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Fecha actualización: 20/09/16
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Nefropatía asociada a Gammapatías Monoclonales


XAVIER FULLADOSA

Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge, IDIBELL. L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona

 

Introducción

La gammapatía monoclonal o paraproteinemia es una entidad clínica caracterizada por la presencia de cantidades elevadas de inmunoglobulinas, o subunidades de las mismas, monoclonales en sangre (paraproteína o proteína M), resultado de la proliferación clonal de células plasmáticas o linfocitos B.

Los procesos hematológicos plasma o linfoproliferativos asociados a la producción de paraproteínas son diversos, y se resumen en la (Tabla 1). Los criterios diagnósticos de la mayoría de estas enfermedades se han ido actualizando y consensuando en los últimos años [1] [2] [3], y se basan tanto en las características morfológicas de las células proliferadas como en la cantidad y repercusión sistémica de la paraproteína sintetizada (Tabla 2).

El tipo de paraproteína sintetizada puede ser tanto una inmunoglobulina completa como cadenas ligeras o cadenas pesadas, solas o una combinación de ambas, y pueden ser tanto enteras como fragmentos más o menos grandes de las mismas. Del tipo de inmunoglobulina, de su estructura y de sus características morfológicas y fisicoquímicas dependerá el tipo de repercusión sistémica que originará, y concretamente en el riñón del tipo de daño y de compartimento afectado [2][4] [5]. Por ejemplo, las cadenas ligeras κ están implicadas de forma predominante en el desarrollo de los casos de tubulopatía proximal (concretamente el subgrupo Vκ1) [6] y en los casos de enfermedad por depósitos de cadenas ligeras (principalmente el subgrupo Vκ4) [7], mientras que en los casos de amiloidosis AL predomina la participación de las cadenas ligeras λ (subgrupo Vλ6) [8].

En condiciones normales, para la síntesis de las inmunoglobulinas se producen cadenas ligeras en exceso, las cuales se pueden detectar en suero en cantidades reducidas. Debido a su pequeño tamaño (la cadena κ, monomérica, tiene unos 22.5 kD y la cadena λ, dimérica, unos 45 kD) son eliminadas por filtración libre en el glomérulo y reabsorbidas y metabolizadas en su totalidad a nivel del túbulo contorneado proximal. A la vista de la directa relación entre el riñón y las cadenas ligeras no es de extrañar que éste sea uno de los órganos que se afectan con mayor frecuencia en las gammapatías monoclonales, y que predominantemente se afecte en los casos de paraproteínas con predominio de cadenas ligeras.

La demostración de daño renal directamente relacionado con la paraproteína tiene una gran trascendencia clínica, terapéutica y pronóstica, motivo por el cual en el estudio y seguimiento de las gammapatías monoclonales se debe monitorizar de forma sistemática la posibilidad de afectación renal mediante la estimación de la función renal, y el estudio de proteinuria (y albuminuria) y del sedimento urinario. En caso de sospecha de nefropatía ésta se debe abordar desde un punto de vista multidisciplinar, con estrecha colaboración entre el nefrólogo y el hematólogo.

El daño renal puede presentarse de múltiples formas, ya sea como fracaso renal agudo, insuficiencia renal crónica, disfunción tubular o proteinuria ya sea asintomática o se manifieste como síndrome nefrótico. La forma de presentación dependerá del substrato patológico desarrollado, el cual a su vez estará condicionado, tal como hemos comentado, por el tipo y cantidad de paraproteína sintetizada. A menudo las manifestaciones clínicas no permiten establecer un diagnóstico específico de la lesión renal subyacente, por lo que en la mayoría de los casos la biopsia renal es necesaria. Este procedimiento, bajo control ecográfico, se ha demostrado seguro en este tipo de pacientes [9]. La (Figura 1) puede servir para una primera aproximación diagnóstica en función de la presentación clínica. Debe tenerse en cuenta que, aunque no sea la norma, en un mismo paciente con paraproteinemia pueden coexistir diferentes patrones patológicos, con excepción quizás de la amiloidosis AL y la nefropatía por cilindros de cadenas ligeras que raramente coexisten.

Debemos tener en cuenta que la nefropatía asociada a las gammapatías monoclonales puede ser la primera manifestación de las mismas, y que no es extraño que se llegue al diagnóstico hematológico a partir de los hallazgos en el estudio de la nefropatía.

Conceptos de los métodos básicos de estudio de una paraproteína

La principal prueba para documentar la paraproteína es el proteinograma o electroforesis en suero. Ante la detección de una banda monoclonal la inmunofijación permitirá identificar su composición. En caso de sospecha de la presencia de una paraproteína en orina la inmunofijación en orina aporta mayor rendimiento sin tener que realizar previamente un proteinograma urinario. Sin embargo para la detección de cadenas ligeras la electroforesis y la inmunofijación son poco sensibles (el límite de sensibilidad de la inmunofijación ronda los 100-150 mg/L) y no proporcionan resultados cuantitativos. Actualmente se dispone de nuevos métodos de inmunoensayo (inmunonefelometría) que permiten detectar y cuantificar cantidades pequeñas de cadenas ligeras (nivel de sensibilidad hasta 2-4 mg/L), las concentraciones de las cadenas ligeras κ y λ de forma independiente, y de este modo informar de la ratio entre ambas (κ:λ) [10] [11]. Estos estudios tienen su principal utilidad para cuantificar las cadenas ligeras en suero en casos en los cuales existe una alta sospecha de un proceso plasmaproliferativo o linfoproliferativo sin alteraciones de la electroforesis ni la inmunofijación en suero, como puede pasar en los casos de mieloma múltiple ”no secretor”, mieloma múltiple de cadenas ligeras tipo Bence Jones, o en la amiloidosis sistémica AL o la enfermedad por depósito de cadenas ligeras [12] [13].

Tipos de nefropatía en las Gammapatías Monoclonales

Los principales mecanismos de nefropatía en las gammapatías monoclonales son:

-      la formación de cilindros proteicos en la luz tubular como en el caso de la nefropatía por cilindros de cadenas ligeras, oriñón de mieloma.

-      el daño tubular directo por las cadenas ligeras, como en el caso de la tubulopatía proximal por cadenas ligeras

-      el depósito de cadenas ligeras (y/o pesadas) en las membranas basales glomerulares y tubulares, como en lanefropatía por depósito de cadenas ligeras (y/o pesadas).

-      el depósito de la paraproteína en forma de fibrillas en membranas basales, mesangio, intersticio y vasos, como en el caso de la amiloidosis AL.

Además se han descrito otro tipo de lesiones en relación directa con la existencia de la paraproteína [14].

-      daño tubulointersticial crónico

-      glomerulonefritis membranoproliferativa con depósito de inmunoglobbulinas monoclonales

-      enfermedad por depósitos densos, por un trastorno adquirido de regulación del complemento, por efecto directo de las cadenas ligeras que actuarían como un anticuerpo antifactor H, inhibiendo su función [15]

-      daño glomerular y capilar por hiperviscosidad en la macroglobulinemia de Waldenström y algunos mielomas IgA o IgG

-      nefropatía IgA y síndrome de Schönlein-Henoch en el mieloma IgA

-      y raros casos de infiltración intersticial por células plasmáticas.

Vease tambien Afectación Renal en las Enfermedades Sistémicas: Disproteinemias

Nefropatía por cilindros de cadenas ligeras (Riñón de mieloma)

Se produce por la precipitación de las cadenas ligeras a nivel intratubular. Las cadenas ligeras producidas en exceso y filtradas en el glomérulo, sobrepasan la capacidad de reabsorción y metabolismo de las células tubulares proximales llegando en grandes cantidades a nivel del asa ascendente de Henle y túbulo distal donde, en determinadas circunstancias y tras unirse a la proteína de Tamm-Horsfall, precipitan en forma de cilindros. Estos cilindros dificultan el flujo tubular y generan una reacción inflamatoria local y del área intersticial circundante. El resultado es el desarrollo de insuficiencia renal de evolución variable en general con diuresis conservada, pero que puede ser severa y de rápida instauración, incluso oligoanúrica, sobre todo cuando coincide con factores precipitantes como pueden ser una situación de depleción de volumen de cualquier causa, la hipercalcemia, la toma de antiinflamatorios no esteroideos, IECAs o ARA-II, o la realización de exploraciones con contrastes iodados endovenosos.

Esta entidad se asocia principalmente al mieloma múltiple, aunque puede presentarse en otras enfermedades linfoproliferativas siempre que se asocien a la producción de grandes cantidades de cadenas ligeras. La insuficiencia renal se suele acompañar de las manifestaciones del mieloma subyacente, aunque no es raro que la manifestación renal sea la primera en generar la consulta. Es por ello que ante todo fracaso renal agudo o subagudo acompañado de anemia, con un sedimento normal y proteinuria importante sin hipoalbuminemia, debe descartarse la existencia de una paraproteína, tanto en suero como en orina. La cuantificación de cadenas ligeras libres en suero puede ser de ayuda. La probabilidad de nefropatía por cilindros de cadenas ligeras es muy alta ante un fracaso renal agudo con una concentración elevada de cadenas ligeras en suero. El diagnóstico definitivo se obtiene mediante biopsia renal, que se debería realizar si la situación clínica del paciente lo permite, no solo para establecer el diagnóstico de certeza sino también como elemento pronóstico en función del daño crónico ya instaurado.

Histológicamente se caracteriza por un daño tubular difuso, tanto a nivel del túbulo proximal como distal, con la presencia característica en los túbulos distales de cilindros intratubulares de tinción eosinofílica, irregulares, angulados y con líneas de fractura, y a menudo generando a su alrededor una reacción inflamatoria tipo cuerpo extraño con monocitos y células gigantes multinucleadas. En el intersticio aparece un grado variable de infiltrado linfocitario, mientras que los glomérulos y vasos no están afectados. Los cilindros intratubulares son positivos en la inmunofluorescencia para la cadena ligera monoclonal κ o λ implicada en cada caso.

El tratamiento se basa en la reducción precoz de la carga de paraproteína, principalmente mediante la reducción de su síntesis con tratamiento quimioterápico, y posiblemente mediante técnicas de extracción con diversos métodos de depuración extrarrenal [16] [17].

Actualmente, en pacientes con mieloma múltiple con afectación renal por riñón de mieloma se considera de primera línea la pauta de bortezomib y altas dosis de dexametasona [18]. El bortezomib, un inhidor del proteosoma, ha demostrado en diversos estudios randomizados ser eficaz para controlar la actividad del mieloma y mejorar la función renal [19] [20] [21][22]. Actúa de forma rápida, y su farmacocinética no se ve afectada en caso de insuficiencia renal. Por ser una molécula de pequeño tamaño, en los pacientes en hemodiálisis se recomienda su administración tras la sesión de diálisis [23]. La talidomina y la lenalidomida, asociadas a dosis altas de dexametasona, también apuntan como fármacos útiles en esta situación, o cuando no se pueda administrar el bortezomib. Sin embargo, la experiencia con la talidomida es limitada, y en el caso de la lenalidomida, debido a su eliminación renal, debe considerarse el ajuste de dosis en la insuficiencia renal[24]. En los pacientes cuya edad y situación clínica lo permita, debe plantearse la posibilidad de trasplante de progenitores hematopoiéticos.

La eliminación de las cadenas ligeras mediante técnicas de depuración extrarrenal se ha considerado una opción terapéutica desde hace años, siempre asociada a la quimioterapia. La plasmaféresis ha sido la técnica más ampliamente utilizada, en general de forma empírica, estando actualmente en discusión su utilidad tras diversos estudios randomizados de los últimos años [25]. Podría quedar definitivamente desplazada por la aparición en los últimos años de nuevas membranas de diálisis con tamaño de poro suficientemente grande como para permitir el aclaramiento de las cadenas ligeras (“high cutt-off membranes”) [26] [27]. Los estudios iniciales han sido prometedores [28], y para validar su utilidad, tanto en términos de supervivencia renal como del paciente, se está pendiente de los resultados de un estudio multicéntrico en marcha [29]. La plasmaféresis tendría su indicación en los casos de estados de hiperviscosidad en el mieloma múltiple y la macroglobulinemia de Waldenström.

Sea como sea, lo que está claro es que el tratamiento debe ser precoz ya que la probabilidad de recuperación de la función renal depende no sólo del grado de daño crónico ya instaurado en el riñón sino en buena manera de la magnitud y rapidez con la que se consigue reducir la concentración de cadenas ligeras [30].

Tubulopatía proximal (Síndrome de Fanconi) por cadenas ligeras

Se caracteriza por daño tubular proximal con depósitos de cristales intracelulares de cadenas ligeras. Las cadenas ligeras son predominantemente de tipo k, aunque también hay casos descritos con cadenas ligeras λ. Su específica patogenicidad viene determinada por la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera y las características fisicoquímicas resultantes que le confieren una particular resistencia a las proteasas de los lisosomas de las células tubulares proximales [6]. Las células tubulares proximales, pues, en su intento de reabsorber y metabolizar las cadenas ligeras filtradas son incapaces de degradarlas correctamente y en consecuencia éstas se acumulan, cristalizan y precipitan en el citoplasma provocando su daño y disfunción.

Es una complicación poco frecuente, presentándose la mayor parte de los casos en pacientes con mieloma múltiple, a menudo en los de poca expresión clínica (asintomático o quiescente), aunque también pueden aparecer en casos de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de otros procesos linfoproliferativos con paraproteinemia.

La clínica suele ser inicialmente poco expresiva, y no es raro que se detecte tras años de evolución y estudio de la disfunción renal, o se presenta como astenia o dolores óseos, relacionados más con las alteraciones metabólicas que provoca que con la enfermedad hematológica de base. Su cortejo biológico es el propio del síndrome de Fanconi adquirido, no siempre completo, con hiperaminoacidúria, glucosuria normoglicémica, hiperfosfaturia con hipofosfatemia, hiperuricosuria con hipofosfatemia, hipokaliemia, acidosis metabólica tubular tipo II y un grado variable de disfunción renal, habitualmente leve o moderada. La hipofosfatemia mantenida a lo largo del tiempo provoca que muchos de estos pacientes desarrollen osteomalacia, manifestando síntomas propios de la misma como dolores óseos difusos y fracturas recurrentes que en ocasiones son la primera manifestación de enfermedad que, tras su estudio, lleva al diagnóstico de la patología plasmo o linfoproliferativa subyacente. 

A nivel histológico, en la microscopia óptica a menudo aparecen lesiones inespecíficas de daño tubular, siendo necesario para el diagnóstico el estudio ultraestructural para observar los cristales intracelulares romboidales o trapezoidales de cadenas ligeras en las células tubulares proximales.

El tratamiento y manejo de esta entidad es controvertido. Depende en gran manera de la naturaleza de la enfermedad hematológica de base y de la repercusión clínica del trastorno metabólico provocado. Sin duda la solución definitiva para controlar el daño tubular continuo es controlar la síntesis de paraproteína y evitar su llegada en grandes cantidades al túbulo proximal. Reduciendo la carga de cadena ligera que llega al túbulo proximal éste puede regenerarse y, con ello, mejorar el síndrome de Fanconi. En casos leves, sin insuficiencia renal y sin manifestaciones clínicas importantes secundarias a los trastornos metabólicos y óseos, se considera que su evolución suele ser indolente, y que no se justifica un tratamiento quimioterápico [31]. En aquellos casos en que el trastorno plasmoproliferativo no cumple criterios de tratamiento, el desarrollo de insuficiencia renal o clínica derivada de las alteraciones metabólicas, como osteomalacia sintomática, deben considerarse “lesión de órgano diana” y por lo tanto deberían ser criterios de tratamiento quimioterápico, sopesando siempre en cada paciente el riesgo-beneficio del mismo.

Las alteraciones metabólicas que aparecen se tratan con suplementación de bicarbonato, potasio y fósforo según requerimientos, y si la osteomalacia está instaurada puede ser de utilidad la adición de vitamina D.

Enfermedad por depósito de inmunoglobulinas monoclonales (cadenas ligeras, cadenas pesadas o cadenas ligeras y pesadas)

Se caracteriza por el depósito a nivel de las membranas basales de diversos tejidos de inmunoglobulinas monoclonales, tanto enteras como subunidades de las mismas, habitualmente cadenas ligeras (enfermedad por depósito de cadenas ligeras), aunque también pesadas (enfermedad por depósito de cadenas pesadas) o una combinación de ambos tipos.

Suele aparecer en casos de mieloma múltiple, aunque también en casos aparentemente más indolentes como la GMSI[32]. La cadena ligera principalmente implicada suele ser la κ [7].

Debe considerarse una enfermedad sistémica ya que los depósitos de cadenas ligeras pueden detectarse además de en el riñón, donde aparece prácticamente siempre, en órganos como el hígado, el corazón, el bazo... dando una clínica muy variable, desde asintomática hasta disfunciones severas de los órganos afectados [32]. A nivel renal se manifiesta clínicamente como proteinuria, habitualmente de rango nefrótico, e insuficiencia renal en grado variable, con microhematuria aproximadamente en 2/3 de los pacientes. En los casos de enfermedad por depósito de cadenas pesadasla hipocomplementemia es frecuente.

Por la presentación clínica el diagnóstico diferencial debe realizarse principalmente con la amiloidosis AL.

Las lesiones esclerosantes renales se deben a la capacidad de los depósitos de cadenas ligeras para estimular la síntesis de matriz extracelular por parte de células adyacentes, principalmente las mesangiales [33].

Para el diagnóstico es imprescindible la biopsia renal donde se observa el característico patrón de glomerulopatia esclerosante nodular y engrosamiento de la membrana basal tubular, rojo congo negativo, con una inmunofluorescencia positiva lineal en membranas basales glomerulares y principalmente tubulares (dato imprescindible para el diagnóstico) para una cadena ligera monotípica, una cadena pesada o una cadena pesada y una ligera específicas. A nivel ultraestructural se observan depósitos electrondensos granulares en la membrana basal tubular y a lo largo de la membrana basal glomerular, y depósitos finamente granulares “no fibrilares” en el mesangio.  

Las lesiones pueden ser reversibles [34] siempre que se consiga reducir la inmunoglobulina monoclonal. Por ello en los pacientes en los que su situación clínica lo permita debe intentarse el tratamiento quimioterápico o plantear el trasplante de precursores hematopoiéticos siempre en estrecha colaboración con el hematólogo [35] [36].

Amiloidosis AL

Es una enfermedad sistémica de depósito extracelular en diversos órganos de material fibrilar compuesto por cadenas ligeras. La cadena ligera mayoritariamente implicada es la λ, en concreto del subgrupo Vλ6 [8], hecho que permite orientar el dictamen cuando se plantea el diagnóstico diferencial con la enfermedad por depósito de inmunoglobulinas monoclonales, donde predomina la κ.

La amiloidosis AL (también llamada amiloidosis primaria) puede aparecer en el seno de una gammapatía monoclonal conocida, un mieloma múltiple sintomático o quiescente o una gammapatía monoclonal de significado incierto, aunque es habitual que sea su primera manifestación, detectándose la presencia de banda monoclonal en sangre u orina en el estudio. Aproximadamente en un 10% de casos no se detecta banda monoclonal en sangre u orina mediante electroforesis o inmunofijación. En estos casos es útil la determinación de cadenas ligeras libres en suero para detectar pequeñas elevaciones no detectables por otros métodos [37].

Las manifestaciones clínicas son muy parecidas a las de la enfermedad por depósito de inmunoglobulinas monoclonales, con diversas manifestaciones sistémicas (miocardiopatia, polineuropatia,…). A nivel renal la proteinuria es la principal manifestación, pudiendo llegar a desarrollar síndrome nefrótico florido, e insuficiencia renal de grado variable. Característicamente los riñones presentan un tamaño aumentado en las pruebas de imagen.

Ante la sospecha de esta entidad, y debido a un mayor riesgo potencial de sangrado en pruebas cruentas como una biopsia renal, se aconseja el estudio de muestras histológicas de fácil acceso, como la punción-aspiración con aguja fina o biopsia de grasa subcutánea, la biopsia de glándulas salivares o la biopsia de mucosa rectal, en búsqueda del material de depósito rojo congo positivo. Este aspecto hoy en día está en discusión, con series que no encuentran mayor riesgo de sangrado en estos pacientes al realizar una biopsia renal si no presentan alteraciones importantes de la hemostasia [38].

En el estudio anatomopatológico renal destacan los depósitos mesangiales y en membranas basales de un material amorfo, acelular y eosinófilo, que no tiñe con la tinción de PAS y sí en cambio presenta la característica tinción rojo congo positiva y birrefringencia verde manzana a la luz polarizada. Los depósitos pueden también estar presentes en los vasos y en los túbulos e intersticio. La inmunofluorescencia es importante para poder discernir el tipo de amiloide depositado. En la amiloidosis AL los depósitos son positivos para la cadena ligera monoclonal implicada, habitualmente λ. En el estudio ultraestructural los depósitos están compuestos de fibrillas pequeñas, de 8-12 nm de diámetro de distribución desordenada.

Ante el diagnóstico de amiloidosis AL siempre debe realizarse estudio de gammapatía monoclonal buscando la paraproteína en sangre y orina, utilizando entre otras la cuantificación de cadenas libres en suero.

El tratamiento de la amiloidosis AL debe ir orientado a erradicar la discrasia de células plasmáticas subyacente. Solamente con una respuesta sostenida en el tiempo puede mejorar la afectación orgánica de la amiloidosis AL. El tratamiento quimioterápico debe plantearse en estrecha relación multidisciplinar con el hematólogo. En los pacientes jóvenes ([39].

Tablas
Tabla 1.
Enfermedades hematológicas plasmoproliferativas y linfoproliferativas más habitualmente asociadas a paraproteína
Tabla 2.
Criterios diagnósticos de gammapatía monoclonal de significado incierto, mieloma múltiple asintomático y mieloma múltiple sintomático
Imágenes
Figura 1.
Gammapatías monoclonales: Aproximación diagnóstica
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Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
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