La investigación del complemento en la patogenia del síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) y otras microangiopatías trombóticas (MAT) ha fomentado el desarrollo de la terapia anticomplemento. Eculizumab, primer anticuerpo monoclonal que bloquea el componente C5 del complemento, está aprobado para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna y el SHUa. Su eficacia en riñón nativo y en trasplante renal destacó la importancia de la activación del complemento en SHUa, prototipo de enfermedad por alteración primaria del complemento. Sin embargo, el diagnóstico y clasificación académica por exclusión de distintas etiologías e identificación de variantes genéticas pronto se complica ante la evidencia de situaciones en las que convergen distintas formas de MAT y la necesidad de diseñar categorías centradas en la patogenia y tratamiento.

Las primeras experiencias que amplían la indicación original de eculizumab en la hemoglobinuria paroxística nocturna y el SHUa parten de la evidencia científica del estrecho límite entre MAT primarias y secundarias1. Tres conceptos modifican la visión clásica de la MAT: la activación de complemento primaria o secundaria, el solapamiento entre distintas entidades clínicas y la disfunción endotelial como clave patogénica.

La MAT es un proceso complejo, derivado del desequilibrio entre inmunidad, coagulación y complemento, alterado por factores precipitantes (predominantes en MAT secundarias) en pacientes predispuestos por múltiples determinantes genéticos (dominantes en SHUa) (fig. 1).

Figura 1.

Elementos de la MAT, proceso complejo multifactorial.

(0,07MB).

La activación local (SHUa, isquemia/reperfusión) o sistémica del complemento, causa de lesión endotelial (rechazo humoral, glomerulonefritis C3 [GNC3], recidiva de nefropatía postrasplante) está presente en la MAT de forma primaria o secundaria. La demostración de la activación del complejo efector terminal (C5b-9) en MAT secundarias convierte al complemento en diana terapéutica y es la base del tratamiento con eculizumab2 en 2escenarios: situaciones de diagnóstico diferencial difícil entre MAT primaria y secundaria y entidades con activación de vía terminal de complemento con o sin trombosis microvascular:

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  MAT de difícil diagnóstico:

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    Desencadenada por infecciones (tabla 1)

    Tabla 1.

    Pacientes con condiciones amplificadoras del complemento tratados con eculizumab

    MAT secundaria	Resultado
    Inducida por fármacos: Doxorrubicina Gemcitabina Mitomicina	Mejoría de la función renal138 Mejoría de la función renal139 Remisión renal y hematológica140
    STEC-SHU STEC-SHU y mutación en el gen CFH	Remisión renal y neurológica141 Remisión hematológica, renal sin diálisis ni RP142
    PTT resistente a RP, vincristina, esteroides y rituximab	Tratamiento con eculizumab, RP y esteroides143 Remisión hematológica, renal y neurológica143
    Deficiencia de cobalamina	Eculizumab antes del diagnóstico144

    PPT: púrpura trombótica trombocitopénica; RP: recambio plasmático; STEC-SHU: síndrome hemolítico urémico inducido por la infección de E. coli productora de toxina Shiga.
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    Asociada a fármacos (tabla 1)

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    Asociada a glomerulonefritis

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    En enfermedades sistémicas (vasculitis, lupus, esclerodermia, etc.)

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    En el embarazo y posparto

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    Hipertensión arterial maligna (HTAM)

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    De novo, postrasplante de órgano sólido (MAT-TOS).

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  Daño microvascular con activación de complemento:

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    MAT en trasplante de progenitores hematopoyéticos (MAT-TPH)

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    Rechazo mediado por anticuerpos (RMA)

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    Daño por isquemia/reperfusión

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    Púrpura trombótica trombocitopénica refractaria

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    Nefropatía por anticuerpos antifosfolípidos.

El paciente con MAT se identifica rápidamente en la práctica clínica, pero es difícil saber la causa. El tiempo que transcurre entre la sospecha diagnóstica y la certeza puede incidir negativamente en la eficacia del fármaco si la decisión terapéutica se demora. Los estudios genéticos y moleculares del complemento tienen valor pronóstico y estratégico a largo plazo, pero no para la indicación precoz, decisiva para preservar la función renal. La MAT es un proceso catastrófico y letal para el endotelio que conduce a daño renal y sistémico independientemente de su causa, con limitada respuesta a terapia convencional. Prueba de ello es que ensombrece el pronóstico y la supervivencia del paciente en todas las situaciones en las que complica la enfermedad de base: posparto, trasplante renal y TPH, HTAM, enfermedades autoinmunes o glomerulopatías.

El objetivo de esta revisión es aportar la evidencia científica actual sobre el tratamiento de las MAT secundarias y el manejo de estos pacientes desde una perspectiva terapéutica emergente y prometedora.

Existen casos de MAT asociados a gran variedad de enfermedades sistémicas con solapamiento entre entidades y mutaciones del complemento hasta en un 33% de los pacientes con SHU asociado a enfermedades autoinmunes3,4. La presencia de diversos componentes del complemento en las biopsias renales plantea su papel patogénico, y la respuesta a eculizumab indica que la desregulación del complemento de base no genética puede desempeñar un papel importante y ser una posible diana terapéutica.

Las glomerulopatías C3 (C3G) constituyen una entidad cuyas características clínicas, patogénicas y evolutivas han sido perfiladas en los últimos años. Su definición se basa en la presencia de depósitos intensos, aislados o claramente predominantes de C3 en la inmunofluorescencia36,37. Se distinguen 2tipos: GNC3 y enfermedad por depósitos densos; esta última, caracterizada por depósitos intensamente osmiofílicos, en forma de cinta, a lo largo de la membrana basal36. La patogenia de las C3G consiste en una activación anómala de la vía alternativa del complemento por mutaciones en los genes que codifican factores del complemento o proteínas reguladoras (factores H, I, CD46), o por autoanticuerpos contra estos factores reguladores36–38.

Diversos estudios han mostrado que el espectro de mutaciones genéticas y autoanticuerpos asociados a C3G es muy similar al de pacientes con SHUa36–38. Se postula que en C3G la desregulación del complemento se produce en fase fluida, lo que causa el acúmulo de los productos de la degradación del complemento en los capilares glomerulares, mientras que la activación del complemento en el SHUa afecta principalmente a superficies celulares (endotelio) y provoca una MAT grave36,38–40.

Los motivos por los que unos pacientes con determinada mutación genética presentan SHUa y otros C3G se conocen solo parcialmente39,40. No obstante, en la literatura se han descrito casos de SHUa/MAT y C3G como procesos coincidentes41 en un mismo paciente39,42–44, MAT en pacientes previamente diagnosticados de C3G42 y otros, que desarrollaron SHUa/MAT tras un trasplante renal43,44 y cuya causa de insuficiencia renal terminal había sido C3G.

El tratamiento de la C3G es controvertido. Aunque la inmunosupresión convencional había sido considerada inefectiva basándose en algunos casos clínicos y en series cortas de enfermos, un estudio reciente mostró un efecto favorable, sobre todo, de la basada en esteroides y micofenolato mofetilo (MMF)45. Datos preliminares de este estudio indican que los casos debidos a autoanticuerpos podrían ser especialmente sensibles al MMF, mientras que los causados por anomalías genéticas serían, en general, resistentes. Varios enfermos han sido tratados con eculizumab, con resultados diversos46–51, aunque el análisis cuidadoso de los casos señala que eculizumab podría ser efectivo en pacientes con enfermedad aguda y agresiva, con ausencia de lesiones crónicas avanzadas en la biopsia renal y con elevación de los niveles séricos de C5b-946–51. A día de hoy, no nos consta que se hayan descrito casos de pacientes con C3G que desarrollaran una MAT tratados con eculizumab.

La MAT asociada al embarazo es una entidad clínica infrecuente con incidencia estimada de un caso por cada 25.000 embarazos y elevada morbimortalidad maternal y perinatal. Durante la última década, 2hallazgos han permitido mejorar el conocimiento de esta entidad: la deficiencia adquirida o congénita del ADAMTS13, causante de la púrpura trombótica trombocitopénica del segundo y tercer trimestres del embarazo, y el desequilibrio de los factores reguladores de la vía alternativa del complemento como factor genético de riesgo para el desarrollo de SHUa posparto. Fakhouri et al. describieron que un 85% de las pacientes con SHU asociado al embarazo presentaban alteraciones en los factores del complemento64. Aunque el mecanismo patogénico está todavía por dilucidar, se plantea que, en un embarazo normal con alguna mutación en los genes del complemento, tendría lugar una activación descontrolada contrarrestada por proteínas reguladoras situadas en la superficie del trofoblasto como CD55 o DAF (factor acelerador de decaimiento), MCP y CD59. Sin embargo, numerosos desencadenantes (fenómenos inflamatorios, infecciones, hemorragias) podrían reactivar la vía alternativa del complemento después del parto y, en ausencia de mecanismos regulatorios presentes en la superficie placentaria, precipitarían la MAT posparto65. La implicación del complemento en la MAT del embarazo ha permitido el uso de eculizumab en 7 pacientes, con o sin mutación del complemento, en embarazo o posparto, con diferentes pautas, pero en todos los casos con una excelente respuesta clínica (tabla 4)66–71.

Recientemente esta activación del complemento también se ha asociado a otras entidades relacionadas con el embarazo como la preeclampsia y el síndrome de anemia hemolítica, trombocitopenia y elevación de las enzimas hepáticas (síndrome HELLP). La preeclampsia representa la respuesta maternal a un exceso de factores antiangiogénicos generados por la hipoperfusión placentaria que incluyen factores vasculopáticos como SolubleFms-Like Tyrosine kinase 1 (sFlt-1), potente antagonista del vascular endothelial growth factor (VEGF) y la endoglina (inhibidor del TGF-B). La clínicas varían desde diferentes grados de hipertensión hasta un síndrome HELLP o eclampsia65,72. El sistema del complemento es clave en los procesos inflamatorios y su sobreactivación induce la desregulación de los factores angiogénicos que contribuyen en la patogenia. Basándose en este argumento, Burwick et al. presentaron el caso de una mujer con síndrome HELLP grave a las 26 semanas de gestación, tratada con eculizumab, con respuesta clínica favorable que permitió prolongar el embarazo 17 días y disminuir la morbimortalidad del neonato73.

La MAT-TPH es una complicación con mortalidad elevada (hasta el 90% en pacientes graves92) y con riesgo de nefropatía crónica en los menos graves. Se ha estimado que la MAT ocurre en entre el 10 y el 35% de los TPH, especialmente después del trasplante alogénico113–117. Entre los factores desencadenantes destacan los ICN para la profilaxis de la enfermedad del injerto contra el huésped, que causan directamente lesión endotelial, activan el complemento y alteraran la actividad de ADAMTS13 (tabla 5)97. Aunque la enfermedad del injerto contra el huésped aguda es un factor de riesgo independiente de MAT-TPH, no se ha establecido relación causal118–120.

La MAT-TPH puede tener un curso benigno sin tratamiento o con reducción de la dosis del ICN. Sin embargo, algunos pacientes desarrollan una lesión sistémica con daño renal, gastrointestinal, serositis, hipertensión pulmonar y fallo multiorgánico121–124. La lesión endotelial más común es la renal, que provoca descenso del filtrado glomerular, proteinuria e hipertensión arterial. La afectación pulmonar provoca hipoxemia o distrés respiratorio125,126 y la gastrointestinal, vómitos, diarrea, dolor abdominal y hemorragia, que se solapan con el propio cuadro de la enfermedad del injerto contra el huésped intestinal, y que precisa estudio histológico para el diagnóstico diferencial.

La MAT-TPH debe sospecharse ante elevación brusca de lactato deshidrogenasa sérica (LDH), hipertensión y proteinuria. El aumento de LDH es secundario al daño tisular por isquemia relacionada con trombosis y lesión endotelial127. Los esquistocitos suelen aparecer tardíamente. La tabla 6 recoge los criterios diagnósticos de MAT-TPH.

La determinación de la actividad del complemento terminal mediante la cuantificación de niveles plasmáticos del complejo efector terminal (sC5b-9) permitiría identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de una terapia anticomplemento. Niveles plasmáticos elevados del sC5b-9 y proteinuria se han asociado con una reducción de la tasa de supervivencia (<20% al año)128.

Los niveles plasmáticos de ADAMTS13, habitualmente moderadamente disminuidos, permiten excluir con seguridad la púrpura trombótica trombocitopénica, extremadamente rara tras el TPH.

Por último, en receptores de trasplante alogénico, el estudio genético del sistema del complemento debe realizarse en muestras no hematológicas, como frotis bucal.

El tratamiento inicial consiste en la retirada de agentes potencialmente desencadenantes (ICN), control de complicaciones asociadas (infecciones, enfermedad de injerto contra huésped) y adecuada terapia antihipertensiva. Sin embargo, la respuesta es a menudo limitada, especialmente en pacientes con MAT-TPH grave. Las opciones terapéuticas actuales incluyen recambio plasmático, defibrótido, rituximab y eculizumab.

El recambio plasmático está debatido y se asocia a una tasa de respuesta del 36% (entre 0 y 80%) probablemente porque se reserva para casos graves. La mejoría de los parámetros hematológicos (plaquetas, hemoglobina, haptoglobina, LDH) puede dar falsa impresión de mejoría del trastorno subyacente. Las proteínas reguladoras del complemento del plasma infundido pueden conseguir remisión a corto plazo, pero el daño tisular y la mortalidad no se modifican129,130. Si se indica recambio plasmático, deberá comenzarse precozmente, con frecuencia diaria hasta la resolución de la MAT.

El anticoagulante defibrótido, aprobado en Europa, se ha usado en pacientes con manifestaciones leves y la administración de rituximab solo o combinado con otros agentes también se ha asociado a respuesta favorable en casos seleccionados131.

La MAT-TPH es una enfermedad multifactorial en la que se activa el complemento por vía clásica y alternativa, que resulta en daño tisular por trombosis microvascular132. Existen evidencias crecientes del desequilibrio del complemento implicado en algunos casos de MAT-TPH y de remisión completa con terapia anticomplemento con eculizumab. Se ha comprobado que los pacientes con MAT-TPH tienen activación del complemento, autoanticuerpos antifactor H y depósito renal C4d133–135 y pueden presentar variantes patogénicas de genes de complemento de SHUa. En un estudio pediátrico de 6 niños con fracaso renal agudo y MAT-TPH, la mayoría presentaban deleción de genes de proteínas relacionadas con el factor H (CFHR3 y CFHR1), 3de ellos con autoanticuerpos anti-FH. La respuesta al recambio plasmático fue mala y se detectaron niveles elevados de sC5b-C9 y trombosis en biopsia renal. De los 6 pacientes, 4 alcanzaron niveles plasmáticos terapéuticos de eculizumab y respuesta clínica136.

En un estudio retrospectivo,12 pacientes con MAT-TPH grave recibieron eculizumab en Francia entre 2010 y 2013, con un seguimiento mediano de 14 meses: la respuesta hematológica y global fue del 50 y del 33%, respectivamente137.

Tanto las dosis de eculizumab como el tiempo de respuesta para controlar la MAT-TPH son mayores que las observadas habitualmente en el SHUa, y se recomienda evaluar la respuesta tras una inducción al menos de 4-6 semanas.

La implicación del complemento en el SHUa y la MAT de distintas etiologías descubre una nueva perspectiva terapéutica: el control del complemento para evitar el daño endotelial e inflamatorio. La experiencia muestra que el espectro de la MAT no está formado por categorías disyuntivas sino que existe un contínuum en la patogenia donde intervienen 2elementos que interactúan con intensidad variable: factores genéticos de predisposición y factores etiológicos o predisponentes. La evidencia científica muestra solapamiento y mecanismos comunes entre SHUa y otras MAT secundarias en las que se produce daño endotelial por el complemento, hecho que explica la respuesta a eculizumab en pacientes con MAT de distinta etiología y lo convierte en una terapia prometedora. La contribución del complemento en la patogenia de las MAT secundarias está bien documentada en las entidades revisadas en este artículo. Son necesarios estudios sistemáticos que analicen las variantes genéticas y de predisposición a la activación de las vías alternativa y terminal, las consecuencias funcionales de esta activación sobre los mecanismos de la enfermedad y el efecto funcional/clínico del bloqueo del componente C5 por eculizumab, que en MAT secundarias representa una terapia coadyuvante al tratamiento convencional de la enfermedad de base. La falta de respuesta al control del factor etiológico y al tratamiento convencional en MAT secundarias ha impulsado la terapia con eculizumab en la mayoría de los casos publicados.

Las limitaciones fundamentales para evaluar la eficacia de eculizumab en MAT secundarias son la heterogeneidad clínica y patogénica de los casos generalmente graves y refractarios, el sesgo de publicación, la concurrencia de otras terapias utilizadas en la enfermedad de base, la variación en las dosis, frecuencia y duración de los tratamientos y la dificultad de la monitorización con marcadores biológicos y farmacocinéticos. La duración óptima del tratamiento es una cuestión importante, dado el impacto económico de eculizumab. Este es además un factor limitante del tratamiento precoz que, como se ha demostrado en el SHUa, es más coste-efectivo. Las pautas de administración en la mayoría de los casos corresponden a la indicación en SHUa y hemoglobinuria paroxística nocturna o están modificadas de forma empírica.

Aunque el número global de pacientes tratados todavía no es elevado, actualmente se dispone de un número significativo de casos tratados exitosamente con eculizumab en MAT postembarazo/parto, post-TOS, TPH y en prevención/tratamiento del RMA. Los casos de MAT en enfermedades sistémicas, asociada a fármacos, glomerulonefritis e HTAM constituyen el grupo más heterogéneo y difícil de evaluar.

La implicación de la activación de complemento en los mecanismos patogénicos de las MAT secundarias es clara, pero es necesario impulsar estudios para sistematizar la experiencia clínica y permitir el diseño de estrategias comunes en distintas enfermedades y la identificación de marcadores biológicos y de parámetros clínicos de eficacia que permitan determinar con precisión la posible indicación terapéutica en cada caso.

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  La MAT es un proceso complejo, derivado del desequilibrio entre inmunidad, coagulación y complemento por una combinación de factores etiológicos (MAT secundarias) y factores de riesgo genético (dominantes en SHUa).

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  La clasificación de MAT clásica no explica la complejidad de los mecanismos de la enfermedad ni refleja los objetivos terapéuticos, por lo que es necesario reconsiderar una clasificación patogénica de la MAT.

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  Existe solapamiento entre ambas entidades y mecanismos comunes de daño endotelial mediado por el complemento que explican la respuesta a eculizumab en pacientes con MAT de distinta etiología, lo que lo convierte en una terapia prometedora.

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  Aunque la experiencia es limitada, eculizumab se ha mostrado eficaz en la MAT post-TOS, TPH, prevención y tratamiento de rechazo humoral, asociadas a embarazo y enfermedades sistémicas. La precocidad del tratamiento, al igual que en SHUa, se asocia con mejor beneficio terapéutico.

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  Son necesarios más estudios para determinar con precisión la indicación, dosificación y duración del tratamiento como terapia coadyuvante al tratamiento etiológico en cada caso.

Elena Román, Javier de la Rubia, Amparo Sempere, Enrique Morales, Manuel Praga y Ana Ávila han desarrollado actividades de consultoría y docencia para Alexion Pharmaceuticals. Elena Román, Enrique Morales y Manuel Praga han formado parte de comités de expertos en SHUa. Ninguna de las actividades mencionadas ha influido en la elaboración de este manuscrito.

Elena Román, Santiago Mendizábal, Isidro Jarque, Ana Ávila y José Luis Górriz son miembros de Medicamentos de Alto Impacto Sanitario o Económico (MAISE) para eculizumab, de la Conselleria de Sanidad Universal y Salud Pública de la Generalitat Valenciana.