INTRODUCCIÓN

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda1. Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica, que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC: Shiga ToxinEscherichia Coli) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica2. Este tipo de SHU se denomina SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis o presentan daño renal permanente durante el año siguiente al diagnóstico3.

Los recientes avances en la caracterización del componente genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas proteínas del complemento) han permitido establecer que el daño endotelial producido por el complemento es un factor crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos)4, un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa5. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas y de la función renal significativas6-9.

Con el objetivo de elaborar pautas actualizadas para el diagnóstico y el tratamiento del SHUa, los días 2 y 3 de febrero de 2012 se realizó una conferencia de consenso en Barcelona, que reunió a expertos clínicos e investigadores en el campo de las MAT. Tomando como base las evidencias científicas publicadas y la experiencia clínica, se abordaron diversos aspectos de interés de la enfermedad, como la clasificación etiológica de las MAT, la fisiopatología del SHUa y el diagnóstico diferencial, y se realizaron recomendaciones para el tratamiento del paciente con SHUa. En el presente documento se recogen las principales conclusiones de dicha reunión.

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS

El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares1 (figura 1). Existen dos entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU.

La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand10. Dicha deficiencia puede ser de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios)11.

El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU típico/STEC [VTEC]-SHU)2. La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT2. Clínicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es < 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el 80 % de los pacientes12, 13.

Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras del complemento o que aumenten la función de proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes) no se controla adecuadamente y provoca daño endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del complemento en un 50 % de ellos14-21, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético o ambiental que determine la alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa22. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de los pacientes no recuperan la función renal3,14,15.

Además de la infección por STEC o de la desregulación genética del complemento, existen otras muchas entidades clínicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian con aciduria metilmalónica23 o, más frecuentemente (5 % de los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT24, o bien por infección por virus H1N125. En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos, inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus], inhibidores de la mTOR [mammalian target of rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y síndrome antifosfolípido)26.

La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT, dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento27,28, pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido, la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo de discusión principal de este documento es la actualización del SHUa mediado por alteraciones en la regulación del complemento, en los siguientes apartados únicamente se hace referencia a esta entidad.

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO: ENTIDAD CLÍNICA

Epidemiología

El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados los conocimientos de la epidemiología real de la enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes29. En Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos.

El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida14,15. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años (60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta)14,16.

Clínica

El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 % de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada14. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo1. Los niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular3. Se observa hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es frecuente1.

Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales14,15. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48 %)30, incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o coma1,15,30,31. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita15,32. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas22,30,33,34, así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal)15,22,31,35. La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.

Fisiopatología

El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares, es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además, el C3b amplifica exponencialmente la activación del complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas36. Para evitar que la activación del complemento lo consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP) y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limita a las estructuras responsables de esa activación.

Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD], gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3])37-46 que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa (tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo la protección de las superficies celulares al daño accidental producido por la activación del complemento, pero no afectan la regulación del complemento en plasma47. La conclusión de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias. El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento, como MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipadas en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución en la actividad de las proteínas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina (THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento (FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.

Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH48,49. Su papel en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio del SHUa.

La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente, siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla 2)41,50,51. Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indican que la coincidencia de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits)51.

De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas, en el inicio del SHUa participan también factores ambientales desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura. Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 % de los pacientes14,15,33, especialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de los casos15 (incluyendo diarrea por STEC14,15,22). En mujeres, el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa15,28.

Pronóstico 

La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general, los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes, con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del 50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo, 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen o presentan IRCT1.

Recurrencia del síndrome hemolítico urémico atípico tras el trasplante renal

Los resultados del trasplante renal (TR) en los pacientes con IRCT por SHUa se han visto limitados históricamente por el elevado porcentaje de recurrencias de la enfermedad postrasplante (~50 %; tasa de pérdida del injerto: 80-90 %52,53), aunque los resultados varían en función de la mutación existente. Las mutaciones en FH se asocian con un mayor riesgo de recurrencia o pérdida del injerto tras el TR (75-90 %), siendo el riesgo elevado también con las mutaciones en C3 y FI (40-80 %; tabla 3)15,35,40,54. Hasta la fecha se han realizado muy pocos trasplantes en pacientes con mutaciones en FB, pero en todos los casos publicados se observó recurrencia del SHUa y pérdida del injerto41,55. En general, los factores plasmáticos del complemento involucrados en el SHUa son de síntesis principalmente hepática, por lo que los pacientes con mutaciones en los genes del complemento que codifican estos factores siguen siendo susceptibles al SHUa tras el TR, porque continúan produciendo factores disfuncionales. El MCP, por su parte, es una proteína transmembrana altamente expresada en el riñón y, consecuentemente, el TR puede corregir el defecto aportando MCP no alterado en el injerto. Más del 80 % de los pacientes con mutaciones en MCP no presentan recurrencia del SHUa tras el TR, siendo la tasa de supervivencia a largo plazo similar a la de los pacientes trasplantados por otras causas33,52,53. El riesgo de recurrencia postrasplante en pacientes con mutaciones en THBD56 o con anticuerpos anti-FH no está bien establecido, aunque en estos últimos parece que la recurrencia se relaciona con niveles elevados y persistentes de anticuerpos22,57.

DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO

La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica de SHUa2. Debido a la rápida evolución y gravedad de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico etiológico.

En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm3 o descenso > 25 % desde el inicio3) y hemólisis microangiopática (hemoglobina < 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo]24, LDH elevada, descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos3,56). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida58.

La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica, un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o hematuria3,14,54 son indicativos de la disfunción renal. En pacientes pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico. En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.

Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial1. Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 % de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un 50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas30,59. Tampoco la clínica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis15 o presentan diarrea35 (síntoma característico del STEC-SHU).

La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU27, mientras que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa60, siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias.

TRATAMIENTOS FRENTE AL SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO

Terapia plasmática

Las dos modalidades de TP son la infusión de plasma (IP) y el recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma) con reguladores del complemento funcionales61. En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento funcionales, sino que también se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen. Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria. Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo de FH62. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no circulante anclada a la membrana celular, observándose que prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP15.

Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU. La tabla 5 presenta los resultados del mayor registro internacional de TP en pacientes con SHUa (International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP), que incluye a 273 pacientes diagnosticados entre 1996 y 200715. En dicho registro se observa que con la TP las tasas de recuperación completa hematológica y renal son en general inferiores al 50 % (con la excepción de los pacientes con mutaciones en THBD y MCP), siendo dichas tasas especialmente bajas en los pacientes con mutaciones en FH y FI (5 % y 12,5 %)15. La mortalidad/evolución a IRCT es globalmente elevada, observándose en 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FI. Ciertas observaciones indican que el RP intensivo precoz es crucial para el rescate del SHUa y que su mantenimiento puede prevenir la recurrencia de la enfermedad y la IRCT14,61, pero se desconoce el esquema de manejo más eficaz y su impacto a largo plazo sobre la función renal.

En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados22,63,64. En estos casos, un título elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y de secuelas renales22.

La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP. Las principales complicaciones del RP son la obstrucción de la vía venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %)65, cuya frecuencia es más elevada en los pacientes pediátricos65.

Eculizumab

Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana) (figura 3)5. En el SHUa la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de este que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al fármaco (tabla 6)31,35,54,66-84.

La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos, multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o recurrente tras el TR85,86. Uno incluyó 17 pacientes resistentes a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002)85 y el otro 20 pacientes en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio C08-003)86. Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI8. Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta fue también similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas. A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del 76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6 y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001). Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2, p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80 % de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este. Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses (+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas) la mejoría de la función renal se mantuvo6-9. En relación con los niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en ambos estudios.

Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 % de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).

Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación aprobada autoriza su uso en primera línea. A continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DEL SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO

Recomendaciones de tratamiento

Considerando las dificultades técnicas de la realización de TP en pacientes pediátricos (por el tamaño corporal), así como sus potenciales complicaciones, el uso precoz de eculizumab en esta población está especialmente indicado, evitando la realización de RP. En consecuencia, ante la sospecha fundada de SHUa en un paciente pediátrico, se recomienda iniciar precozmente la administración de eculizumab como tratamiento de elección en primera línea (figura 5). En los pacientes adultos con sospecha de SHUa, se recomienda iniciar precozmente eculizumab. En caso de que el inicio del fármaco pudiera demorarse, deberán realizarse RP precoces e intensos hasta su introducción62.

Previamente, es necesario vacunar a todos los pacientes frente a Neisseria meningitidis (preferentemente con vacunas tetravalentes conjugadas frente a los serotipos A, C, Y y W135). En el supuesto de que la administración de eculizumab no pueda ser diferida hasta obtener la respuesta vacunal, podrá iniciarse el tratamiento con eculizumab e instaurar profilaxis antibiótica4 frente a Neisseria meningitidis según el protocolo del hospital. Considerando la frecuencia más elevada de infección invasiva por meningococo en pacientes pediátricos, y la ausencia de protección contra el serotipo B (que es el más prevalente en la actualidad tras la vacunación sistemática de la población contra otros serotipos), se recomienda mantener a este grupo de edad con profilaxis antibiótica con penicilina o amoxicilina asociada al tratamiento con eculizumab2. En pacientes adultos, se recomienda mantener profilaxis antibiótica mientras se administre eculizumab según criterio médico y valoración individualizada del paciente. En pacientes pediátricos la vacunación frente Haemophilus influenzae y neumococo es también necesaria, así como seguir estrictamente las recomendaciones locales vigentes sobre vacunaciones obligatorias para cada grupo de edad.

En caso de respuesta positiva al eculizumab, se recomienda continuar el tratamiento de forma crónica, tal y como aconseja la ficha técnica del fármaco4. Actualmente no es posible realizar recomendaciones sobre la duración más adecuada del tratamiento, aunque a medida que aumente la experiencia con el fármaco es posible que en el futuro pueda valorarse en algún caso su retirada en pacientes de bajo riesgo de forma individualizada. En los pacientes en los que se retire el fármaco por indicación clínica, deberá realizarse una estrecha monitorización durante un mínimo de 12 semanas para detectar posibles alteraciones sugestivas de MAT4. En estos casos deberá valorarse la reintroducción de eculizumab y/o la realización de RP4.

Cuando se considere la realización de TP en un paciente con SHUa, deberá valorarse preferiblemente el RP con reposición de FFP (1,5 por volumen de plasma [60-75 ml/kg] por sesión). Deberían realizarse sesiones hasta la normalización de las plaquetas, cese de la hemólisis y mejoría sostenida de la función renal durante varios días. Posteriormente, se aconseja realizar 5 sesiones semanales durante las dos semanas siguientes y 3 sesiones semanales durante dos semanas más, debiéndose valorar individualizadamente la continuación del tratamiento2,62.

En los pacientes con SHUa con anticuerpos anti-FH en tratamiento con TP, se recomienda el uso concomitante de inmunosupresión22,57,63,64. La respuesta al tratamiento en estos casos debería monitorizarse con la evolución del título de anticuerpos57.

En caso necesario, se instaurarán medidas de soporte para controlar la hipertensión y la volemia del paciente. Para el tratamiento de la anemia se valorarán transfusiones de concentrados de hematíes y/o el uso de factores estimulantes de la eritropoyesis. Las transfusiones de plaquetas deberán limitarse a plaquetopenias severas (< 30.000/mm3) o excepcionalmente en el supuesto de hemorragia grave o previo a procedimientos invasivos con riesgo de sangrado, ya que pueden empeorar el fenómeno de MAT. Se deberá además intentar identificar y tratar los posibles agentes desencadenantes del SHUa. Se recomienda que los pacientes pediátricos con SHUa sean transferidos a centros especializados de nefrología pediátrica, con personal experimentado y Unidad de Cuidados Intensivos pediátricos, para garantizar su tratamiento adecuado.

Recomendaciones para el trasplante en pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico

Valoración previa

En un paciente con IRCT por SHUa candidato a TR, es necesario realizar un exhaustivo estudio para determinar los niveles plasmáticos de C3, C4, FH, FI y FB, así como la expresión de MCP en leucocitos periféricos35. Deberá realizarse además un estudio genético completo para detectar mutaciones del complemento conocidas (y polimorfismos de riesgo), junto con un cribado para anticuerpos anti-FH35. Basándose en todo ello, deberá valorarse individualizadamente la indicación de un TR y el tratamiento concomitante asociado al TR, según el riesgo de recurrencia del SHUa.

Clásicamente, se ha considerado contraindicada la donación de vivo en los pacientes con SHUa (especialmente en pacientes con mutaciones de riesgo) debido a las elevadas tasas de recurrencia de la enfermedad y de pérdida del injerto, así como por el riesgo de que el donante tenga mutaciones en el complemento no detectadas que le condicionen el desarrollo de un SHUa1,53,87. Actualmente, los avances realizados en el campo del diagnóstico genético y la introducción de eculizumab probablemente permitan considerar individualizadamente la donación de vivo en casos seleccionados. En los donantes relacionados deberá realizarse un estudio genético-molecular completo. Como regla general, solo debe considerarse llevar a cabo el trasplante si se han identificado mutaciones en el receptor, documentadas como mutaciones SHUa, y que estas mutaciones no estén presentes en el potencial donante.

Tratamiento y profilaxis de la recurrencia del síndrome hemolítico urémico atípico tras el trasplante

El tratamiento de la recurrencia de la enfermedad en un paciente trasplantado renal por SHUa deberá realizarse en los mismos términos que en el SHUa de riñones nativos, mediante la instauración precoz de eculizumab6-9,35,54,70,71,75,88, valorando siempre la utilidad y conveniencia de los RP. En la figura 6 se presenta un algoritmo de manejo de las principales causas de MAT en el TR.

Antes de la existencia de eculizumab, no se podía recomendar la realización de un TR aislado en pacientes con IRCT secundaria a SHUa en diálisis que presentaban un alto riesgo de recurrencia de la enfermedad tras el trasplante (pacientes con mutaciones de riesgo y/o con episodios recidivantes de SHUa). En los últimos años, se han publicado algunas experiencias iniciales positivas con el uso de eculizumab profiláctico en pacientes pediátricos con mutación en FH previo a un TR de donante cadáver72-74,89, sugiriendo que el TR asociado con el uso preventivo de eculizumab representa una opción terapéutica indicada en estos pacientes. Recientemente, se ha publicado una serie de 9 pacientes tratados de forma profiláctica con eculizumab para prevenir la recurrencia del SHUa en el pos-TR88. Se trata de 6 casos pediátricos y 3 adultos con diferentes mutaciones en la vía alternativa del complemento (5 en FH, 1 en C3 y 3 pacientes con reorganización genómica no homóloga entre los genes de CFH y CFHR1). Dos pacientes recibieron RP pos-TR y posteriormente se transfirieron a eculizumab, 2 pacientes recibieron eculizumab desde la semana previa al trasplante (donante vivo no relacionado, urgencia en donante cadáver) y los 5 restantes recibieron eculizumab desde el postrasplante inmediato. Excepto un caso en que una trombosis temprana llevó a la pérdida del injerto, los 8 casos restantes han presentado una evolución favorable sin recurrencias tras un seguimiento medio de 14,5 meses (creatinina media: 71,6 ± 44,8 µmol/l). En este sentido, las recientes guías del grupo de estudio francés del SHUa presentan recomendaciones sobre el uso profiláctico de eculizumab en pacientes con IRCT secundaria a SHUa candidatos a TR90.

Por otra parte, en niños con SHUa con ciertas mutaciones en factores del complemento de síntesis hepática (FH, FB o FI) se ha realizado trasplante hepatorrenal o hepático aislado, con objeto de corregir las consecuencias del defecto genético y prevenir la recurrencia de la enfermedad. Esta estrategia, combinada con la administración perioperatoria de plasma (para aportar suficiente factor del complemento funcional hasta que el injerto hepático recupera su función de síntesis) o de eculizumab, ha resultado exitosa en varios casos publicados, observándose una buena función hepática y la ausencia de recurrencia del SHUa hasta el seguimiento actual91-95. No obstante, es preciso evaluar el riesgo y la potencial morbimortalidad relacionada con estos procedimientos, así como los posibles efectos secundarios de la inmunosupresión a largo plazo en los pacientes trasplantados. Por otra parte, se desconoce aún si la minoritaria síntesis extrahepática de FH (en tejido adiposo, renal y en células monocíticas) puede inducir la recurrencia del SHUa en el postrasplante2.

En relación con la inmunosupresión, teniendo en cuenta que los inhibidores de la calcineurina pueden relacionarse con el desarrollo de MAT postrasplante debido a su efecto nefrotóxico, se recomienda hacer un uso cauteloso de estos fármacos en los pacientes trasplantados por SHUa. Para ello, puede valorarse la instauración de un pauta libre de inhibidores de la calcineurina basada en belatacept y/o inhibidores de mTOR, según el riesgo inmunológico del paciente, aunque no existen datos concluyentes en la literatura sobre la mejor estrategia inmunosupresora en la población de riesgo.

CONCLUSIONES

• El SHUa está causado por una desregulación de origen genético de la activación de la vía alternativa del sistema del complemento sobre superficies celulares, que condiciona el desarrollo de MAT sistémica. En los últimos años se han caracterizado múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes de ciertos factores del complemento que se relacionan con dicha desregulación.
• Clínicamente se caracteriza por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y disfunción renal aguda, asociada con manifestaciones extrarrenales frecuentemente. El pronóstico varía en función de la mutación presente, aunque en general se suele asociar con una elevada mortalidad o con la evolución a IRCT, pese al tratamiento estándar con TP. La recurrencia del SHUa tras el TR es elevada.
• Ante un cuadro clínico sugestivo de MAT, el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa si la prueba de toxina Shiga/STEC es negativa, la actividad plasmática de ADAMTS13 > 5 % y se descartan formas secundarias de SHU.
• Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la activación del C5 y la formación del complejo de ataque de membrana, responsable del desarrollo de daño en estructuras propias en el SHUa. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab interrumpió eficazmente el proceso de MAT, asociándose a largo plazo con mejorías significativas hematológicas y de la función renal.
• La FDA, la EMA y la Agencia Española del Medicamento han aprobado eculizumab para el tratamiento del SHUa, autorizándose su uso en primera línea. Los autores del presente documento recomiendan su uso precoz tanto en pacientes con sospecha clínica de SHUa en riñones nativos como en pacientes con recurrencia del SHUa tras el TR.

ANEXO 1. RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS FORMAS SECUNDARIAS DE SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO

El manejo de las formas secundarias deberá basarse en el tratamiento de la etiología primaria del SHU y en la realización de RP. En caso de resistencia al tratamiento, se valorará la administración de eculizumab (probablemente temporal) como terapia de rescate en pacientes graves seleccionados96-98, si bien existen pocos datos disponibles que permitan establecer una recomendación al respecto.

ANEXO 2. RECOMENDACIONES DE INTERÉS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA ALTERACIÓN GENÉTICA

Aunque no es necesario para el diagnóstico clínico del SHUa, se recomienda realizar una investigación del complemento que incluya los niveles plasmáticos de todos los factores y un estudio genético completo de los pacientes afectos. La recogida de muestras debe realizarse previamente al inicio del tratamiento y enviarse a un laboratorio de referencia (tabla 7). Teniendo en cuenta que se han encontrado mutaciones del complemento en pacientes con STEC-SHU y SHU secundarios, se recomienda también en estos pacientes la realización de estudios genéticos de forma individualizada para investigar la posible asociación con alteraciones del complemento/SHUa2.

Sin embargo, el diagnóstico genético de los genes del complemento permite estimar de forma individualizada el pronóstico y el riesgo de recurrencia de la enfermedad, por lo que se recomienda de modo general. En el caso de que el paciente sea un potencial candidato a TR, el estudio genético es indispensable.

Para la recogida de los datos y la realización de futuros estudios, está disponible en nuestro país un registro online de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa en https://www.tmaddd.es.

Se recomienda la recogida de muestras de los injertos de los pacientes trasplantados renales por SHUa para futuros estudios.

Fuentes de financiación y agradecimientos

La actividad investigadora del Dr. Rodríguez de Córdoba está financiada por el Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2010‐26583), la Comunidad de Madrid (S2010/BMD‐2316) y la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo.

Los autores desean agradecer a Alexion Pharmaceuticals el soporte logístico para la realización de la reunión de consenso, así como el soporte editorial por parte de Ogilvy Healthworld.

Conflictos de interés

La Dra. Ariceta, el Dr. Blasco, el Dr. Campistol, el Dr. Praga, el Dr. Rodríguez de Córdoba y el Dr. Vilalta han desarrollado actividades de consultoría y docencia para Alexion Pharmaceuticals. La Dra. Torra ha formado parte de comités de expertos en SHUa esponsorizados por Alexion Pharmaceuticals. El Dr. Espinosa ha participado en estudios clínicos esponsorizados por Alexion Pharmaceuticals.

Ninguna de las actividades mencionadas ha influido en la elaboración e interpretación de este manuscrito, siendo sus autores los únicos responsables de los contenidos.

Aval

Documento avalado por la Sociedad Española de Trasplante (S.E.T.), la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) y la Asociación Española de Nefrología Pediátrica (A.E.N.P.).

Tabla 1. Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas

Tabla 2. Factores de riesgo en el síndrome hemolítico urémico atípicoa

Tabla 3. Características clínicas de los pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico según la alteración del complemento

Tabla 4. Pruebas recomendadas para el diagnóstico del síndrome hemolítico urémico atípico

Tabla 5. Pronóstico de los pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico tratados con infusión de plasma o recambio plasmático

Tabla 6. Casos publicados de pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico que recibieron eculizumab

Tabla 7. Protocolo de recogida de muestras para la realización de estudios del complemento en pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico

Figura 1. Lesiones histopatológicas renales del síndrome hemolítico urémico

Figura 2. Representación del solapamiento clínico entre los distintos tipos de síndrome hemolítico urémico

Figura 3. La desregulación del complemento en el síndrome hemolítico urémico atípico

Figura 4. Algoritmo para el diagnóstico diferencial de la microangiopatía trombótica primaria

Figura 5. Tratamiento del síndrome hemolítico urémico atípico

Figura 6. Diagnóstico y tratamiento de la microangiopatía trombótica en el trasplante renal