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Fecha actualización: 10/07/15
doi: 10.3265/Nefrologia.2010.pub1.ed80.chapter2839
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Neoplasias en el trasplante renal


Josep Maria Campistol Planas, Ignacio Revuelta Vicente
Departamento de Nefrología y Trasplante Renal . Hospital Clínic, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Universidad de Barcelona. Barcelona, Barcelona (España)
Introducción

El trasplante de órgano es considerado el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes con ERC estadio 5 [1]. Los avances en la investigación del trasplante de órganos se han centrado en conseguir mejoras en las tasas de rechazo agudo y una excelente supervivencia del paciente y del injerto [2] [3]. Sin embargo esta mejoría en la supervivencia a largo plazo del trasplante se ha visto asociada con la disfunción crónica del órgano y con un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, así como con el desarrollo de enfermedad maligna. El estado crónico de inmunosupresión al que es sometido el paciente y los efectos secundarios directos de la exposición a estas drogas, se consideran responsables de estos efectos indeseados [1] [2] [3] [4] [5].

El cáncer, al igual que en la población general, representa la segunda causa de muerte en la población trasplantada renal [6] [7]. La incidencia de cáncer en la población trasplantada renal es aproximadamente 10 veces superior a la de la población general, con una tipología y características especificas y con una mayor agresividad del proceso neoplásico [1] [8]. En este sentido el tratamiento inmunosupresor probablemente desempeña un papel importante en el tipo de tumor (estirpe neoplásica) y en la mayor agresividad del cáncer.

Por todo ello, el cáncer es en la actualidad uno de los mayores limitantes de la expectativa y calidad de vida del paciente portador de trasplante de órgano sólido, por lo que el conocimiento de estos procesos neoplásicos, su prevención y tratamiento resultan esenciales para prolongar la supervivencia del injerto y del paciente y mejorar su calidad de vida.

Epidemiología de las neoplasias postrasplante

La muerte con injerto funcionante supone el 50% de las pérdidas de injertos renales [8]. Después de las enfermedades cardiovasculares, el cáncer es la causa más frecuente de mortalidad en estos pacientes [7]. Globalmente, el cáncer conlleva una mortalidad del 9-12% de los pacientes trasplantados [8].

El largo número de estudios publicados sobre las neoplasias postrasplante muestra una amplia variedad de tasas de neoplasia. Este hecho podría explicar la disparidad en la incidencia de cáncer postrasplante renal entre los estudios de Kasiske y col. [4] y el Registro de datos de Australia y Nueva Zelanda (ANZDATA) [7], con tasas de incidencia acumulada a los 3 años de 14,9 (7,5% excluyendo el de piel no melanocítico) y 13 % respectivamente, y los análisis previos de la Organ Procurement and Transplantation Network/ United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS) de un 3,9% [9]. Sin embargo, algunas de las diferencias observadas en dichas tasas podrían también deberse a diferencias en los tiempos de seguimiento, ya que la duración de la inmunosupresión ha sido considerada uno de los mayores factores en el incremento de incidencia de neoplasias.

El cáncer del paciente trasplantado es diferente del de la población general. Esta diferencia no solo radica en su mayor incidencia, sino en el diferente espectro de malignidades. Mientras que el riesgo de padecer muchos de los tumores comunes en la población general no está prácticamente incrementado, otros tumores presentan una especial incidencia en la población trasplantada de órgano sólido (Tabla 1) [4] [10] [11]. Esto hace que sea imperativa la implementación de medidas para su prevención, diagnóstico precoz y tratamiento.

El desarrollo de una neoplasia puede producirse por tres vías diferentes, que se comentan a continuación.

Transmisión de la enfermedad a partir del donante

La transmisión de una neoplasia presente en el donante se produce con una frecuencia extremadamente baja [12]. A pesar de que complica potencialmente menos del 1% de los trasplantes, tiene una relevancia clínica importante al comprometer significativamente la morbilidad y mortalidad del receptor del órgano [13]. La literatura existente se limita a casos anecdóticos, series de registros y estudios retrospectivos [12] [13]. Así, dependiendo de los registros, entre un 0.5% y un 3% de los donantes han tenido historia de cáncer; y la transmisión ha sido demostrada entre un 0,02% y un 6% de los receptores [13]. Las células neoplásicas puede que estén en equilibrio con el sistema inmune en el donante y al transferirse al receptor, debido al efecto de la inmunosupresión, se produce el estímulo necesario para que sobrepasen la defensa inmune, se de un fenómeno de escape y se produzca la oncogénesis y la diseminación neoplásica [14].

Dado su impacto sobre el curso del trasplante y la supervivencia del receptor, la detección de la neoplasia es una importante medida de la adecuación del donante. La UNOS ha elaborado unas guías de criterios de aceptación del donante con una serie de recomendaciones. La evaluación médica del donante incluye una serie de parámetros entre los cuales tiene especial relevancia el cribaje de tumores para así poder minimizar la transmisión de células malignas del donante al receptor trasplantado [15]. Pero no todas las neoplasias detectadas suponen una contraindicación absoluta para la donación. Diversos consensos aceptan donantes con ciertas enfermedades neoplásicas [15] [16], como son los tumores de piel de bajo grado de malignidad o con poca capacidad metastatizante (carcinoma basocelular o espinocelular), los carcinomas in situ, los tumores renales de bajo grado de malignidad [17] [18] y ciertos tumores del sistema nervioso central (grados I y II de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y, en ausencia de otros factores de riesgo, los de grado III) [19] [20]. En este sentido, recientemente el subcomité de la UNOS para la transmisión de enfermedades ha sugerido una serie de categorías de riesgo según el tipo de neoplasia, que vienen resumidas en la (Tabla 2) [21].

Aunque se han propuesto estrategias para reducir el riesgo de transmisión de tumores, no siempre es posible llevarlas a cabo en la práctica. Muchas veces la urgencia en la obtención de órganos no permite realizar a tiempo las determinaciones o pruebas diagnósticas recomendadas. Por ello, en ocasiones el diagnóstico de un tumor en el donante se establece una vez realizado el trasplante. En estos casos cuando el paciente trasplantado haya desarrollado un cáncer puede contemplarse la trasplantectomía y el cese de la inmunosupresión. Pero en el trasplante renal se podría valorar el uso de inhibidores de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), sirolimus o everolimus, como terapia inmunosupresora de base, por su actividad antitumoral [22]. Siempre habrá que considerar primero el tratamiento específico antitumoral con quimioterapia, radioterapia y/o cirugía, y posteriormente adaptar el tratamiento inmunosupresor al tipo de tumor, a la situación clínica del paciente y a los factores de riesgo [1]. Diversos estudios apuntan al papel preventivo del cambio de inhibidores de la calcineurina a inhibidores de mTOR en pacientes trasplantados con cáncer transmitido del donante, especialmente el carcinoma renal [23] [25].

Recurrencia de una neoplasia previa en el receptor

Cuando un paciente con ERC estadio 5 es introducido en lista de espera para recibir un injerto de donante cadáver o de donante vivo se tiene que considerar su historial de neoplasias. Al ampliarse los criterios de edad y comorbilidad de los pacientes trasplantables se ha incrementado el número de candidatos con historia de neoplasia. Además, aunque el paciente en espera de trasplante no tenga antecedentes tumorales, es importante realizar una evaluación clínica con el fin de detectar neoplasias no diagnosticadas, sobre todo en los que tienen más de 50 años [26] [27].

Se debe individualizar el pronóstico de cada neoplasia (supervivencia a los 5 años del paciente) que no debe ser inferior a la supervivencia a los 5 años del injerto [8]. Además se debe valorar el impacto de la inmunosupresión en la recurrencia de la neoplasia previa. Si el cáncer está adecuadamente controlado y el estado de malignidad no tiene mal pronóstico se puede considerar el trasplante, aunque el tiempo de espera para poder realizar el trasplante dependerá del tipo de tumor y del estado de la enfermedad [8] [26] [27] (Tabla 3). En este supuesto, y contando con el consentimiento informado del paciente candidato, se puede considerar el trasplante antes de completar el periodo de espera recomendado [28]. En estos casos se debería considerar el uso de los inhibidores de mTOR, lo que supondría una estrategia preventiva para evitar la recidiva tumoral. Diversos estudios confirman el valor de dicha intervención, de modo que la incidencia de recidiva del cáncer, al igual que la de el cáncer de novo, es significativamente menor en los pacientes tratados con inhibidores de mTOR que en los que reciben inhibidores de la calcineurina [23] [25].

Aparición de un cáncer de novo

La mayor incidencia de neoplasias en los receptores de un trasplante de órgano sólido respecto a la población general, no sólo se explica por las neoplasias transmitidas por el donante y el riesgo de recurrencia: en el paciente trasplantado se pueden dar tumores de novo. Diversos factores son comunes a la población general y otros son específicos, como el estado de inmunosupresión, la mayor incidencia de oncovirus y los efectos directos pro y anti-oncogénicos de la medicación inmunosupresora [1]. La incidencia de tumores de novo ajustada por edad y sexo es aproximadamente dos veces más alta que la de la población general a los 10 años, destacando los tumores cutáneos no melanocíticos cuya incidencia llega a ser hasta 13 veces la de la población general [11]. Datos similares han sido publicados por el registro ANZDATA, con un riesgo relativo estandarizado para todas las neoplasias del 1,35 para pacientes en diálisis y del 3,27 en la población trasplantada. La supervivencia global de los pacientes con cáncer es de 2,2 años [7].

Al comparar la incidencia de diferentes tipos de cáncer entre pacientes trasplantados y la población general, Kasiske y cols. observaron diferencias según el tipo de tumor. Así los tumores de piel no melanocíticos, el sarcoma de Kaposi y el linfoma no hodgkiniano tenían una incidencia al menos 20 veces superior a la de la población general. El cáncer renal aumentó 15 veces, mientras que los de vejiga y testículo fueron sólo tres veces más frecuentes. El melanoma, la leucemia, los tumores hepatobiliares, los de cuello uterino y los vulvovaginales fueron aproximadamente cinco veces más frecuentes, en tanto que la incidencia de la mayoría de los tumores más comunes en la población general (colon, pulmón, próstata, estómago, esófago, ovario y mama) aumentó sólo dos veces [4]. Este mismo año se han publicado resultados similares en una revisión de Campistol y col. donde el factor utilizado ha sido la razón de incidencia estandarizada (SIR) [8] (Tabla 1).

En conclusión se puede afirmar, que ciertas neoplasias se asocian de una manera mucho más significativa al paciente trasplantado, como son los cánceres de piel (en especial los no melanocíticos), los linfomas y enfermedades difusas proliferativas, y el sarcoma de Kaposi.

El cáncer de piel es la neoplasia más frecuente en los pacientes con trasplante renal y está representado fundamentalmente por los tumores no melanocíticos (carcinomas espinocelulares y basocelulares), que suponen alrededor del 90% de todas las neoplasias de la piel. Según el registro australiano, su incidencia acumulada es del 30% a los 5 años y del 82% a los 20 años del trasplante [7]. Lo que, si lo comparamos con los no trasplantados, supone hasta 250 veces más, principalmente los carcinomas espinocelulares. Los factores de riesgo, además de los referentes a la población general (exposición al sol, edad e historia previa de neoplasia), son específicos del trasplante como la inmunosupresión y los oncovirus [1]. Respecto a la primera, el tratamiento con ciclosporina acelera el desarrollo de cánceres de piel y con azatioprina incrementa el riesgo de carcinoma espinocelular, mientras que el tratamiento con micofenolato mofetilo reduce el riesgo [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29]. Diversos trabajos publicados han mostrado una menor incidencia de tumores cutáneos en pacientes trasplantados tratados con inhibidores de mTOR respecto a aquéllos tratados con inhibidores de la calcineurina [23] [24] [25] [30], tanto en el caso de primer evento como en el de recidiva [30].

El linfoma y las enfermedades difusas linfoproliferativas postrasplante (ELPT) constituyen un importante grupo de neoplasias en esta población, tanto por su incidencia como por su alta mortalidad. Según diversos autores, el riesgo de padecer este tipo de neoplasias está aumentado entre 10 y 29 veces con respecto a la población general. En los pacientes pediátricos, la incidencia es superior a la de la población adulta, siendo las ELPT las neoplasias más frecuentes; de hecho constituyen el 50% de todos los tumores, incluso por delante del cáncer cutáneo que aparece en segundo lugar (20%) [31]. Las ELPT se caracterizan por una proliferación excesiva de células linfoides que resulta de una infección o reactivación del virus de Epstein-Barr latente [32]. Hay una estrecha relación entre la intensidad de la inmunosupresión y la incidencia de ELPT; lo mismo ocurre dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, siendo mayor la incidencia si se usan anticuerpos deplectores de linfocitos T (OKT3 ó Timoglobulina) [31]. Belatacept requiere una especial consideración. Este fármaco es un bloqueador selectivo de la co-estimulación que se ha relacionado con una mayor incidencia de ELPT, sobre todo del sistema nervioso central. La ELPT suele aparecer en los primeros 12 meses del trasplante lo que depende sobre todo del estado serológico del receptor respecto al virus de Epstein-Barr, siendo mayor la incidencia si el paciente tiene serologías negativas frente a este virus y se han usado altas dosis de Belatacept [33] [34] [35].

El sarcoma de Kaposi es 500 veces más frecuente en la población trasplantada de órgano sólido que en la población general y representa aproximadamente un 4% de todos los tumores posttrasplante [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11]. Sin embargo, los datos de incidencia varían según las diferentes áreas geográficas, siendo más frecuente en el área mediterránea, especialmente en los países árabes. El sarcoma de Kaposi habitualmente es cutáneo, aunque puede tener un carácter visceral, con afectación de pulmón, ganglios linfáticos o tracto digestivo con un peor pronóstico [36]. Se ha relacionado con el nivel de inmunosupresión, por lo que los esquemas con baja inmunosupresión pueden hacer regresar las lesiones [37]. Además, a diferencia de la ELPT, es una neoplasia angioproliferativa multifocal relacionada con la infección por el Herpes virus tipo 8, que puede ser transmitido por el donante o ser reactivado en un receptor con serología positiva. Este virus regula el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que se interrelaciona con la vía oncogénica del mTOR [38]. Este hecho podría explicar la efectividad del uso de inhibidores de mTOR en el tratamiento del sarcoma de Kaposi postrasplante [39] [40].

Etiopatogenia de las neoplasias postrasplante

La patogénesis del cáncer en el trasplante de órgano sólido es difícil de determinar por la gran variedad de factores implicados en un mismo paciente; tanto factores comunes a la población general (ambientales y genéticos), como específicos de la población trasplantada tales como la deprimida inmunovigilancia, la acción de oncovirus y los potenciales efectos directos pro y anti-oncogénicos de la medicación inmunosupresora.

Factores de Riesgo

El riesgo de desarrollar una neoplasia está aumentado en el enfermo con ERC y en el paciente en diálisis, siendo la incidencia de cáncer aún mayor en la población trasplantada renal. Kasiske y col. analizaron la incidencia de tumores en los pacientes en lista de espera y después del trasplante, y observaron que determinados tumores fueron significativamente más frecuentes después del trasplante renal, como el cáncer de piel no melanocítico, el melanoma, el sarcoma de Kaposi, el linfoma no Hodgkiniano, el cáncer de boca y el renal [4].

Esto sugiere que la inmunosupresión está implicada de forma importante en este aumento del riesgo de padecer cáncer. La afectación a largo plazo del sistema inmunitario desempeñaría un papel importante en el desarrollo, tanto de infecciones víricas como de enfermedades neoplásicas [1]. Los cánceres con mayor riesgo de aparición (carcinoma no melanósico, ELPT, sarcoma de Kaposi, cáncer de hígado, cuello uterino, vulva, vagina y pene) tienen en común la presencia (o su sospecha) de un componente vírico (oncovirus) en su etiología, lo que apoyaría la interacción entre el sistema inmunitario y los oncovirus en la etiología del cáncer [1] [8].

Pero no se debe olvidar la posible participación de otros factores de riesgo. Según el informe del registro ANZDATA, que analiza los factores de riesgo asociados a una mayor incidencia de cánceres (excluyendo los de piel no melanocíticos), el sexo y la edad en el momento del trasplante, así como el tiempo transcurrido desde éste, son factores predictores significativos del desarrollo de cáncer. Por otro lado, el tiempo durante el que el paciente permanece antes del trasplante con una ERC estadio 5 se considera un factor determinante del riesgo de desarrollar cáncer renal [7].

Patogenia

Los mecanismos oncogénicos clásicos específicos de las neoplasias posttrasplante han sido la alteración en la inmunidad, el papel de los oncovirus y los efectos directos pro- y anti-oncogénicos de la medicación inmunosupresora [7]. Pero también se han demostrado otros mecanismos como son el daño del ADN, la alteración de la reparación del ADN genómico, la desregulación génica y la existencia de mutaciones en diversos genes implicados en vías de señalización celular oncogénicas [1] [41].

Una vez desarrollada la neoplasia, las lesiones van creciendo progresivamente alcanzándose un equilibrio entre la proliferación y la destrucción celular por el sistema inmune [14]. Si el estímulo oncogénico sigue, como podría suceder con el uso de medicación inmunosupresora pro-oncogénica, o la capacidad de defensa del sistema inmune se altera (efecto de la inmunosupresión), se produce un escape del control del sistema inmune lo que lleva al crecimiento descontrolado, la invasión y diseminación tumoral y, en estadio final, la aparición de metástasis [1] [14]. Este fenómeno también explicaría el hecho de que células neoplásicas en el donante que están en equilibrio con su propio sistema inmune inmunocompetente, al transferirse al receptor sometido a inmunosupresión, se activarían, sobrepasarían la defensa inmune (fenómeno de escape) y originarían el tumor en el receptor [14].

Diversos virus han sido relacionados con varios tipos de tumores, tanto en paciente trasplantados como en la población general (Tabla 4) [42]. Estos virus inductores de tumores pueden ser directamente oncogénicos o indirectamente carcinógenos, siendo los primeros capaces de modificar las señales de proliferación y antiproliferación de la célula huésped (mediante la regulación génica directa o a través de la interacción con los productos de diversos oncogenes y genes supresores de tumores). Con esto perpetúan la replicación de las partículas virales y ocasionalmente derivan en la generación de clonas tumorales. Por otro lado, los oncovirus actúan por mecanismo indirecto pues, aunque no son capaces de inducir una transformación celular maligna, su presencia incrementa mucho la probabilidad de emergencia de determinados cánceres [1] [8] [42] [43]. La inmunosupresión ejerce un doble papel como co-factor de la oncogénesis viral: incrementando el riesgo de infección viral y su persistencia, y aumentando la probabilidad de que la célula transformada escape a la vigilancia inmune y prolifere. Así como resultado, el riesgo relativo de las neoplasias inducidas por oncovirus, como el cáncer cutáneo no melanocítico, la ELPT, o el sarcoma de Kaposi está enormemente incrementado en comparación con la población general [8] [42] [43].

Por último dentro de estos factores clásicos oncogénicos de la población trasplantada de órgano sólido, está el efecto directo, no inmunosupresor, de la medicación inmunosupresora. Por un lado están los fármacos inmunosupresores con demostrado efecto pro-oncogénico, como son los inhibidores de la calcineurina y la azatioprina. Por otro estarían aquéllos con propiedades anti-oncogénicas, como son los inhibidores de mTOR [1] [5] [8] [22] [41]. Destacar otro grupo de fármacos, los ácidos micofenólicos: aunque ha habido cierta controversia, últimamente los expertos se inclinan más por sus propiedades no oncogénicas [44] [45] [46].

Se han identificado varios mecanismos oncogénicos en los que están involucrados los inhibidores de la calcineurina como serían la inducción de la invasión celular, la inhibición de la reparación del ADN alterado y la activación de la transcripción y expresión funcional de moléculas como el TGF-B, favorecedora de la invasión celular tumoral y las metastásis [47] [48] [49]. También se ha propuesto un potencial mutagénico de estos fármacos [50] [51]. Varios de estos mecanismos son compartidos por la azatioprina sobre todo en la alteración del ADN y su reparación [1] [48]. Ambas drogas también tienen un papel activo en la diseminación tumoral y las metástasis, al favorecer el origen y establecimiento de una red de vascularización como parte de un proceso denominado angiogénesis [1] [41] [52]. Todas estos mecanismos oncogénicos explicarían los resultados de los diversos ensayos clínicos con mayor incidencia de cáncer en los pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina y azatioprina [5] [41] [48].

Como se ha comentado anteriormente, los inhibidores de mTOR tienen propiedades antitumorales. El mTOR juega un papel como elemento central en el cruce de múltiples vías de señalización que controlan el crecimiento celular. En muchos tipos diferentes de tumores en humanos se ha visto implicado mTOR a través de la activación aberrante de la vía PI3K- Akt- mTOR y/o con la expresión alterada de reguladores del ciclo celular o proteínas anti-apoptóticas [22]. Además Guba y col. [52] demostraron que la rapamicina in vivo inhibía el crecimiento tumoral y el proceso metastático mediante un efecto antiangiogénico, interfiriendo sobre la vía de señalización mediada por VEGF [51]. Cuando se comparó la población trasplantada con carcinoma cutáneo no melanocítico [49] y con carcinoma de colon [51] con la población general se vio que había una activación de diferentes moléculas de la vía de señalización de la vía mTOR, que, aunque en el cáncer de colon la expresión de dichas moléculas no era diferente a la de la población general (contrario a lo sucedido con los tumores cutáneos), el estar activada la vía implicaría un efecto diana molecular de los inhibidores de mTOR en el manejo del paciente con neoplasia colónica postrasplante [49] [50] [51]. Todo ello explicaría en parte los resultados de menor incidencia de tumores en pacientes que hubieran recibido inhibidores de mTOR o que se hubiesen cambiado a este tipo de fármacos desde otros esquemas de inmunosupresión basados en inhibidores de la calcineurina [23] [24] [25] [30] [39] (Figura 1).

Manejo de las neoplasias postrasplante

El manejo de las neoplasias postrasplante engloba tanto estrategias preventivas, indicadas para la población general y específicas de la población que va a recibir o ha recibido un trasplante de órgano sólido, como terapéuticas si ya se ha diagnosticado el tumor. En este último caso hay que balancear el manejo de la inmunosupresión con el riesgo de padecer problemas inmunológicos subsiguientes. En último caso, siempre debe prevalecer el paciente al injerto.

Manejo del paciente con cáncer en lista de espera

Las estrategias ante un paciente de riesgo o con neoplasia se centran en la prevención y la evaluación del riesgo de recidiva. En todo paciente candidato a un trasplante, al igual que se establece el riesgo inmunológico, cardiovascular y quirúrgico, se debe establecer el de poder desarrollar una neoplasia en la futura etapa del trasplante. Aunque lo primero que se debería hacer es descartar que el paciente con ERC estadio 5, antes de o cuando ya está en diálisis, no tenga una neoplasia oculta. El progresivo aumento de la edad de los pacientes susceptibles de trasplante hace que la posibilidad de desarrollar una neoplasia sea cada vez mayor. Por ello, se recomienda evaluar periódicamente a los pacientes mayores con cierto tiempo en lista de espera con el fin de detectar algún tumor no diagnosticado [26] [27].

En caso de que se detectara una neoplasia en un candidato a recibir un trasplante se debe considerar el tipo de tumor, que condiciona la probabilidad de recurrencia, y el tiempo transcurrido desde la cirugía, el diagnóstico o el tratamiento, que se correlaciona de forma inversamente proporcional con el riesgo de recurrencia. Teniendo en cuenta el tiempo hasta el trasplante, el mayor índice de recurrencias (54%) se observa cuando la espera hasta el trasplante es inferior a 2 años [8] [26] [27].

Cada vez hay menos contraindicaciones absolutas para el trasplante por neoplasia, quedando el cáncer metastático, algunos casos de cáncer de mama o de próstata avanzados y el mieloma múltiple. El resto de pacientes con antecedentes de cáncer deberían ser considerados para su inclusión en la lista de espera [27].

Si el cáncer es adecuadamente controlado y el estado de malignidad no tiene mal pronóstico se puede considerar el trasplante, aunque habrá que esperar un tiempo prudencial, como ya se comentó en el apartado de recurrencia de una neoplasia previa en el receptor [8] [26] [27] (Tabla 3). Pero no todos los tumores se comportan igual en cuanto a la recurrencia. El cáncer de testículo y el de tiroides tienen un bajo índice de recidivas tras el trasplante, mientras que el mieloma y el cáncer de piel no melanocítico recidivan en un alto porcentaje de pacientes. A la hora de evaluar la potencial recurrencia también es importante el estadio tumoral, como sucede en el cáncer de mama y de colon, con mayores tasas de recurrencia en estadios más avanzados [8].

Una vez pasado ese tiempo de espera y habiendo comprobado que el cáncer está adecuadamente controlado se puede plantear el trasplante. Se debe considerar la introducción de los inhibidores de mTOR, lo que en si mismo supone una estrategia preventiva para evitar la recidiva tumoral. Hay estudios que confirman el valor de dicha intervención: los pacientes tratados con inhibidores de mTOR tienen una incidencia de cáncer de novo y/o recidiva significativamente menor que los que reciben inhibidores de la calcineurina [23] [24] [25] [30].

Manejo del cáncer en la población trasplantada

La población que recibe un trasplante renal presenta una elevada incidencia de cáncer posttrasplante, por lo que resulta esencial realizar una prevención activa del desarrollo de procesos neoplásicos. En primer lugar deberíamos eliminar y/o evitar todos los factores externos negativos relacionados con el desarrollo de cáncer, en especial el consumo de tabaco y alcohol. También es esencial fomentar un estilo de vida saludable, con una dieta baja en calorías y proteínas; mantener el normopeso; promover el ejercicio físico y evitar la terapia hormonal. Otro aspecto importante en la prevención del cáncer son las exploraciones rutinarias de detección precoz para descartar cánceres de piel, mama, riñón, próstata, ginecológicos, de pulmón y de colon. Finalmente es muy importante individualizar la terapia inmunosupresora, minimizando la inmunosupresión y valorando la terapia con inhibidores de mTOR en pacientes de alto riesgo de cáncer o con cáncer posttrasplante ya desarrollado.

La experiencia en el uso de diferentes regímenes inmunosupresores sugiere que las terapias que contienen inhibidores de mTOR conllevan un menor riesgo de malignidad, incluso inferior al de que aquéllos que no contienen inhibidores de la calcineurina [5] [23] [24] [25] [30] (Figura 1). Por lo tanto, en aquellos pacientes que tengan un riesgo excepcionalmente alto de morbi-mortalidad relacionada con la aparición de neoplasia, pueden beneficiarse de un esquema de inmunosupresión con inhibidores de mTOR que reduce las tasas de cualquier neoplasia de novo posttrasplante, tanto su incidencia como su recidiva, y la aparición de metástasis [5] [23] [24] [25] [30].

En los últimos tiempos han aparecido diferentes trabajos acerca del manejo de los pacientes con neoplasia postrasplante. La medida de reducir la inmunosupresión en trasplante de órgano sólido con sarcoma de Kaposi de novo [36] [37] [39] [40] o ELPT [31] [32] está en debate para otro tipo de tumores. Aunque la eficacia de reducir o incluso interrumpir la inmunosupresión en estos dos tipos de tumores ha sido claramente demostrada, este hecho podría asociarse con un riesgo significativo de rechazo agudo o pérdida del injerto y, además, el sarcoma de Kaposi recurre frecuentemente cuando se reintroduce la terapia inmunosupresora o cuando se realiza un segundo trasplante [36] [37].

Se han elaborado estrategias alternativas que podrían acercarse al balance necesario entre niveles adecuados de inmunosupresión y protección del injerto. Estas estrategias están basadas en la minimización o eliminación de los inhibidores de la calcineurina con introducción de inhibidores de mTOR [5] [23] [24] [25] [30] [39] [48]. Existe una evidencia experimental de la eficacia de inhibidores mTOR en reducir el crecimiento tumoral y el desarrollo de metástasis [47] [52]. El efecto beneficioso de los inhibidores mTOR se explica además porque este grupo de fármacos inmunosupresores parece poseer acción sinérgica con otros agentes antineoplásicos [53].

Por último se han propuesto algoritmos para el tratamiento de las neoplasias posttrasplante [8] [54]. El punto clave de todos ellos es la modulación de la inmunosupresión, con la minimización o eliminación de los inhibidores de la calcineurina, aunque con ello sólo se consigue una regresión tumoral en el 20% de los pacientes [54], y el mantenimiento de una inmunosupresión suficiente planteándose la introducción de un inhibidor de mTOR.

Resumen

En la actualidad, las neoplasias son uno de los principales factores limitantes de la supervivencia y la calidad de vida del paciente portador de un trasplante de órgano sólido. Todo candidato a recibir un injerto renal tiene que estar libre de neoplasia por lo que se precisan métodos de despistaje de patología oncológica o que el paciente haya pasado un tiempo libre de enfermedad que asegure un riesgo ausente o mínimo de recidiva posttrasplante. El mismo despistaje se debe realizar en el donante para detectar neoplasias que pudieran transmitirse al receptor. La inmunosupresión, la existencia de oncovirus y el efecto directo de la medicación inmunosupresora son las principales causas de oncogénesis y diseminación neoplásica, por lo que desde un primer momento se debe caracterizar al candidato al trasplante desde el punto de vista oncogénico e individualizar el esquema de inmunosupresión. En pacientes trasplantados que desarrollen una neoplasia y en candidatos a trasplante con alto riesgo de desarrollarla o que hayan padecido un tumor en su etapa prettrasplante se debe valorar la introducción de los inhibidores de mTOR, con actividad intrínseca anti-tumoral.

Tablas
Tabla 1.
Riesgo de neoplasias en receptores de trasplante renal en comparación con la población general
Tabla 2.
Riesgo de transmisión de cada tipo de tumor del donante potencial y recomendaciones clínicas de uso
Tabla 3.
Tiempo de espera de un candidato a trasplante que haya padecido cáncer
Tabla 4.
Evidencia de causalidad de neoplasias posttrasplante y oncovirus
Imágenes
Figura 1.
Incidencia de primeras neoplasias en trasplantados renales tratados con inhibidores de mTOR con o sin inhibidor de calcineurina. SRL: Sirolimus, CsA: Ciclosporina, ST: Esteroides. Extraída de Campistol y col. (2006)
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