales.
  • Otras manifestaciones: oculares (conjuntivitis, uveítis), cutáneas (púrpura, nódulos subcutáneos, pápulas, úlceras), neurológicas (mononeuritis múltiple, afectación de pares craneales, vasculitis del sistema nervioso central)  y cardíacas (pericarditis).

La afectación renal es frecuente (85%), generalmente posterior a las manifestaciones respiratorias. Se caracteriza por hematuria, proteinuria que suele ser no nefrótica y distintos grados de insuficiencia renal. La biopsia muestra una glomerulonefritis necrotizante segmentaria y focal, con ningún o mínimo depósito de inmunoglobulinas o complemento en la inmunofluorescencia (pauciinmune) y, en casos avanzados, pueden observarse semilunas. En el 90% aparecen ANCA (+), que suelen ser cANCA-PR3 (70%). Es frecuente que recidiven tras el tratamiento (hasta un 50%).

Poliangeítis microscópica o panarteritis microscópica.

La afectación renal es muy frecuente (90%). Su patogenia, hallazgos clínicos e histológicos son superponibles a la GW, aunque con algunas diferencias:

Los granulomas (típicos de la GW) nunca aparecen en la PAM.

Los ANCA suelen ser pANCA-MPO.

La proporción de recidivas tras tratamiento es menor en la PAM.

Síndrome de Churg-Strauss.

Se caracteriza por una granulomatosis alérgica y vasculitis. Afecta igual a ambos sexos y la edad media de comienzo es de 48 años. Clínicamente, puede afectar distintos aparatos:

Respiratorio: asma, rinitis alérgica con eosinofilia. Infiltrados pulmonares.

Cutáneas: nódulos subcutáneos, púrpura y/o rash macular o papular.

Cardiacas: pericarditis, miocardiopatía.

Neurológico: mono o polineuropatías, ictus.

Gastrointestinal: dolor abdominal, hemorragia digestiva.

La afectación renal ocurre en un 45% de los pacientes, cursando con pANCA-MPO en el 60% de los casos. En el 30%, son ANCA negativo.

Tratamiento de la Enfermedad por ANCA (ANCA-disease).

El tratamiento debe ser precoz, antes de que se instauren lesiones irreversibles. Sin tratamiento, la Enfermedad por ANCA tiene un pronóstico fatal, con elevada mortalidad (80-90% al año), que se ha reducido drásticamente tras la introducción de tratamiento inmunosupresor (20-25% a los 5 años), por lo que el tratamiento está indicado en todos los casos.

Además de la PCR, como reactante de fase aguda, los ANCA guardan buena correlación con la actividad de la enfermedad (son positivos en el momento del diagnóstico, y se negativizan a los 3-6 meses de la remisión clínica). Si tras el tratamiento, los ANCA persisten positivos a título alto o se elevan, se debe mantener una vigilancia estrecha para detectar precozmente recaídas de la enfermedad. En aquellos pacientes que, tras el tratamiento muestran de forma sostenida PCR normal y ANCA negativos estando asintomáticos, es excepcional la recaída. Los pacientes con GW experimentan más recaídas que los afectos de PAM (casi el doble).

El tratamiento de la Enfermedad por ANCA se instaura en 2 fases: una primera fase de inducción (3-6 meses iniciales) que persigue reducir la mortalidad y conseguir la remisión clínica, y una segunda fase de mantenimiento (mínimo 18 meses), dirigida a mantener la remisión y evitar las recaídas. [9][10][11]

Se debe tener en cuenta que el tratamiento no debe estar regido por el título de ANCA de forma aislada.

Tratamiento de inducción (3-6 meses)

Primera línea: Glucocorticoides (GC) + Ciclofosfamida (CFA). Los GC se administran en bolos iv de 1g o 0.5g/día x 3 días consecutivos, seguidos de una pauta oral que se inicia a dosis de 1mg/kg/día de prednisona vo durante 2-4 semanas, con pauta de descenso ajustada a la respuesta clínica (habitualmente 20 mg/día al tercer mes y suspensión en 6-18 meses). La CFA se puede administrar vo ó en pulsos iv (similar eficacia, menor dosis acumulada con CFA iv, y menos efectos secundarios). Las dosis recomendadas para la CFA vo son de 1,5-2 mg/kg/día, y para la CFA iv en bolos mensuales de 0,5-1 g/m2.

Alternativa: en pacientes sin enfermedad severa o en aquellos en los que existe contraindicación para el tratamiento con CFA, se recomienda Rituximab + GC. El rituximab, a dosis de 375 mg/m2 x 4 semanas, se ha mostrado eficaz como tratamiento de inducción (no inferior a CFA).

En caso de debut con necesidad de diálisis o con rápido deterioro de la función renal, en caso de hemorragia pulmonar asociada o en caso de Enfermedad por Anticuerpos-antiMBG asociada: debe añadirse al tratamiento de inducción, al menos 7 sesiones de Plasmaféresis en 2 semanas, reponiendo a razón de 60 ml/Kg con plasma fresco congelado (en caso de hemorragia pulmonar) o con soluciones de albúmina (PPL) en los otros supuestos.

En caso de resistencia al tratamiento de inducción con CFA y GC (hasta 20% de los casos): considerar asociar rituximab, plasmaféresis o inmunoglobulinas iv.

En pacientes que, tras 3 meses de tratamiento de inducción con CFA y GC, permanecen dependientes de diálisis y sin evidencia de manifestaciones extrarrenales, se recomienda suspensión del tratamiento.

Tratamiento de mantenimiento (mínimo 18 meses):

Primera linea: se recomienda azatioprina (AZA), a dosis de 1-2 mg/kg/día vo.

Alternativa: en pacientes intolerantes o alérgicos a AZA, se recomienda micofenolato de mofetilo (MMF), 1g/12 horas vo, aunque parece ser inferior a AZA.

Si existe enfermedad de vías respiratorias altas, además del tratamiento de mantenimiento, está recomendado asociar cotrimoxazol (trimetoprima-sulfametoxazol), ya que disminuye la tasa de recaídas.

En casos en los que no es posible administrar AZA o MMF, que presentan enfermedad leve, y con filtrado glomerular > 60 ml/min, se puede utilizar metotrexato (MTX) a dosis de 0.3 mg/kg/sem, hasta un máximo de 25 mg/sem.

En pacientes en programa de diálisis crónica, sin manifestaciones extrarrenales de vasculitis, no está indicado el tratamiento de mantenimiento. Las recaídas en pacientes en diálisis son raras (60% menor frecuencia).

Tratamiento de las recaídas:

La recaída se define como la aparición o aumento de actividad de la enfermedad después de un periodo de remisión parcial o completa, y puede mostrar distintos grados de severidad clínica. Suelen responder al tratamiento inmunosupresor en una tasa similar a la enfermedad inicial. Se estima que los pacientes con recaídas tienen más de 4 veces de riesgo de progresión a enfermedad renal crónica estadío 5.

Recaída grave, con peligro vital u afectación orgánica severa: igual al tratamiento de inducción.

Las recaídas leve-moderadas se tratan incrementando las dosis del tratamiento inmunosupresor o reiniciándolo: GC solos o acompañados de AZA o MMF.

Si aparece la recaída en el seno del tratamiento de mantenimiento con AZA o MMF, se puede asociar inmunoglobulinas iv (0,5 g/kg/d x 4 días, cada 6 meses).

En pacientes con recaídas frecuentes o severas, rituximab podría ser una opción eficaz, aunque se necesitan más estudios que lo demuestren. 

Otras vasculitis: Panarteritis Nodosa, Púrpura Shonlein-Henoch.

Panarteritis Nodosa

 Compromete a arterias de mediano y pequeño calibre. Es típica la formación de aneurismas en los vasos afectados, detectables mediante arteriografía mesentérica o renal. Más frecuente en varones (1,5:1), con edad media de 40-60 años. En la mayoría de los casos es idiopática, aunque puede asociarse a infección  por VHB (generalmente en adictos a drogas parenterales), VHC o algún tipo de leucemia (leucemia de células peludas).

Manifestaciones clínicas

Síndrome general: fiebre, astenia, pérdida de peso y artromialgias.

La mononeuritis múltiple es altamente sugestiva de esta enfermedad y supone la segunda causa de polineuropatía tras la diabetes. Puede afectarse el sistema nervioso central en forma de convulsiones o accidentes cerebrovasculares.

La clínica gastrointestinal es frecuente (dolor, vómitos, hemorragia digestiva). Raramente infarto o perforación intestinal.

Las lesiones cutáneas son variables: nódulos, lívedo reticularis, púrpura o úlceras.

La afectación de arterias renales puede ocasionar isquemia, activación del sistema renina-angiotensina e hipertensión renovascular, así como infartos o hematomas perirrenales. Ocasionalmente, proteinuria media o microhematuria.

A diferencia de la PAN microscópica, los ANCA son negativos, no existe afectación glomerular y suele respetar el pulmón.

Tratamiento de la Panarteritis Nodosa

Sin tratamiento, el 50% de pacientes fallecen en el primer año. Se recomienda:

  • Afectación leve: Prednisona 1 mg/kg/día durante 4 semanas, seguido de pauta descendente según respuesta (media de tratamiento 9 meses).
  • En casos severos, v.g. insuficiencia renal, o resistentes a esteroides, añadir ciclofosfamida oral (1,5-2mg/kg/día) durante 6-12 meses.
  • Es fundamental el control tensional. Los IECAS suelen ser efectivos, pero deben utilizarse con precaución por riesgo de deterioro de función renal.
  • El tratamiento de la PAN secundaria a otros procesos debe incluir el abordaje específico de cada enfermedad (antivirales, interferón).

Púrpura de Shonlein-Henoch

Vasculitis de pequeño vaso caracterizada por el depósito de inmunocomplejos de IgA en piel y riñón. Afecta sobre todo a niños entre 3-15 años.

Manifestaciones clínicas

Es frecuente la típica “tétrada”:

  • Púrpura: Palpable, simétrica y de predominio en extremidades inferiores. Aparece en casi todos los pacientes. La biopsia cutánea muestra una vasculitis leucocitoclástica con depósitos de IgA.
  • Artralgias: Más frecuentes en rodillas y tobillos.
  • Dolor abdominal: Refleja un fenómeno de vasculitis local y puede asociarse a hemorragia digestiva.
  • Afectación renal (20-50%): Es frecuente la presencia de hematuria y proteinuria. En casos graves, insuficiencia renal aguda, hipertensión arterial o síndrome nefrótico. Histológicamente es superponible a la nefropatía IgA: se observa una glomerulonefritis proliferativa mesangial con depósitos mesangiales de IgA y, en casos severos, semilunas.

Tratamiento

La mayoría de episodios se resuelve espontáneamente. El tratamiento de casos más severos (proteinuria severa, insuficiencia renal con semilunas en la biopsia) no está definido, aunque se recomienda tratamiento con esteroides (bolos de 250-1.000 mg/día seguido de pauta descendente con prednisona durante al menos 3 meses) asociados o no a azatioprina o ciclofosfamida. Las recidivas tras el trasplante renal aparecen en un 35% de los casos, siendo más frecuentes en el trasplante de donante emparentado.

Microangiopatía trombótica: síndrome hemolítico urémico (SHU) y púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)

Definición

El síndrome hemolítico urémico y la púrpura trombótica trombocitopénica son entidades causantes de microangiopatía trombótica. Ambas comparten manifestaciones clínicas e histológicas comunes, si bien los mecanismos patogénicos son distintos. Cursan con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. En el primero predomina la afectación renal, es más frecuente en niños y suele precederse de un episodio de diarrea, mientras que la púrpura trombótica trombocitopénica es más frecuente en adultos, generalmente se acompaña de fiebre y en ella predomina la afectación neurológica.

El SHU se clasifica en formas típicas (90%) asociadas generalmente a diarreas, de evolución favorable en la mayoría de los casos y las formas atípicas, más infrecuentes pero de peor pronóstico. Hasta hace muy poco causaban elevada mortalidad (25%) en la fase aguda y la mayoría evolucionan a insuficiencia renal terminal tras varias recidivas.

En este apartado se describen fundamentalmente las formas atípicas del SHU [12]. En el siguiente enlace se accede al Documento del Consenso sobre el diagnóstico y tratamiento del SHU atípico (Nefrología 2013)

Patogenia

En la última década se han realizado grandes avances en la patogénesis del síndrome hemolítico urémico atípico [12].

La causa primaria es una alteración en la regulación del sistema del complemento. Este se activa por 3 vías (clásica, vía de las lectinas y alternativa) para formar C3-convertasa (complejos proteolíticos que escinden C3 en C3b) [13][14].

En condiciones normales, las superficies celulares están protegidas de la amplificación de C3b por las llamadas proteínas reguladoras del complemento, entre otras: factor H, factor I, MCP (proteína cofactor de membrana) y THBD (trombomodulina). Estas evitan la amplificación de C3 convertasa y la formación de C5 convertasa que participaría en el complejo de ataque de membrana y causaría la lisis celular [13][14][15].

Se han descrito varias mutaciones de genes que codifican proteínas reguladoras del complemento [18]. Se resumen en la Tabla 4.

Las más frecuentes son las alteraciones en el factor H. Puede existir un déficit cuantitativo o una mutación con disfunción de la proteína aún con niveles séricos normales. Las mutaciones del factor H afectan a la región C-terminal de la molécula con pérdida de protección de las superficies celulares por la activación del complemento (sin afectación de su regulación en plasma) [14].

En algunos casos se identifican autoanticuerpos contra el factor H, una disfunción adquirida, que suele asociarse a deficiencia completa de factor H [15].

Las mutaciones de factor H y otras como las de MCP y factor I se denominan “pérdida de función” (impiden la regulación); otras como las mutaciones en factor B o en C3 son “ganancia de función” por aumento de la formación continuada de C3 convertasa [14][15].

La penetrancia de la enfermedad es de un 50% aproximadamente; sólo algunos portadores desarrollan la enfermed ad y la variabilidad clínica es muy alta entre las familias [19]. Además,  entre un 7-10% de los pacientes tiene mutaciones en más de un gen del complemento.  Por último, existen polimorfismos frecuentes de las proteínas del complemento, algunos de los cuales confieren protección y otros aumentan el riesgo de padecer la enfermedad [14].

Por el contrario, en la PPT, se identifica un déficit severo (actividad < 5%) de ADAMTS13 [16][17]. Esta es una metaloproteasa responsable de la escisión de multímeros ultralargos del factor von Willebrand en los de tamaño normal. Su déficit causa la acumulación de estos multímeros que aumentan la adhesión y agregación plaquetaria, con la consecuente formación de trombos en los vasos afectados. Este déficit puede ser congénito (mutaciones más frecuentes en la región 9q34) o adquirido (autoanticuerpos contra componentes de la metaloproteasa), y constituye una posible causa de púrpura trombótica trombocitopénica.

Etiología 

La mayoría de los casos de SHU (90%) se denominan típicos. Se caracteriza por insuficiencia renal aguda precedida de cuadro diarreico secundario a la infección por Escherichia coli productor de toxinas Shiga  (especialmente el serotipo 0157:H7), que causan la lesión del endotelio vascular.

El 10% restante son SHU atípicos, y se deben a una alteración de la regulación del complemento. Hasta el momento sólo se identifica una mutación o un autoanticuerpo en la mitad de los pacientes.

Existen múltiples factores capaces de desencadenar la enfermedad: neoplasias, lupus, síndrome antifosfolípido, problemas obstétricos, rechazo hiperagudo postrasplante renal, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) e infecciones por neumococos. También están implicadas diversas drogas y fármacos: quinina, ticlopidina, quimioterápicos (mitomicina C, bleomicina con cisplatino), anticonceptivos orales e inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus y OKT-3).

Para que se produzca el SHU es necesario un componente genético y un factor desencadenante [14].

Manifestaciones clínicas

El inicio de la enfermedad en los niños con SHU típico suele ser brusco y más insidioso en el adulto.

Generales: cefalea, astenia.

Hematológicas: anemia hemolítica (Coombs negativa), esquistocitos en sangre periférica, trombocitopenia,  descenso de haptoglobina, y aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) y la bilirrubina.

Renales: más frecuentes y graves en el síndrome hemolítico urémico. En el 90% de los casos aparece hematuria y/o proteinuria y, en un 40-80%, insuficiencia renal. En la mitad de los casos se observa hipocomplementemia (variable según la alteración, ver Tabla 4).

Existe un importante solapamiento entre el SHUa/PTT, incluso entre SHUt y SHUa y las manifestaciones clínicas no son suficientes para distinguirlas. Es necesario determinar la toxina Shiga, la actividad de ADAMTs 13, y las alteraciones genéticas conocidas.

La lesión histológica característica es la microangiopatía trombótica: trombos plaquetarios en luces de capilares y arteriolas, depósito subendotelial de material fibrinoide en asas capilares e hipertrofia de la íntima de arterias interlobares en «capas de cebolla».

La mayoría de los adultos y un 50% de los niños requieren tratamiento sustitutivo de la función renal al diagnóstico.

La hipertensión arterial es muy frecuente y suele ser severa por sobrecarga de volumen e hiperreninémica por la microangiopatía trombótica.

La resonancia magnética puede ser útil para diferenciar las complicaciones cerebrales de la microangiopatía trombótica de las derivadas de la hipertensión (leucoencefalopatía posterior reversible)

Neurológicas: confusión, convulsiones y déficit focales (más frecuentes en la púrpura trombótica trombocitopénica).

Cardíacas: arritmia, muerte súbita, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca.

Otras manifestaciones: Isquemia periférica, hemorragia pulmonar, pancreatitis, citolisis hepática, sangrado intestinal, daño multivisceral.

En aproximadamente un 20% de los pacientes el inicio de la enfermedad es más insidioso con anemia subclínica, trombopenia fluctuante durante semanas o meses y función renal preservada. Pueden desarrollar hipertensión progresiva, proteinuria o síndrome nefrótico.

Tratamiento

El síndrome hemolítico urémico típico del niño asociado a diarrea tiene buen pronóstico y la mayoría sólo precisa tratamiento de soporte. Los antibióticos y antiperistálticos pueden agravar el cuadro y no deben utilizarse.

La infusión de plaquetas está contraindicada por el riesgo de empeoramiento de la microangiopatía trombótica, salvo en casos excepcionales de sangrado o cirugías urgentes con trombopenias inferiores a 30.000/mm3. Así mismo, sólo se recomienda transfusión de hematíes con hemoglobina inferior a 6 g/dl.

La plasmaféresis sólo está indicada en casos de síntomas neurológicos como convulsiones o isquemia cerebral.  En estos casos, es recomendable la utilización de eculizumab [20].

El síndrome hemolítico urémico atípico, sin embargo, tiene peor pronóstico y este dependerá en gran parte de la alteración genética subyacente [21].

Aunque no existen estudios randomizados, desde la aplicación de tratamientos con plasma la mortalidad ha descendido de un 50 a un 25% [22].

El tratamiento de elección en el debut, al menos en el adulto,  es la plasmaféresis o infusión de plasma, que debe iniciarse en las primeras 24 horas tras el diagnóstico.  Sin embargo, como se describe más adelante, otras terapias emergentes, podrán sustituir en el futuro próximo al plasma como tratamiento de primera línea.

Se recomienda:

- Plasmaféresis (PF): Recambio diario de 1.5 volumen plasmático con plasma fresco congelado (60-75 ml/kg) inactivado, durante 5-7 días y después a días alternos (3 veces por semana) durante 2 semanas.

- Infusión de plasma fresco congelado (PFC): puede ser suficiente en las alteraciones por déficit de función como las mutaciones del factor H, aunque en ausencia de diagnóstico es preferible la primera opción. Además, la infusión de plasma puede suponer un riesgo de sobrecarga de volumen y mayor hipertensión arterial en pacientes con insuficiencia renal. En centros donde no se dispone de PFC puede iniciarse con infusión de plasma con 30-40 ml/kg inicialmente y reducir posteriormente a 10-20 ml/kg/día. Si la respuesta es efectiva, puede reducirse a dosis semanal o quincenal [15].

El objetivo es reponer cantidades adecuadas de factores (H, I, B y C3) y remover los malfuncionantes y otros factores de disfunción endotelial e hiperagregabilidad. 

Al inicio del tratamiento, mientras no se dispone del diagnóstico genético, debe iniciarse siempre la PF aunque en algunos casos, como la mutación MCP, la PF no añade beneficio ya que no es una proteína circulante. En estos casos, la evolución suele ser favorable, independientemente de la PF, con recuperación de la función renal en la mayoría de las ocasiones. 

La respuesta al tratamiento se evalúa con la monitorización de las plaquetas, hemoglobina y LDH fundamentalmente. Los niveles de haptoglobina pueden permanecer bajos durante más tiempo, por lo que no son un buen marcador precoz. El tratamiento debe continuarse hasta al menos 2 días después de alcanzarse la remisión.

Algunos casos son dependientes del plasma y necesitan continuación del tratamiento para mantener la remisión.

Además, los procesos intercurrentes (infecciones, vacunas…) pueden reactivar la enfermedad y la necesidad de reiniciar o intensificar el tratamiento.

El trastorno genético también condiciona la respuesta al plasma (Tabla 4)

La PF es eficaz  al menos inicialmente en los casos de anticuerpos contra factor H; en los casos de reaparición de anticuerpos tras el cese de la plasmaféresis está indicado el tratamiento con inmunosupresores (rituximab).

Inhibidores del complemento:

Eculizumab (Soliris©, Alexion Pharmaceuticals): Su indicación para el SHUa ha sido aprobada en Europa desde febrero de 2012. Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la proteína del complemento C5 e inhibe su escisión en C5a y C5b impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal [23].

Este fármaco se ha utilizado en el tratamiento de rescate en riñones nativos o prevención de recurrencias tras el trasplante renal [24][25]

Recientemente se han publicado resultados preliminares de 2 ensayos clínicos prospectivos que valoran la efectividad del fármaco en pacientes respondedores y resistentes a plasma[26][27][28][29][30], demostrando excelente respuesta, con mejoría de la trombopenia y de la función renal desde la primera dosis de eculizumab sin necesidad de nuevas PF o hemodiálisis. Los efectos secundarios más frecuentes fueron hipertensión arterial, infección del tracto respiratorio y diarrea.

Los pacientes que reciban eculizumab deben ser vacunados contra la Neisseria meningitidis (bacteria encapsulada) al menos 2 semanas antes. Si no es posible vacunar con antelación, debe realizarse profilaxis antibiótica hasta 14 días tras la vacunación o durante todo el periodo de tratamiento (si la vacuna está contraindicada).

El eculizumab se administra mediante infusión intravenosa durante 25-45 minutos. En la Tabla 5 se indica la pauta de administración en función del peso.

La inhibición de C5 se alcanza con concentraciones plasmáticas por encima de 35 μg/ml.

Actualmente, está en fase de desarrollo preclínico el concentrado de factor H purificado del plasma para sustituir al PFC [22].

Trasplante renal:

La supervivencia de los pacientes con síndrome urémico hemolítico típico que reciben un injerto renal es similar a la de los trasplantados por otras causas ya que la tasa de recurrencia es baja (alrededor de 1%) [22].

Sin embargo, en los pacientes con SHUa, el éxito del mismo dependerá de la alteración genética subyacente. En general, las recurrencias son muy elevadas (50%) y éstas conllevan a la pérdida del injerto en la mayoría de los casos (90%). El trasplante renal aislado no corrige el defecto genético en los déficits de factor H ni I, ya que éstas proteínas son de síntesis hepática mayoritariamente.  El riesgo de recidiva es alrededor del 75-90% en el déficit de factor H y entre 45-80% en la mutación del factor I. Cuando existe un defecto en la proteína reguladora del complemento MCP la recidiva es mucho más baja (alrededor de un 20%) ya que ésta se expresa en las células del riñón trasplantado y el trasplante corrige esta alteración. Hay menos casos documentados de trasplante en pacientes con mutaciones en la proteína B, C3 y trombomodulina; en el primero de ellas se producen más recidivas [15][32].

En los pacientes candidatos a trasplante renal, se recomienda realizar un estudio exhaustivo pretrasplante, determinando inicialmente los niveles de proteínas del complemento (C3, C4, factor H, Factor I, MCP, factor B), el análisis funcional del factor H así como la búsqueda de anticuerpos antifactor H y determinación de mutaciones (CFH, MCP, CFI)  y polimorfismos (CFH, MCP) asociados a riesgo de SHUa [14][13].

Además, con el fin de minimizar el daño endotelial, se recomienda:

  • Utilizar injertos de donantes óptimos con tiempos de isquemia cortos y evitar donantes en asistolia.
  • Evitar anticalcineurínicos (aunque es controvertido)

Tradicionalmente, el trasplante renal aislado se desaconsejaba en los pacientes portadores de mutaciones en el factor H o factor I, por la alta tasa de recidivas. El trasplante simultáneo de hígado y riñón muestra pobres resultados iniciales, que mejoran añadiendo plasmaféresis pretrasplante e infusión de plasma.

En la actualidad, el tratamiento con eculizumab ha demostrado resultados prometedores, permitiendo realizar el trasplante renal aislado con éxito.

El eculizumab ha sido utilizado tanto como profilaxis pretrasplante (semanas antes en casos de trasplante urgente), en el momento del trasplante o tras el mismo (con o sin plasmaféresis adyuvante), con evolución favorable en la mayoría de los casos.  Asímismo, se han descrito casos de recidivas tras el trasplante tratadas con éxito con eculizumab.

Aunque el trasplante de vivo se ha desaconsejado en el SHUa, se han publicado algunos casos exitosos, utilizando plasmaféresis y eculizumab antes, durante y tras el trasplante renal [32].

Afortunadamente, los grandes avances de los últimos años en el conocimiento de la patogenia de esta grave enfermedad propician un desarrollo continuo de nuevas terapias en los próximos años.

En la PTT, además de la plasmaféresis, el tratamiento concomitante con corticosteroides (1 mg/kg/día) está indicado en aquellos casos en los que no se ha determinado una causa desencadenante (diarreas, fármacos), cuando el recuento plaquetario no aumenta tras varias sesiones de plasmaféresis o cuando la trombocitopenia empeora tras la reducción o el cese de las plasmaféresis.

En los casos refractarios o recidivas de la PTT está indicado el tratamiento con rituximab [23].

Esclerodermia

Definición

La esclerodermia es una enfermedad del colágeno y vascular que se caracteriza por la proliferación excesiva de tejido colágeno que afecta de forma predominante a la piel, el aparato digestivo, el riñón, el pulmón y el corazón. Es más frecuente en mujeres (relación de 3 a 1) y la edad media de inicio es de 35-45 años. La afectación renal es característica de las formas sistémicas, pero no de las localizadas.

La afectación cutánea se caracteriza por un engrosamiento y endurecimiento de la piel, que suele iniciarse en los dedos, manos y cara. En las fases iniciales predomina el edema y la inflamación de la piel.

Manifestaciones clínicas

Cutáneas: fenómeno de Raynaud (90-95%), edemas en pies y manos, esclerodactilia, úlceras cutáneas, calcinosis subcutánea y teleangiectasias.

Digestiva: afectación esofágica (70%) con pirosis y disfagia. Cuadros obstructivos por alteración de la motilidad y malabsorción o diarrea por sobrecrecimiento bacteriano.

Articulares (50%): predominan en codos y rodillas.

Pulmonar (70%): Fibrosis pulmonar o hipertensión arterial pulmonar (más frecuente en formas cutáneas localizadas)

Cardíaca: Las manifestaciones pueden ser primarias (arritmias, miocardiopatía, pericarditis) o secundarias a la afectación pulmonar.

Renales (50-80%): indicador de mal pronóstico; supone la causa más frecuente de muerte. Generalmente se presentan como proteinuria de rango no nefrótico, hipertensión arterial y/o insuficiencia renal. Los factores de riesgo para el desarrollo de nefropatía son: afectación cutánea difusa, raza negra, meses fríos y dosis altas de esteroides.

Crisis renal esclerodérmica: es una complicación grave que ocurre en un 10-20% de los casos de las  formas difusas de esclerodermia y suele aparecer en los primeros 5 años tras el diagnóstico de la enfermedad. Es más frecuente en pacientes con afectación cutánea difusa y con anticuerpos anti-ARN polimerasa III. Cursa con hipertensión arterial acelerada-maligna moderada-grave, anemia hemolítica microangiopática, trombopenia, insuficiencia renal aguda, proteinuria y/o microhematuria.  Paradójicamente los pacientes con crisis esclerodérmica normotensos presentan peor pronóstico renal y mayor mortalidad [33][34].

Los niveles de renina plasmática están muy elevados. En su patogenia está implicada la lesión de la célula endotelial como factor inicial. La endotelina 1 parece ser responsable de las lesiones vasculares y de la fibrosis en la esclerodermia. La biopsia muestra una afectación predominante de arterias interlobares y arcuatas que presentan una reducción importante del calibre de la luz debido a un engrosamiento de la íntima por depósito de un material mucinoso y a una proliferación concéntrica de las células musculares lisas de la capa media, en forma de «capas de cebolla». En las arteriolas aferentes se aprecian trombos de fibrina y áreas de necrosis fibrinoide que pueden extenderse a los glomérulos. Ocasionalmente pueden observarse semilunas.

Los anticuerpos antinucleares son positivos en el 90% de los casos, especialmente los anticuerpos anti-SCL70 (muy específicos de la enfermedad), anti-ARN polimerasa y antirribonucleoproteína (anti-RNP). Los anticuerpos anticentrómero, sin embargo, parecen ser protectores en las crisis esclerodérmicas renales.

En el síndrome CREST (asociación de calcinosis cutánea, fenómeno de Raynaud, esclerodactilia, afectación esofágica y teleangiectasias) los anticuerpos anticentrómero son bastante específicos y suele haber poca afectación renal.

La afectación renal en la esclerodermia también puede estar asociada a  otros factores como fármacos (AINES, diuréticos, ciclosporina, D-penicilamina), hipovolemia, malabsorción y la propia hipertensión. Se han descrito algunos casos de glomerulonefritis.

El diagnóstico diferencial debe realizarse con otras patologías que cursan con engrosamiento de la piel: Fibrosis sistémica nefrogénica en la insuficiencia renal,  fascitis eosinofílica, amiloidosis y cambios esclrodérmicos de enfermedades como  la diabetes o hipotiroidismo.

Asímismo, las crisis esclerodérmicas renales deben diferenciarse de otras formas de microangiopatía trombótica.

Los criterios diagnósticos de la esclerodermia se pueden consultar en la siguiente página web [35]: http://www.ser.es/practicaClinica/Criterios_Diagnosticos.php

Tratamiento

El tratamiento general comprende el control de los síntomas.

Los IECA han demostrado un aumento espectacular de la supervivencia del paciente. Son el tratamiento fundamental de las crisis esclerodérmicas renales. El captopril es el que ha mostrado mayor eficacia. Sin embargo, no se ha demostrado su papel en la prevención. El éxito del tratamiento se basa en la precocidad del mismo, por lo que en estos pacientes se recomienda específicamente la monitorización de la tensión arterial con AMPA (automedición de la presión arterial), sobre todo en los primeros años tras el diagnóstico. Asímismo, se recomienda control de la función renal, proteinuria, anemia,  trombopenia y parámetros de hemólisis.  A pesar de todo, un 20-50% de los pacientes con crisis esclerodérmicas progresan a enfermedad renal terminal aunque en algunos casos puede mejorar al cabo de varios meses [33].

El trasplante renal está indicado en estos pacientes, aunque la supervivencia es menor que en pacientes similares con otras patologías.

Para el tratamiento fuera de las crisis pueden ser útiles otros IECAs como ramipril o enalapril. En caso de control subóptimo de la tensión arterial, se recomienda asociar antagonistas del calcio o ARA II. No se recomiendan los betabloqueantes por el efecto negativo sobre la circulación periférica.

A pesar de que la supervivencia ha mejorado drásticamente con el uso de IECA, los pacientes con esclerodermia tienen aún una elevada mortalidad que se relaciona con una mayor afectación cutánea, renal y pulmonar.

El tratamiento de las manifestaciones extrarrenales de la esclerodermia como la hipertensión pulmonar y el Raynaud ha mejorado con el uso de fármacos como el bosentan (antagonista del receptor de la endotelina), el sildenafilo (inhibidor de la fosfodiesterasa 5) y los análogos de las prostaglandinas (epoprostenol, treprostinil, iloprost) [36][37].

La enfermedad intersticial pulmonar y la afectación activa cutánea se tratan con inmunosupresores como ciclofosfamida o micofenolato. El metotrexato es útil en la artritis y miositis.

Nuevos fármacos inmunosupresores e inmunomoduladores como halofuginona, basiliximab, alemtuzumab, abatacept y rapamicina pueden aportar beneficios, así como los inhibidores de la tirosin kinasa para fases fibróticas [38].

Afectacion renal en las disproteinemias

La presencia de proteínas anómalas en sangre puede producir daño renal. Esto ocurre en enfermedades como el mieloma múltiple, amiloidosis y enfermedades por depósito de cadenas de inmunoglobulinas.

Vease también Nefropatía asociada a Gammapatías Monoclonales

Mieloma múltiple

Definición

El mieloma múltiple consiste en la proliferación clonal de células plasmáticas que conlleva la producción en exceso de un determinado tipo de inmunoglobulina o de una de sus fracciones (componente M) dando lugar a daño orgánico. Predomina en varones (relación 2 a 1) y generalmente en mayores de 50 años. Es necesario distinguirlo de la gammapatía monoclonal de significado incierto (sin afectación orgánica y con menos de 10% de infiltración plasmática de la médula ósea) y del mieloma asintomático (smoldering mieloma) que, aunque presenta > 10% de células plasmáticas, carece de afectación orgánica.

Manifestaciones clínicas

Generales: síndrome constitucional, dolores óseos, fracturas patológicas, hipercalcemia (v. cap. 11), anemia severa, trombopatía, síndrome de hiperviscosidad y velocidad de sedimentación globular (VSG) acelerada (generalmente >100 en la 1ª hora).

Renales (>50%): relacionadas con mal pronóstico. Se debe al exceso de producción de cadenas ligeras. Pueden afectarse varios compartimentos renales.

a) Afectación tubulointersticial.

”Riñón del mieloma”: Lo más frecuente (40-60% casos). Insuficiencia renal aguda o crónica por precipitación de cadenas ligeras intratubulares como cilindros que causan obstrucción y lesión tubular.

Tubulopatía aguda asociada a cadenas ligeras: su acumulación en las células tubulares proximales origina disfunción tubular con filtrado glomerular normal. Puede cursar con síndrome de Fanconi.

Tubulopatía inflamatoria asociada al depósito intersticial de cadenas ligeras: infiltrado intersticial por linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos asociado a lesión tubular activa.

b) Afectación glomerular.

Amiloidosis primaria (10-15% de los casos): predomina el depósito de cadenas lambda.

Enfermedad por depósito de cadenas ligeras y/o pesadas.

Otros fenómenos asociados: crioglobulinemia de tipo I. Se han descrito casos de glomerulonefritis membranoproliferativa o rápidamente progresiva sin relación probada con el mieloma.

c) Otros mecanismos de daño renal.

Hipercalcemia: produce vasoconstricción renal, aumento de la toxicidad de las cadenas ligeras y diabetes insípida nefrogénica, que puede asociarse a deshidratación por poliuria intensa.

Hiperuricemia: es frecuente y puede contribuir a la lesión renal, aunque el síndrome de lisis tumoral es raro.

Síndrome de hiperviscosidad.

Nefrotoxicidad asociada al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), IECA, ARA II, quimioterapia o contrastes yodados, todo lo cual puede ser potenciado por depleción de volumen.

Diagnóstico

En un 98% de los casos se detecta la proteína monoclonal en exceso mediante inmunoelectroforesis en sangre o inmunofijación en orina.

En la proteinuria de Bence-Jones se detectan cadenas ligeras de inmunoglobulinas en orina. Las tiras reactivas no detectan cadenas ligeras (sólo albúmina), por lo que debe utilizarse el método del ácido sulfosalicílico.

La confirmación diagnóstica se realiza mediante aspirado-biopsia de médula ósea, que muestra más de un 10% de células plasmáticas.

Tratamiento

El objetivo primordial es reducir la producción de cadenas ligeras.

Dependiendo de la edad y la comorbilidad asociada [39], los pacientes pueden ser subsidiarios de trasplante de médula ósea o precursores hematopoyéticos [40]. En este caso, se emplean regímenes iniciales con dexametasona y derivados de la talidomida, bortezomib o terapia con vincristina, doxorubicina y dexametasona (VAD). En los pacientes no candidatos a trasplante se ha empleado melfalan y prednisona asociados a talidomida o bortezomib.

La plasmaféresis [41] puede reducir la concentración de paraproteína en sangre rápidamente, hasta que los agentes quimioterápicos comiencen a ejercer su efecto. En este sentido también se ha empleado como medida coadyuvante el uso de hemodiálisis largas con filtros de alto poro (HCO) [42].

Es fundamental corregir la hipercalcemia, mantener una hidratación adecuada y evitar los nefrotóxicos. Los diuréticos de asa deben utilizarse con precaución en la hipercalcemia, ya que pueden favorecer la precipitación de cadenas ligeras.

Un Editorial reciente en Nefrología 2013 analiza las Nuevas Alternativas Terapéuticas en el Riñón del Mieloma

Macroglobulinemia de waldenström

Definición

La macroglobulinemia de Waldenström es una neoplasia de células linfoplasmáticas que secretan IgM en exceso. Afecta a ambos sexos y la edad media de comienzo es de 64 años.

Manifestaciones clínicas

Generales: fiebre, astenia, pérdida de peso. Es frecuente la neuropatía sensitivomotora de predominio en extremidades inferiores.

Hematológicas: anemia, diátesis hemorrágica, hepatoesplenomegalia y linfadenopatías.

Síndrome de hiperviscosidad: cefalea, somnolencia, alteraciones visuales, vértigo, nistagmo, hipoacusia, convulsiones y coma. Ocasionalmente, insuficiencia cardíaca congestiva por expansión del volumen.

Renales: son infrecuentes y pueden deberse a infiltración del parénquima renal por células linfoplasmocitoides (lo más frecuente), amiloidosis, hiperviscosidad, enfermedad glomerular por depósito de inmunocomplejos y activación del complemento o enfermedad por depósito de cadenas ligeras. Histológicamente se observa un material amorfo eosinófilo dentro de la luz capilar compuesto de IgM, aunque también pueden encontrarse depósitos de amiloide.

La afectación ósea, pulmonar o cutánea es menos frecuente.

Tratamiento

Está indicado en caso de enfermedad sintomática. Se emplea quimioterapia, fundamentalmente con rituximab en monoterapia o asociado a otros agentes [43]. En casos de hiperviscosidad grave se recomienda plasmaféresis, con sesiones diarias hasta la mejoría del proceso.

Amiloidosis

Definición

Las amiloidosis son un grupo de enfermedades que tienen en común el depósito tisular de proteína amiloide. Ésta se define por su resistencia a la proteólisis, su configuración tridimensional en láminas β plegadas y su afinidad por la tinción con rojo Congo. Los subtipos son la amiloidosis primaria (AL: de cadenas ligeras), amiloidosis secundaria (AA: de amiloide A), amiloidosis de diálisis (Ab2M: β2-microglobulina) y amiloidosis hereditarias por mutaciones en genes de ciertas proteínas séricas (transtiretina, apolipoproteína A1 u otras).

La afectación renal es típica de la amiloidosis primaria (se asocia a discrasias de células plasmáticas) y de la secundaria (se asocia a enfermedades crónicas inflamatorias, infecciosas o hereditarias, como la fiebre mediterránea familiar).

Manifestaciones clínicas

Pueden afectarse uno o varios órganos:

  • Afectación renal: proteinuria, frecuentemente en rango nefrótico, edemas y, a largo plazo, insuficiencia renal. En ocasiones, el depósito de amiloide predomina en vasos o túbulos más que en el glomérulo, cursando con insuficiencia renal y mínima proteinuria o disfunción tubular (acidosis tubular distal, diabetes insípida nefrogénica). La biopsia muestra un depósito hialino difuso en glomérulos (mesangial y en asas capilares), que también puede observarse en arteriolas y membrana basal de los túbulos.
  • Afectación cardíaca: disfunción sistólica o diastólica con manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca, síncopes por arritmias o accidentes isquémicos por acumulación de amiloide en las coronarias. Es más frecuente en la amiloidosis primaria y comporta mal pronóstico.
  • Hepatoesplenomegalia, sangrado digestivo y alteraciones de la motilidad intestinal.
  • Síndrome del túnel carpiano, neuropatía periférica e hipotensión ortostática (disfunción del sistema nervioso autónomo).
  • Otros: afectación cutánea o subcutánea, afectación articular, invasión pleural, nódulos pulmonares y alteraciones de la coagulación.

El diagnóstico definitivo se establece mediante biopsia de los órganos afectados. La biopsia renal, hepática o del túnel carpiano permite el diagnóstico en el 90% de los casos. La biopsia de grasa abdominal tiene una sensibilidad del 60-80% y con la biopsia rectal se obtiene rendimiento en un 50-80% pero en ambos casos la sensibilidad disminuye si no hay afectación sistémica [44][45]. La biopsia de médula ósea es útil en un 30-80% de los casos en la amiloidosis primaria (suele asociarse a biopsia de grasa abdominal) y en un 80-90% en la fiebre mediterránea familiar.

En la amiloidosis primaria (AL) la inmunoelectroforesis en sangre y orina permite detectar las cadenas ligeras en exceso de carácter monoclonal.

Tratamiento

La supervivencia media de los pacientes con amiloidosis primaria es limitada. En pacientes seleccionados se han empleado dosis elevadas de melfalán y rescate con progenitores hematopoyéticos con resultados prometedores [46]. Otras combinaciones terapéuticas incluyen la dexametasona con melfalán o lenalidomida (en ocasiones en asociación triple) o bien el bortezomib. La toxicidad de la quimioterapia suele ser mayor que en el mieloma por la peor reserva funcional de los órganos afectos.

En la amiloidosis secundaria, el control de la enfermedad de base permite en muchos casos detener o revertir el depósito de amiloide, reducir la proteinuria y normalizar la función renal. La colchicina puede mejorar los síntomas y estabilizar la función renal en la fiebre mediterránea familiar con proteinuria no nefrótica [47]. De la misma forma se han empleado fármacos con actividad contra citoquinas proinflamatorias [48][49]. En la amiloidosis secundaria, el eprodisato [50] parece ralentizar la progresión de la insuficiencia renal.

Enfermedad por depósito de cadenas ligeras

Se distingue de la amiloidosis primaria porque los depósitos adoptan una forma granular, en vez de fibrilar y no tienen las características típicas de la tinción del amiloide. Tampoco se detecta el componente P o SAP. El depósito se compone de fragmentos de la región constante de cadenas ligeras, generalmente tipo kappa, que produce inmunoflorescencia muy positiva. Puede asociarse al mieloma múltiple, linfoma o macroglobulinemia de Waldeström.

Clínicamente cursa con insuficiencia renal y proteinuria (habitualmente no nefrótica), posiblemente por la localización de los depósitos: predominan en la membrana basal del túbulo y en la cápsula de Bowman más que en el glomérulo [51].

Enfermedad por depósito de cadenas pesadas

Se caracteriza por la producción de una cadena pesada monoclonal anómala (más frecuente la de tipo α), ocasionalmente acompañada de la producción de cadenas ligeras, que puede ser detectada en sangre y orina. La inmunoflorescencia puede mostrar el depósito renal de cadenas pesadas, en forma tubular o granular. El cuadro clínico es similar al descrito para las cadenas ligeras [52] y ambas requieren tratamiento con quimioterapia.

Glomerulopatias fibrilar e inmunotactoide

Están caracterizadas por el depósito de fibrillas no amiloideas (negativas a la tinción con rojo Congo y de mayor diámetro) derivadas de inmunoglobulinas. Para su diagnóstico es imprescindible la microscopia electrónica. En su mayoría son idiopáticas, pero se ha descrito la presencia de paraproteína monoclonal y ciertas asociaciones con el VHC y otros trastornos hematológicos o autoinmunes. Suelen estar limitadas al riñón, donde provocan proteinuria (60% nefrótica), hematuria, hipertensión arterial e insuficiencia renal progresiva [53].

Lupus eritematoso sistémico

Aspectos generales

El lupus eritematoso sistémico es un trastorno autoinmunitario multisistémico con una gran variedad de manifestaciones clínicas. En su patogenia confluyen factores genéticos, ambientales y hormonales que desencadenan una respuesta inmunitaria anómala.

Afecta principalmente a mujeres (relación 9 a 1) de edad joven (media 15-40 años), aunque puede aparecer a cualquier edad.

El diagnóstico se establece por los criterios de la American Rheumatism Association (ARA) [35] modificados en el año 2007 [18]. La presencia de 4 o más criterios, de manera simultánea o secuencial en algún momento de la evolución, confiere una especificidad y una sensibilidad de 96% (Tabla 6). No obstante, existen casos incuestionables (p. ej. nefritis lúpica demostrada por biopsia) que no reúnen los criterios exigidos.

En el siguiente enlace se accede al Documento de Consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de la nefritis lupica (Nefrología-2012)

Afectación renal 

Constituye una causa importante de morbimortalidad. La clínica a nivel renal (proteinuria, microhematuria y/o insuficiencia renal) aparece en un 40% de los enfermos con lupus, aunque pueden detectarse lesiones histológicas hasta en un 90% de los casos.

Vease también Nefropatía Lupica

La nefritis lúpica es extremadamente variable en su presentación clínica e histológica. Aunque las manifestaciones clínicas pueden orientar al tipo de nefropatía, es fundamental la realización de biopsia renal para determinar el tipo de nefritis, pronóstico y actitud terapéutica. En la Tabla 7 se detallan las indicaciones de biopsia renal [55].  En general, no se recomienda realizar biopsia en pacientes con proteinuria < 0.5 g/24 horas y sedimento inactivo, sino mantener vigilancia clínica mediante controles periódicos. Por otro lado, está indicado repetir la biopsia en determinadas situaciones: refractariedad al tratamiento, sospecha de transición a otro tipo de nefritis o para decidir cambios de actitud terapeútica en función del grado de actividad/cronicidad de las lesiones.

Afectación glomerular

La Tabla 8 muestra la clasificación de la nefritis lúpica según la International Society of Nephrology (ISN) [18], así como las manifestaciones clínicas más frecuentes. Sin embargo, no existe una correlación exacta entre el tipo de lesión y su manifestación clínica. Además, debe considerarse que no son infrecuentes los casos de solapamiento entre las distintas clases de nefropatía.

La forma histológica más frecuente y agresiva es la clase IV. Su expresión clínica (hematuria y proteinuria, y con frecuencia síndrome nefrótico, hipertensión arterial y/o insuficiencia renal) puede ser indistinguible a la clase III. La de clase V (membranosa) se presenta generalmente como un síndrome nefrótico.

En la evolución de la nefritis lúpica existe la posibilidad de transiciones de unas formas histológicas a otras hasta en un 50%, bien de forma espontánea o como consecuencia del tratamiento, siendo lo más frecuente la evolución hacia una forma más grave [55]. Por lo tanto, debe mantenerse una actitud de alerta ante cambios en el sedimento, la proteinuria o la función renal que puedan orientar a la transición de una forma leve a otra más grave.

Cabe destacar que el único hallazgo histológico relativamente específico de nefropatía lúpica es la presencia de estructuras tubulorreticulares en las células endoteliales glomerulares, ya que solo aparece en la nefritis lúpica y la nefropatía asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Otro tipo de lesión glomerular no descrita en la clasificación ISN es la podocitopatía lúpica. Esta entidad es muy similar a la glomerulonefritis por cambios mínimos. Histológicamente se caracteriza por una fusión de los podocitos sin depósitos inmunes, ni proliferación endocapilar [56]. La clínica (síndrome nefrótico) y el tratamiento recomendado son superponibles a los de la nefritis por cambios mínimos [57].

Entre los marcadores serológicos disponibles, los de mayor utilidad en el seguimiento de la nefropatía lúpica son los anticuerpos anti-DNA nativo y los niveles de C3 y C4. Los anti-C1q son muy específicos de actividad renal, pero no suelen estar disponibles para la práctica clínica diaria en la mayoría de los centros [55].

Afectación tubulointersticial

Puede presentarse aislada o asociada a alteraciones glomerulares [55]. Clínicamente puede observarse una insuficiencia renal leve, alteración del sedimento (hematíes, leucocitos) y/o signos de disfunción tubular (acidosis tubular renal tipo 1, defectos de concentración, hiperpotasemia o hipopotasemia).

Lesiones vasculares y trombóticas

La afectación vascular es frecuente en la nefritis lúpica y condiciona negativamente el pronóstico. Las lesiones más frecuentes son:

  • Vasculitis: depósitos vasculares de complejos inmunes, ocasionalmente con necrosis fibrinoide. Se asocian a mal pronóstico [55].
  • Síndrome antifosfolípido (SAF): Puede afectar al riñón de varias formas: trombosis de venas o arterias renales, estenosis de arterias renales con hipertensión renovascular o “nefropatía asociada al síndrome antifosfolípido” (NSAF). Esta última entidad consiste en la presencia de lesiones trombóticas glomerulares (microangiopatía trombótica), arteriolares o interlobulares distintas de la afectación de grandes vasos [55]. El tratamiento recomendado en el SAF con afectación renal es la anticoagulación prolongada manteniendo un INR entre 2-3 [57]. En los casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) se recomienda plasmaféresis, con la misma pauta que las PTT primarias [57].

Tratamiento de la nefropatia lúpica

El tratamiento de la nefritis lúpica ha experimentado grandes cambios en los últimos años. La introducción de nuevos fármacos y la extensa bibliografía disponible han dado lugar a importantes modificaciones en la práctica clínica y a la reciente publicación de guías y documentos de consenso, tanto a nivel nacional como internacional [55] [57].

El tratamiento de la nefritis lúpica se basa fundamentalmente en el tipo histológico, la agresividad de la nefropatía (índices de actividad) y la reversibilidad de las lesiones (índices de cronicidad) (Tabla 9). Además, la elección  terapéutica debe contemplar otros aspectos como la edad, raza y preferencias y expectativas del paciente. En general, el tratamiento inmunosupresor ideal es aquel que permita conseguir un adecuado control de la enfermedad, con los menores efectos secundarios posibles y con menor riesgo de recidivas.

Nefritis lúpica clase I

Estos casos no precisan tratamiento inmunosupresor. El tratamiento debe guiarse por las manifestaciones extrarrenales [55][57].

Nefritis lúpica clase II

Estos casos, en principio, no precisan tratamiento inmunosupresor. El tratamiento debe guiarse por las manifestaciones extrarrenales [55][57].

En presencia de proteinuria significativa (>1-2 g/día a pesar de tratamiento renoprotector) y/o deterioro de función renal no atribuible a factores funcionales, se sugiere tratamiento esteroideo (prednisona hasta 0,5 mg/kg/día) acompañado o no de de inmunosupresores (azatioprina, micofenolato) como ahorradores de corticoides, de 6 a 12 meses [55].

En presencia de síndrome nefrótico deberá considerarse la presencia de una podocitopatía asociada. En este se caso se recomienda tratar igual que la nefropatía por cambios mínimos [57].

Nefritis lúpica clases III (A y A/C) y IV (A y A/C)

Estos casos deben ser tratados con corticoides e inmunosupresores. En la actualidad se dispone de distintas opciones terapéuticas, en ocasiones sin evidencia de la superioridad entre las diferentes alternativas. El esquema terapéutico consta de dos fases: Una primera fase cuyo objetivo es alcanzar una respuesta completa o parcial (tratamiento inicial o de inducción) y una segunda fase cuyo objetivo es mantener esta respuesta con el menor riesgo de recidivas (tratamiento de mantenimiento).

En la Tabla 10 se detallan los criterios de respuesta completa y parcial.[57]

Tratamiento de inducción (3-6 meses):

Se basa en la combinación de glucocorticoides e inmunosupresores (ciclofosfamida o micofenolato) [55][57].

Glucocorticoides: Prednisona 0.5-1 mg/kg/día (máximo 60 mg/dia), con pauta de descenso posterior según respuesta. En caso de insuficiencia renal aguda o proliferación extracapilar en la biopsia, se recomienda comenzar con pulsos de metilprednisolona de 250-1.000 mgr diarios durante 3 días consecutivos.

Ciclofosfamida: Se administra en pulsos intravenosos. Puede utilizarse el protocolo clásico del National Institutes of Health (NIH) (pulsos mensuales de 0.5-1 g/m2 de superficie corporal, durante seis meses) o el protocolo Euro-Lupus (pulsos quincenales de 500 mg, 6 dosis totales). La pauta de administración de la ciclofosfamida puede consultarse en el apartado Medidas terapéuticas comunes en las enfermedades sistémicas.

Micofenolato: Dosis inicial de 500 mg/12horas de micofenolato mofetilo o 360 mg/12 horas de micofenolato sódico con cubierta entérica. Esta dosis se incrementa progresivamente cada 2 semanas, si el paciente lo tolera, para alcanzar una dosis de 2-2,5 gr/día (micofenolato mofetilo) o 1.440-1.800 mg/dia (micofenolato sódico), repartidos en dos-tres tomas diarias.

La elección entre ciclofosfamida o micofenolato debe individualizarse en función de la severidad de la nefropatía, raza del paciente, condiciones socioeconómicas y probabilidad de que cumpla el tratamiento. La ciclofosfamida es de elección en pacientes con enfermedad grave: insuficiencia renal progresiva y/o semilunas en la biopsia [55][57]. En general, los pacientes de raza negra, mestizos y latinoamericanos parecen responder mejor al micofenolato [56]. Ante la sospecha de incumplimiento terapeútico, la administración de pulsos de ciclofosfamida permiten asegurar que el paciente recibe el tratamiento. En cualquier caso, ante una evolución no satisfactoria, debe plantearse el cambio de uno a otro regimen inmunosupresor [57].

Tratamiento de mantenimiento:

Finalizada la fase de inducción, y tras haber alcanzado una respuesta al menos parcial, se aconseja un tratamiento de mantenimiento mínimo de 1-2 años tras alcanzar la remisión [55][57]. En esta fase, las alternativas más aceptadas son  el micofenolato mofetilo (1-2 g/día dividido en 2 dosis) o la azatioprina (1.5-2.5 mg/kg/día, máximo 200mg/día) asociados a dosis bajas de esteroides [55][57] Estudios recientes sugieren cierta superioridad del micofenolato frente a la azatioprina [59], por lo cual algunos autores lo consideran de primera elección [55]. En caso de utilizarse micofenolato sódico con cubierta entérica la dosis recomendada es 1.080-1.440 mg/día [55]. En cualquiera de los casos, se recomienda un descenso paulatino de la dosis antes de la suspensión definitiva [55].

En esta fase, la dosis de prednisona debe reducirse a la mínima necesaria para el control de la enfermedad (≤ 5-10 mg/día) [55][57], manteniendo el tratamiento esteroideo mientras el paciente siga recibiendo micofenolato o azatioprina [55]. Una vez suspendidos estos fármacos, se recomienda mantener la prednisona durante un periodo de tiempo variable ajustado a las características del enfermo y, en caso de ausencia de actividad clínica/analítica, y en pacientes sin recaidas previas, valorar la reducción lenta y progresiva de la prednisona hasta su suspensión [55].

En pacientes intolerantes al micofenolato y a la azatioprina, puede utilizarse la ciclosporina con dosis bajas de esteroides [57].

Nefritis lúpica clase V

En los pacientes con nefritis lúpica clase V con función renal normal y proteinuria no nefrótica, se recomienda tratamiento inicial con agentes antiproteinúricos (bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona) y antihipertensivos (para mantener cifras de tensión arterial < 130/80), recibiendo tratamiento inmunosupresor solamente en base a las manifestaciones extrarrenales [57]. Estas medidas permiten conseguir reducciones de la proteinuria hasta un 30-50% [57]. En caso de que la respuesta no sea favorable, valorar el tratamiento con esteroides e inmunosupresores con las mismas pautas que los pacientes con proteinuria nefrótica.

En los pacientes con nefritis lúpica clase V que presenten proteinuria nefrótica y/o insuficiencia renal, además de las medidas anteriores, se recomienda tratamiento de inducción con prednisona hasta 1 mg/kg/día (máximo 60 mg/día) con pauta de reducción similar a las clases III y IV, asociada a una de las siguientes opciones terapeúticas [55][57]:

Ciclofosfamida (mismas dosis que en las clases III y IV).

Anticalcineurínicos: ciclosporina (dosis inicial de 2 a 5 mg/kg/día) o tacrolimus (dosis inicial de 0,1 a 0,2 mg/kg/día).

Micofenolato (mismas dosis que en las clases III y IV).

Azatioprina (dosis inicial de 1,5-2 mg/kg/día).

Algunos autores recomiendan utilizar ciclofosfamida o ciclosporina como primera opción [60].

Como tratamiento de mantenimiento se aconseja asociar dosis bajas de esteroides a una de las siguientes opciones[55]:

Anticalcineurínicos

Azatioprina

Micofenolato

La duración del tratamiento y las dosis de los fármacos aconsejadas son similares a lo descrito para las clases III y IV.

Los pacientes con nefritis lúpica clase V en los que coexistan criterios de nefritis lúpica clases III o IV deben ser tratados como se indica para estos últimos tipos [55][57].

Nefritis lúpica clase VI

La nefritis lúpica clase VI refleja la fase final de la enfermedad en la que existe, al menos un 90% de glomeruloesclerosis, acompañado habitualmente de un importante daño crónico a nivel tubulointersticial. Generalmente suelen corresponderse con estadíos finales de la enfermedad renal crónica y, por tanto, no se aconseja tratamiento esteroideo ni inmunosupresor específico, salvo el necesario para controlar las manifestaciones extrarrenales [55][57].

Hidroxicloroquina

En los pacientes con nefritis lúpica, independientemente de la clase histológica, se recomienda tratamiento con hidroxicloroquina (dosis máxima de 6-6,5 mg/kg de peso ideal), salvo que exista alguna contraindicación para su utilización [57]. El uso de antipalúdicos en estos pacientes aporta beneficios tanto a nivel de supervivencia, enfermedad cardiovascular y tromboembólica, como a nivel de función renal [55][57].

En los pacientes tratados con hidroxicloroquina debe monitorizarse la presencia de efectos adversos (maculopatía) mediante exámenes oftalmológicos anuales [55][57].

Pacientes resistentes o no respondedores

La resistencia al tratamiento se define por la ausencia de respuesta total o parcial de afectación renal tras haber completado la fase de inducción [55] (Tabla 10). En estos casos se debe comprobar el cumplimiento terapeútico y valorar repetir la biopsia renal para descartar otros procesos asociados (microangiopatía trombótica, nefropatía por AINES, etc.), la posible transición a otro tipo de nefritis y el grado de actividad y cronicidad de las lesiones [55][57].

Se recomienda que los enfermos resistentes al tratamiento inicial con ciclofosfamida o micofenolato sean tratados con el esquema terapeútico de inducción alternativo (micofenolato o ciclofosfamida respectivamente) [55][57].

En aquellos pacientes en los que se demuestre resistencia a ambos fármacos, se recomiendan las siguientes alternativas: rituximab (cuatro dosis semanales de 375 mg/m2 de superficie corporal o 1.000 mg repetidos en dos semanas), anticalcineurínicos, inmunoglobulinas (400 mg/kg de peso durante 5 días o 1 g/kg de peso 2 días) o terapias combinadas (micofenolato asociado a anticalcineurínico; ciclosporina a dosis de 2,5 mg/kg/día o tacrolimus a dosis de 0,075 mg/kg/día) [55][57].

Recidivas

La aparición de recidivas en la nefropatía lúpica es frecuente y puede presentarse en cualquier momento de la evolución. Los pacientes con mayor riesgo de recidivas son aquellos que presentaron una respuesta incompleta al tratamiento. Así, tras una respuesta completa o parcial, el porcentaje de recidivas se sitúa en un 40% y 63%, respectivamente [55][57]. La recidiva debe sospecharse en pacientes estables en los que aparezca una activación del sedimento, aumento de la proteinuria y/o ascenso de creatinina, acompañados de actividad serológica (aumento de título de ANA y nDNA, hipocomplementemia). Las recidivas empeoran el pronóstico renal y deben tratarse precozmente para minimizar el riesgo de fibrosis residual.

En caso de recidiva tras una respuesta completa o parcial, se recomienda reiniciar el mismo tratamiento que inducción y mantenimiento que fue eficaz inicialmente [55][57]. Si se indicó ciclofosfamida en el ciclo previo de inducción, y el riesgo de toxicidad es inaceptable por la dosis acumulada o por aparición de efectos adversos, estaría indicado el uso de micofenolato [55][57].

Al igual que en los casos de resistencia, se debe comprobar el cumplimiento terapeútico y valorar repetir la biopsia renal para descartar otros procesos asociados, la posible transición a otro tipo de nefritis y el grado de actividad/cronicidad de las lesiones [55][57].

Embarazo y nefritis lúpica

El embarazo en mujeres con nefritis lúpica conlleva una mayor incidencia de complicaciones fetales y maternas. El riesgo de pérdidas fetales y de recidivas de la nefritis lúpica es mayor en pacientes con lupus activo. Además, algunos de los tratamientos utilizados en la nefritis lúpica están contraindicados en el embarazo por su efecto teratógenico. Teniendo en cuenta estas premisas, se recomienda [55][57]:

El embarazo no está contraindicado en pacientes con nefritis lúpica en remisión y con función renal conservada.

Debería evitarse el embarazo en pacientes con insuficiencia renal avanzada.

El embarazo debería estar adecuadamente planificado, de forma que tenga lugar tras un mínimo de 6 meses de remisión de la nefropatía.

Está contraindicado el uso de fármacos teratogénicos previamente y durante el embarazo (micofenolato, ciclofosfamida, bloqueantes del sistema renina-angiotensina).

En caso de precisar tratamiento inmunosupresor, pueden ser utilizados esteroides, azatioprina y anticalcineurínicos. En pacientes que estén recibiendo estos fármacos previamente al embarazo, se recomienda mantener el mismo tratamiento. En pacientes que reciban micofenolato, se recomienda sustituirlo por azatioprina 3-6 meses antes del embarazo.

En caso de recidivas, el tratamiento de elección son los corticosteroides y, en casos severos, añadir azatioprina.

En las pacientes tratadas con hidroxicloroquina, se recomienda mantener dicho tratamiento durante el embarazo.

Se recomienda utilizar aspirina a dosis bajas (100 mg/día) antes de la semana 12 de embarazo para disminuir el riesgo de preeclampsia y de pérdidas fetales.

Tratamiento sustitutivo renal y LES

Los pacientes en diálisis presentan generalmente una fase quiescente del lupus. Asimismo, la supervivencia de estos enfermos es similar al resto de pacientes en tratamiento sustitutivo [55]. Sin embargo, la incidencia de infecciones puede ser mayor en los primeros meses de iniciada la técnica, como consecuencia del tratamiento crónico con esteroides e inmunosupresores.

En general, debe ofrecerse cualquiera de las alternativas de diálisis. Algunos autores describen una mayor incidencia de eventos infecciosos en los pacientes tratados con diálisis peritoneal, por lo que se sugiere que la hemodiálisis sería preferible a la diálisis peritoneal en pacientes con lupus activo subsidiario de tratamiento inmunosupresor activo [55].

Tras el trasplante renal, la recurrencia de la nefritis lúpica es poco frecuente (<10%) [55].  No obstante, se aconseja la ausencia de actividad clínica y serológica durante al menos 6-12 meses antes de la inclusión en lista de espera de trasplante [55].

Síndrome de Sjogren

Definición

El síndrome de Sjogren es una enfermedad crónica autoinmune caracterizada por una infiltración linfocitaria de glándulas salivares, lacrimales y parótidas, cuya expresión clínica fundamental es el “síndrome seco” [35]. Los anticuerpos anti-Ro (SSA) y anti-La (SSB) son muy específicos de esta enfermedad. Puede ser primario o secundario a otras enfermedades (artritis reumatoide, colagenosis). 

Manifestaciones renales

La prevalencia de enfermedad renal en el síndrome de Sjogren es muy variable [18], situándose en un 2-67% según las series.

Nefritis intersticial: Es la manifestación renal más frecuente. La biopsia muestra un infiltrado túbulo-intersticial de linfocitos y células plasmáticas. Ocasionalmente puede observarse la presencia de granulomas. En estos casos debe plantearse el diagnóstico diferencial con otras entidades como sarcoidosis o síndrome de TINU (nefritis tubulointersticial y uveítis).

Clínicamente, se traduce en una ligera insuficiencia renal con sedimento normal y, ocasionalmente, proteinuria tubular o tubulopatías como:

  • Acidosis tubular renal distal (25%).
  • Diabetes insípida nefrogénica (40-50%).
  • Síndrome de Fanconi (raro).
  • Otros: Hipopotasemia, hipercalciuria, hipocitraturia, déficit de concentración urinaria.

La afectación glomerular es rara, aunque se han descrito casos de glomerulonefritis membranosa, membranoproliferativa, hialinosis segmentaria y focal y otras glomerulopatías asociadas [18].

Tratamiento

Los casos de nefritis intersticial con insuficiencia renal progresiva (sin lesión irreversible en la biopsia) se tratan con corticosteroides [18]. Los demás casos requieren tratamiento específico de la tubulopatía.

Artritis reumatoide

Definición

La artritis reumatoide es una poliartritis inflamatoria crónica que afecta especialmente a articulaciones periféricas y de forma simétrica [35]. Se acompaña de manifestaciones sistémicas en aproximadamente un 65% de los casos, con anemia, pérdida de peso y aumento de VSG. El factor reumatoide es positivo en el 70% de los enfermos.

Manifestaciones renales

Son muy variadas. Pueden deberse a la propia enfermedad o a los fármacos utilizados para su tratamiento [61]:

Glomerulonefritis membranosa. Puede estar asociada a la propia enfermedad o a los tratamientos utilizados (sales de oro, D-penicilamina). En este último caso, remite al suspender la administración del fármaco, aunque pueden transcurrir varios meses desde de la retirada de este hasta la remisión.

Amiloidosis secundaria (5-10% de los casos).

Glomerulonefritis proliferativa mesangial, en ocasiones con depósitos de Ig A.

Glomerulonefritis asociadas al uso de fármacos anti-TNF [62]

Vasculitis reumatoide. Ocurre en fases de actividad de la enfermedad y suelen coexistir datos de vasculitis a otros niveles. Los ANCA pueden ser positivos y existe hipocomplementemia. Las manifestaciones renales y tratamiento son los mismos que las vasculitis de pequeño vaso tipo Wegener.

Nefropatía por analgésicos.

Adelgazamiento de la membrana basal glomerular.

Tratamiento

Los tratamientos actuales combinan drogas modificadoras de la enfermedad como el metotrexato, leflunomida, talidomida, las tradicionales sales de oro y D-penicilamina (menos utilizadas en la actualidad), junto a terapias biológicas frente a moléculas implicadas en la inflamación como anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab) y antiinterleucina-1 (anakinra) [63]. También se han descrito resultados beneficiosos con rituximab.

Crioglobulinemia

Definición

Las crioglobulinas son inmunoglobulinas y componentes del complemento que precipitan con el frío [64]. El síndrome inflamatorio clínico asociado a presencia en suero de crioglobulinas se define como crioglobulinemia. Se han propuesto nuevos criterios preliminares de clasificación [65]. Tradicionalmente se ha empleado el tipo de crioglobulina implicado [66].

Crioglobulinas tipo I (5-25%): inmunoglobulinas de carácter monoclonal. Se asocian con frecuencia a mieloma o macroglobulinemia de Waldenström.

Crioglobulinas tipo II (criogloblulinemia mixta esencial) (40-60%): Mezcla de Ig policlonales y monoclonales. En un 80-95% de los casos se asocian a VHC, y menos frecuentemente al VHB, al virus de Ebstein-Barr o al VIH.

Crioglobulinas tipo III (40-50%): ambos componentes, IgG e IgM, son de carácter policlonal. Aunque se asocian a VHC suelen relacionarse principalmente con enfermedades del tejido conectivo y en menor frecuencia con síndromes linfoproliferativos.

Manifestaciones clínicas

Generales: la crioglobulinemia tipo I produce signos relacionados con hiperviscosidad dando lugar a fenómenos trombóticos  y/o vasculitis por depósito de inmunocomplejos. Clínicamente fenómeno de Raynaud, isquemia digital, púrpura o síntomas neurológicos.   Las crioglobulinemias tipos II y III dan lugar a manifestaciones clínicas inespecíficas con síndrome constitucional, artralgias, neuropatía periférica y púrpura palpable. Se caracterizan, además, por hipocomplementemia, sobre todo a expensas de C4.

Renales: según el tipo de crioglobulinemia, la afectación renal puede deberse a depósitos de inmunocomplejos (crioglobulinemia mixta) o con menos frecuencia a enfermedad trombótica (crioglobulinemia tipo I). Las distintas causas subyacentes explican la alta variabilidad clínica. La proteinuria o la hematuria aisladas son más frecuentes que el síndrome nefrótico, el síndrome nefrítico o la insuficiencia renal aguda.

La biopsia renal suele mostrar una glomerulonefritis membranoproliferativa (más típica en la crioglobulinemia mixta) con datos específicos [67] como un extenso infiltrado de leucocitos (monocitos y macrófagos), trombos capilares intraluminales, engrosamiento de la membrana basal glomerular, depósito de IgM en asas capilares y depósitos subendoteliales en «huella dactilar» en el microscopio electrónico.

Tratamiento

El tratamiento de las crioglobulinemias secundarias es el de la enfermedad de base. Los casos graves o con afectación renal importante se tratan con corticosteroides, ciclofosfamida y plasmaféresis. Se emplean bolos de metilprednisolona de 1 g/día durante tres días seguidos de prednisona oral a dosis convencionales. La plasmaféresis se efectúa con intercambios de volumen plasmático a días alternos hasta la resolución de los parámetros clínicos (púrpura, función renal). Los cambios en el porcentaje del criocrito no parecen correlacionarse con la actividad clínica. La reposición se realiza con albúmina calentada previamente a la infusión.

Los casos asociados a infección por VHC se tratan con interferón, ribavirina [68] (ver apartado Virus de la hepatitis C).

Los casos refractarios pueden beneficiarse de tratamiento con rituximab [69][70].

Síndrome antifosfolípido

Definición

El síndrome antifosfolípido puede ser primario o secundario a enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico), fármacos o infecciones. Se define por la aparición de accidentes vasculares trombóticos (uno o más episodios de trombosis venosa (excluídas las superficiales), arterial o de pequeño vaso) y/o morbilidad en el embarazo (muerte fetal ≥ 10 semanas sin causa identificable; uno o más partos prematuros antes de la semana 34 por eclampsia, preeclampsia o insuficiencia placentaria, o más de dos pérdidas embrionarias de < 10 semanas sin causa cromosómica, anatómica u hormonal aparente), coincidiendo todo ello con la presencia de alguno de los siguientes anticuerpos antifosfolípido (aFL) [71][72]:

  • Anticoagulante lúpico.
  • Anticuerpo anticardiolipina IgG o/y IgM.
  • Anticuerpo anti-β2-glucoproteína I, IgG o IgM.

La prueba de aFL debe ser positiva en, al menos, dos ocasiones con una diferencia superior a 12 semanas [73]. El diagnóstico de síndrome antifosfolípido requiere la presencia de al menos un hallazgo clínico y uno de laboratorio durante la enfermedad.

Manifestaciones clínicas

Además de las manifestaciones clínicas mencionadas, otras manifestaciones asociadas a los aFL, aunque no forman parte de la definición del síndrome, son: livedo reticularis, trombocitopenia, nefropatía, clínica neurológica y valvulopatías cardíacas.

En el 25% de los casos el síndrome antifosfolípido primario afecta al riñón. Las manifestaciones clínicas resultantes de la presencia de trombos en glomérulos y vasos pequeños (con sus lesiones histológicas reactivas a nivel glomerular, vascular e intersticial) son variables [74]: sedimento activo, proteinuria en rango variable, hipertensión arterial e insuficiencia renal aguda-subaguda. Ocasionalmente, la trombosis puede afectar a arteria o vena renales. También se han descrito nefropatía por cambios mínimos o glomerulonefritis membranosa, aunque se desconoce si se trata de procesos relacionados o independientes de los Afl [75].

En el 0,8% de los casos [76] puede haber fallo multiorgánico por oclusiones vasculares múltiples, que da lugar al llamado síndrome antifosfolípido catastrófico.

Tratamiento

Ante un evento trombótico se recomienda la administración inmediata de heparina y posteriormente anticoagulación oral indefinida (razón internacional normalizada [INR]: 2,0 a 3,0). En pacientes sin antecedentes trombóticos, sin lupus u otra enfermedad autoinmune sistémica la antiagregación plaquetaria vendría dictada solo por las guías de prevención cardiovascular [77][78]. En situaciones de riesgo se recomienda profilaxis con heparina de bajo peso molecular. Los casos de insuficiencia renal aguda podrían responder a plasmaféresis, corticosteroides y anticoagulación crónica. Existen evidencias limitadas del beneficio de la cloroquina en el síndrome antifosfolípido aunque podría ser útil en los casos secundarios a lupus.

En el síndrome antifosfolípido catastrófico se recomienda identificar y corregir posibles causas (p. ej., sepsis), anticoagular y dar corticosteroides a dosis altas. Si hay datos de microangiopatía trombótica, hay que asociar plasmaféresis, suplementando, si es preciso, con inmunoglobulinas intravenosas [79].

Sarcoidosis

Definición

La sarcoidosis es una enfermedad sistémica de etiología desconocida caracterizada por la presencia de granulomas no casificantes en los órganos afectos [35].

Manifestaciones renales

Hipercalcemia (2-20% de los casos) e hipercalciuria (50% de los casos) [80]. Son las manifestaciones más frecuentes. Están mediadas por la síntesis de calcitriol en los macrófagos del granuloma, que conduce a un aumento de la absorción intestinal de calcio. Pueden ocasionar nefrocalcinosis, nefrolitiasis, uropatía obstructiva, infecciones urinarias e insuficiencia renal crónica.

Nefritis intersticial granulomatosa [80]. Puede producir piuria estéril, proteinuria tubular, déficit de concentración urinaria e insuficiencia renal moderada.

Enfermedad glomerular (rara). Se han descrito varios tipos de glomerulonefritis: membranosa, nefropatía IgA, proliferativa, extracapilar, de cambios mínimos y glomeruloesclerosis focal. La clínica renal es superponible a la de las glomerulopatías primarias.

Fibrosis retroperitoneal que, en raras ocasiones, puede acompañarse de compromiso de la arteria renal (angeitis granulomatosa), causando hipertensión arterial.

Tratamiento

La hipercalcemia responde bien a dosis bajas de corticosteroides (10-20 mg/d.). La infiltración granulomatosa y las glomerulopatías precisan dosis altas de corticosteroides [80].

Manifestaciones renales de las hepatitis víricas

Virus de la hepatitis C (VHC)

Existe una relación causal entre la infección por el VHC y la aparición de enfermedad renal, fundamentalmente a nivel glomerular. Los tres tipos de afectación más frecuentes son:

  • Crioglobulinemia (tipo II o III).
  • Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I con o sin crioglobulinemia
  • Glomerulonefritis membranosa.

Otras asociaciones que se han comunicado en la literatura son:

  • Glomeruloesclerosis focal y segmentaria
  • Glomerulonefritis proliferativas
  • Glomerulonefritis IgA
  • Glomerulopatías fibrilares o inmunotactoides.
  • Microangiopatía trombótica

La patogénesis está relacionada con el depósito de inmunocomplejos en el glomérulo. Aún se desconoce por qué en unos casos se desarrolla la enfermedad y en otros no. La conexión entre la infección viral y la glomerulonefritis puede relacionarse con el receptor toll-like 3.

Las manifestaciones clínicas son similares a las formas primarias de estas enfermedades y se revisan en los capítulos correspondientes. La crioglobulinemia mixta (tipo II o III) se describe en el apartado específico.

La glomerulonefritis membranoproliferativa (con crioglobulinas negativas) cursa de forma característica con manifestaciones sistémicas poco frecuentes. A menudo, se detectan las crioglobulinas a lo largo de la evolución.

En la nefropatía membranosa asociada al VHC (cuestionada por algunos autores), el complemento, las crioglobulinas y el factor reumatoide suele ser normal.

Las pruebas de función hepática pueden estar alteradas pero no en todos los casos.

La biopsia renal está indicada en caso de proteinuria significativa y deterioro de la función renal.

En los pacientes con infección por VHC, además de los parámetros renales (proteinuria, hematuria, hipertensión y función renal) se deben monitorizar los títulos de crioglobulinas, complemento y factor reumatoide.

Para el tratamiento deben tenerse en cuenta algunos aspectos [81].

  • Genotipo viral: mejor respuesta en los tipos 2 y 3 que el genotipo 1
  • El grado de insuficiencia renal y enfermedad hepática
  • El riesgo del tratamiento
  • Otras comorbilidades, como la enfermedad cardiovascular

Datos recientes sugieren que la respuesta al tratamiento puede también estar influenciada por la expresión hepática de los receptores toll-like [82]

En los casos de coinfección con VIH el tratamiento es más complejo porque existen más resistencias al interferon y se potencian los efectos tóxicos de otros tratamientos.

Las guías KDIGO 2008 [83][84][85] recomiendan tratar a los pacientes con glomerulonefritis asociadas a infección activa por VHC. El objetivo del tratamiento antivírico es eliminar el virus y reducir la generación de anticuerpos e inmunocomplejos [86].  La respuesta sostenida se consigue si la PCR de VHC se mantiene indetectable durante más de 6 meses tras el fin del tratamiento.

La pauta terapeútica depende del filtrado glomerular:

  • Con GFR >50 ml/min/1.73 m2, se recomienda interferon pegilado y ribavirina. Las tasas de respuestas oscilan entre 45–50% en genotipos 1 y 4 y 70–80% en genotipos 2 y 3.
  • Para GFR entre 15 y 50 ml/min/ 1.73 m2, se recomienda monoterapia con interferon pegilado
  • En caso de GFR menor de 15 ml/min/1.73 m2 y en HD, se recomienda interferon  estándar.

La duración del tratamiento debe ser al menos 12 meses.

El tratamiento con ribavirina está limitado en aquellos pacientes con insuficiencia renal por el riesgo de anemia hemolítica y no se recomienda su uso con aclaramientos inferiores a 50ml/min/1.73m2.  Sin embargo, en algunos casos se han utilizado a dosis bajas en estadíos 3-5 con monitorización estricta de la anemia.

En aquellos pacientes con enfermedad más agresiva, (insuficiencia renal progresiva o síndrome nefrótico) se debe plantear tratar con inmunosupresores (ciclofosfamida o rituximab con esteroides)[69][70][81].

El tratamiento de la crioglobulinemia secundaria a VHC depende de la severidad de las manifestaciones.

En los casos que cursan con proteinuria leve- moderada y leve deterioro de la función renal se puede utilizar α-INF o dosis reducidas de interferon pegilado con ribavirina [81].

Sin embargo, en aquellos con proteinuria severa, insuficiencia renal progresiva y/o reactivación de clínica crioglobulinémica está indicado el tratamiento inmunosupresor con ciclofosfamida (2mg/kg) + esteroides (3 bolos iniciales de 0.5-1 g/día seguidos de esteroides a 1-1.5 mg/k/día) con/sin plasmaféresis o rituximab (4 dosis semanales de 375 mg/m2. Una vez estabilizado el proceso agudo está indicado el tratamiento antivírico con interferon [81].

Los nuevos inhibidores de la proteasa, telaprevir y boceprevir asociados con interferón pegilado y ribavirina han demostrado mayores tasas de respuestas [87]. No requieren ajuste en de dosis en la insuficiencia renal.

Finalmente, igual  que en el resto de nefropatías se recomienda el uso de IECA y ARAII para control de la HTA y la proteinuria.

Virus de la hepatitis B (VHB)

La afectación renal es rara en la infección aguda (glomerulonefritis posinfecciosa). En portadores crónicos del virus las patologías más frecuentes observadas son:

- Glomerulonefritis membranosa. Es más frecuente en niños, y un alto porcentaje cursa con remisión espontánea. En adultos, esta evolución es menos frecuente. Los HBsAg y HBeAg son los principales antígenos implicados. La seroconversión a anti-HBeAg se asocia con remisión de la proteinuria; en cambio la evolución a insuficiencia renal es más probable en los pacientes sin aclaramiento viral [1][88]. Las cifras de complemento pueden ser normales o bajas.

- Glomerulonefritis membranoproliferativa. Es la más frecuente en adultos. Se caracteriza por depósitos de inmunocomplejos (principalmente IgG y C3) en el mesangio y en el espacio subendotelial. Están implicados los antígenos HbeAg y HbsAg. La hipocomplementemia es frecuente. En muchos casos existe asociación con VHC y crioglobulinemia secundaria, responsable de este patrón histológico.

- Panarteritis nodosa. Es más frecuente en adultos. Se manifiesta unos cuatro meses después de la infección por VHB (positividad de HBsAg, HBeAg y HBV DNA de VHB). Clínicamente cursa con hipertensión arterial, microhematuria, proteinuria e insuficiencia renal. Existe hipocomplementemia en un 20% de los casos.

La afectación renal suele limitarse a las arterias de mediano calibre con cambios isquémicos en el glomérulo pero también puede acompañarse de glomerulonefritis proliferativa difusa, proliferatia mesangial o membranosa.

Menos frecuentes son las glomerulonefritis proliferativa mesangial, de cambios mínimos y nefropatía por IgA.

El mecanismo patogénico más aceptado implicado en la nefropatía es el depósito de inmunocomplejos (Ag viral y Ac del huésped).

Los HBsAg y HbcAc son positivos. En un 80% de los casos es positivo el HBeAg, que se asocia a actividad renal. Las pruebas de función hepática pueden ser normales o estar alteradas.

La biopsia renal está indicada para confirmar la enfermedad glomerular subyacente, ya que el manejo terapéutico puede ser diferente. Se recomienda la búsqueda de infección concomitante por el VHC.

Tratamiento

En las glomerulopatías asociadas a infección con VHB no se recomienda el uso sistemático de inmnosupresores por el riesgo de aumentar la carga viral.

Sin embargo, un metaanálisis reciente de la eficacia y seguridad de la terapia combianada (con antivíricos) mostró mejoría de la proteinuria sin empeoramiento de la replicación, pruebas de función hepática o renal [2][89].

El tratamiento inicial es el de la infección, con antivíricos, que debe ser prolongado. Existe amplia experiencia en el tratamiento con lamivudina. Se puede usar en pacientes con insuficiencia renal. Su mayor limitación es la alta tasa de resistencias en tratamientos prolongados por lo que se han buscado otras alternativas. El entecavir es el fármaco de elección para tratamientos a largo plazo sobre todo en infección crónica con antiHBeAg negativo. Su dosis debe ajustarse al grado de función renal [3][90].Otros antivíricos como el adefovir y el tenofovir son potencialmente nefrotóxicos y no están recomendados en pacientes con afectación renal.

En pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva se recomiendan pautas cortas de corticoides. Metilprednisolona iv a dosis de 15 mg/kg de 1-3 días seguido de Prednisona 1 mg/kg/día 1 semana y dosis descendente una semana más. Este tratamiento debe simultanearse con los antivíricos.

En los casos de PAN secundaria, a pesar del riesgo de reactivación viral, se recomienda tratar las manifestaciones inflamatorias de la enfermedad, con ciclos cortos de esteroides (con o sin otros inmunosupresores asociados) siempre con tratamiento viral concomitante. En casos de manifestaciones graves se recomienda el uso de plasmaféresis.

Por último, la prevención de la nefropatía pasa por aplicar los programas poblacionales de vacunación para reducir la incidencia de esta infección tal y como ha ocurrido en Europa y Estados Unidos en los últimos años.

Manifestaciones renales en pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

La enfermedad renal en pacientes VIH es frecuente y diversa. Puede estar relacionada con el propio virus, con el tratamiento antirretroviral (TAR) o con situaciones coexistentes (infecciones oportunistas y/o fármacos utilizados para su tratamiento) [91][92][93]. La afección renal puede presentarse con un fracaso renal agudo o como una enfermedad renal crónica, cuyas principales causas se resumen en la Tabla 11.

La nefropatía asociada al VIH (NAVIH) es la glomerulopatía más frecuente (2-10%), típica y de peor pronóstico. Es más prevalente en pacientes de raza negra que en los de raza caucásica (12:1). Su sustrato histológico es una glomerulosclerosis focal colapsante con intensa afectación tubulointersticial y dilatación de los túbulos renales. La presencia de inclusiones tubulorreticulares endoteliales constituye un hallazgo relativamente específico, que solo se observa en esta entidad y en la nefritis lúpica. Cursa con proteinuria masiva y deterioro rápido de función renal. El tratamiento incluye antirretrovirales para controlar la infección por VIH y bloqueantes del sistema renina-angiotensina (IECA o ARA-2), ya que parecen mejorar el pronóstico de la enfermedad [91][92][93]. El tratamiento esteroideo debe considerarse individualmente cuando no se produce una mejoría de los parámetros renales con las medidas anteriores.

Las glomerulonefritis mediadas por depósito de inmunocomplejos pueden presentarse aisladas, o asociadas a coinfección por VHC/VHB. La histología observada en estos enfermos es muy variada: nefropatía IgA, glomerulonefritis lupus-like, membranosa y membranoproliferativa (asociada o no a crioglobulinemia). Cabe destacar que en Europa y en pacientes caucasianos, estos tipos de glomerulonefritis son más frecuentes que la NAVIH [92]. Aunque el perfil clínico puede orientar hacia el tipo de glomerulopatía, el diagnóstico definitivo requiere de una biopsia renal, cuya indicación debe individualizarse valorando el riesgo del procedimiento y los beneficios clínicos que los resultados pueden aportar al paciente.  Los datos disponibles sobre el tratamiento son muy limitados. Se recomienda inicialmente tratamiento conservador que incluya un control estricto de la tensión arterial y bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona para intentar reducir la proteinuria. En casos de insuficiencia renal rápidamente progresiva, considerar tratamiento inmunosupresor, corticoides y plasmaféresis. Cuando se sospeche que pueda estar implicado el VHC, debe considerarse el tratamiento antiviral con interferón y ribavirina [92].

La microangiopatía trombótica asociada al VIH presenta una clínica indistinguible del SUH/PTT idiopático, aunque con un curso clínico más agresivo y mortalidad muy elevada [92]. Aunque no se dispone de suficiente información sobre los beneficios del tratamiento, se recomienda la administración de plasma fresco y plasmaféresis, en base a la experiencia de estas medidas en pacientes no infectados por el VIH.

Los pacientes infectados por el VIH pueden presentar una gran variedad de nefropatías tubulares e intersticiales [92]. El síndrome de Fanconi suele presentarse asociado a fármacos (principalmente tenofovir, y menos frecuente didanosina, estavudina, adefovir y cidofovir). Los fármacos más comúnmente implicados en la nefritis intersticial inmunoalérgica son los antibióticos, AINES y algunos antirretrovirales como abacavir, indinavir, atazanavir y efavirenz. La nefropatía obstructiva intrarrenal por depósito de cristales suele estar desencadenada por fármacos como sulfadiazina, indinavir, atazanavir, foscarnet y aciclovir a dosis altas. También se han descrito nefrolitiasis por acúmulo de cristales con el indinavir y el atazanavir. Por último, estos pacientes pueden presentar nefropatías intersticiales asociadas a infecciones (tuberculosis, hongos, Salmonella, Legionella, Streptococcus pneumoniae, virus) o a infiltración tumoral (linfomas, mieloma). El tratamiento de estos trastornos requiere la retirada del fármaco implicado o la corrección del proceso desencadenante intercurrente. Además, deben corregirse los trastornos hidroelectrolíticos asociados. En la nefritis intersticiales inmunoalérgicas graves, un ciclo corto de corticoides (3-4 semanas) administrado precozmente puede favorecer la recuperación de la función renal [92].

Medidas terapéuticas comunes en las enfermedades sistémicas

El tratamiento global de cualquier tipo de nefropatía asociada a enfermedad sistémica incluye una serie de aspectos comunes que incluyen el abordaje global de factores de riesgo cardiovascular y factores relacionados con la progresión de la enfermedad renal, así como una adecuada prevención de posibles efectos secundarios asociados a los tratamientos utilizados.

Otro aspecto común en algunas de estas enfermedades es la pauta de administración de los pulsos endovenosos de ciclofosfamida.

Control del riesgo cardiovascular y factores de progresión de la enfermedad renal

Los objetivos terapéuticos son:

Control de tensión arterial <130/80 mmHg (<125/75 mmHg en caso de proteinuria >500 mg/día)

Reducción de la proteinuria, conteniendo como objetivo la cifra de <300 mg/día con bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Control lipídico: LDL <100 mg/dl y HDL >40 mg/dl

Evitar hábitos nocivos: sedentarismo, obesidad, tabaco, elevada ingesta de sal

Profilaxis de efectos secundarios asociados al tratamiento corticosteroideo e inmunosupresor

Profilaxis infecciosa: Se recomienda completar los calendarios de vacunación establecidos y evitar las vacunas con virus vivos o atenuados en momentos de inmunosupresión. No existen evidencias claras del beneficio de la profilaxis frente al citomegalovirus, virus del grupo herpes y Pneumocystis jiroveci con ganciclovir, aciclovir y cotrimoxazol, respectivamente. Por tanto, debería individualizarse el riesgo en cada paciente [55].

Prevención de osteoporosis: Se recomienda utilizar suplementos de calcio (1.000-1.500 mg/dia) y vitamina D (800-1.000 UI/día) durante el tratamiento con corticosteroides [55]. Determinar regularmente los niveles circulantes de 25 (OH) D3,  y corregir en caso de déficit [55].

Utilizar gastroprotección: en pacientes con historia de enfermedad ulcerosa o hemorragia digestiva previa, y en los tratados de forma conjunta con corticoides y antiinflamatorios no esteroideos [55]

Preservación de la fertilidad en pacientes tratados con ciclofosfamida: En mujeres fértiles se recomienda no sobrepasar una dosis acumulada de 10 gramos de ciclofosfamida [55]. Además, se recomienda utilizar análogos de la GnRH, como el leuprolide [55] [57], que permite reducir de forma significativa las cifras de fallo gonadal (5% vs 30%) [94]. Se administra en forma depot, a dosis de 3.75 mg mensualmente durante el tratamiento con ciclofosfamida. Otra posible opción es la criopreservación de tejido ovárico. En los hombres se recomienda la criopreservación de esperma, ya que la eficacia de la testosterona no está demostrada [56] .

Pauta de administración de los pulsos de ciclofosfamida

La dosis deseada de ciclofosfamida se diluye en 250 ml de suero salino al 0.9% a infundir en 30-60 min.

Como prevención de cistitis hemorrágica, se recomienda asegurar una adecuada hidratación y utilizar mercaptoetano-sulfonato sódico (MESNA). Si se administra en el Hospital de día puede utilizarse la siguiente pauta: 1.000 ml de suero salino fisiológico en 2-3 h antes de la ciclofosfamida y mesna, con un 60% de la dosis de ciclofosfamida incluida en la fluidoterapia. Deben evitarse los sueros hipotónicos por el riesgo de hiponatremia, ya que la ciclofosfamida estimula la hormona antidiurética.

Deben administrarse antieméticos (p. ej. ondasentron 8 mg por vía intravenosa antes de la ciclofosfamida).

En pacientes edematosos, con hipertensión arterial no controlada o insuficiencia cardíaca, debe realizarse una pauta más lenta de hidratación, valorando la posibilidad de administrar diuréticos intravenosos y lavados vesicales.

Debe aconsejarse al paciente una adecuada ingesta hídrica y tratamiento antiemético sintomático en su domicilio.

La ciclofosfamida requiere ajuste de dosis según la edad y la función renal (Tabla 12).

A los 10-14 días del pulso de ciclofosfamida, realizar hemograma de control: Si la cifra de leucocitos es <3.000/mm3 o neutrófilos <1.500/mm3, se recomienda una reducción de 0.25 g/m2 en la siguiente dosis.

Como ejemplo, a un paciente de más de 70 años con aclaramiento < 25 ml/min se le administraría un 50% de la dosis total.

Tabla 1. Clasificación de las vasculitis (Conferencia de Consenso de Chapel Hill, 1994)

Tabla 2. Frecuencia de afectación renal en las vasculitis de pequeño vaso

Tabla 3. Distribución de ANCA en las vasculitis de pequeño vaso y GN Pauciinmune

Tabla 4. Características principales de las anomalías del complemento

Tabla 5. Pauta de administración de eculizumab

Tabla 6. Criterios de lupus eritematoso sistémico (American Rheumatism Association, modificados en 1997)

Tabla 7. Indicaciones de biopsia y rebiopsia renal

Tabla 8. Clasificación de la nefritis lúpica según la International Society of Nephrology (2003) y correlaciones clínico-patológicas

Tabla 9. Lesiones activas y crónicas en la nefritis lúpica

Tabla 10. Criterios de respuesta completa y parcial

Tabla 2. Fármacos inmunosupresores y factores de riesgo cardiovascular

Tabla 12. Ajuste de la dosis de ciclofosfamida por edad y aclaramiento de creatinina. Porcentaje de reducción de la dosis

Figura 1. Vías de activación del complemento

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