Inmunosupresión en el trasplante renal

Introducción

Tras el trasplante renal, es fundamental conseguir un equilibrio entre el efecto inmunosupresor de los fármacos y la respuesta inmuno­lógica del huesped en aras de evitar las infecciones oportunistas. Por tanto, antes de administrar una terapia inmunosupresora hay que valorar la eficacia y potencial toxicidad de la misma, así como individualizar en ciertos casos el tratamiento. Con todo, no hay consenso universal sobre el mejor regimen inmunosupresor a utilizar. 

Corticosteroides

Mecanismo de acción: Su acción principal es la inhibición de la síntesis de la IL-1 (activa las células T helper), IL-6 (activa los linfocitos B), TNF y g-interferón,  interfiriendo la respuesta inmunitaria celular y humoral. La potencia antiinflamatoria no se correlaciona con la eficacia inmunosupresora.

Indicaciones: estan indicados en la prevención (inmunosupresión primaria) y en el tratamiento del rechazo agudo.

En la prevención del rechazo agudo se utilizan siempre en combina­ción con otras drogas en regímenes de doble o triple terapia. También acompañan el tratamiento de inducción con anticuerpos mono o policlonales.

En general, la dosis inicial es entre 0,5-1 mg/Kg/día, complementadas con una dosis de choque intra o postoperatoria más elevada (125-500 mg). En los días siguientes se administran dosis decrecientes, hasta alcanzar los niveles de mantenimientos establecidos por cada equipo (5-10 mg/día) a los 3-6 meses de evolución. En pacientes seleccionados es posible suprimirlos totalmente.

Para el tratamiento del rechazo agudo se utilizan dosis de 500-1000 mg/día, durante 3-5 días. No es prudente superar una dosis total de 3 g.

Efectos adversos: son frecuentes y potencialmente graves. Los más destacados son:  aumento de la susceptibilidad a las infecciones, obesidad, osteonecrosis aséptica, hiperglicemia, HTA, dislipemia, ulcera péptica, hirsutismo y facies cushingoide. A largo plazo suele aparecer miopatía, osteoporosis, aterosclerosis, cataratas y atrofia cutánea.

Azatioprina

Mecanismo de acción: derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina que inhibe la síntesis de purinas, y por tanto la proliferación de linfocitos T.

Indicaciones: se utiliza en inmunosupresión primaria en asociación a otras drogas. No es un fármaco eficaz para el tratamiento del rechazo agudo.

La azatioprina se metaboliza en el hígado (no se reduce la dosis con IR). La dosis inicial es de 1,5-2 mg/kg cada 24 horas, en una sola toma, por vía oral. Puede administrarse también por vía IV. Tras las primeras semanas se recomienda disminuir la dosis a 1-1,5 mg/Kg/día.

Efectos adversos: el más frecuente es la mielodepresión (neutropenia y con menor frecuencia trombopenia) y, ocasionalmente, anemia megaloblástica que no siempre responde al tratamiento con vitamina B₁₂ y ácido fólico.

Algunos pacientes presentan toxicidad hepática (colestasis intrahepática) a las pocas semanas de instaurar el tratamiento, mejorando rápidamente tras la reducción o suspensión de la droga. El tratamiento prolongado aumenta la susceptibilidad a las infecciones y el riesgo de desarrollar neoplasias. El alopurinol (inhibidor de la xantin-oxidasa), interfiere en la metabilización de la azatioprina pudiendo incrementar sus efectos secundarios.

Ciclosporina A (CsA, Sandimmun® Neoral®)

Mecanismo de acción: procede de un endecapéptido cíclico lipofílico extraído del hongo Tolypocladium inflatum Gams. Se une a un receptor intracelular (ciclofilina), formando un complejo activo que se une e inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina. La calcineurina participa en el control de la transcripción de RNA para la síntesis de citoquinas (IL-2, IFN-g, IL-4 y a-TNF). Así inhibe la proliferación de células T evitando la expansión clonal de las células T helper y citotóxicas. Los linfocitos T supresores no se ven afectados.

Farmacocinética: Se puede administrar por vía oral o IV.

La solución clásica tiene una escasa solubilidad en agua y requiere la presencia de bilis para su absorción en el tubo digestivo. Por ello, su biodisponibilidad es muy variable.

La  nueva formulación de CsA (Neoral®) en forma de microemulsión facilita la dispersión de las moléculas lipofílicas en el intestino, mejorando la absorción, independientemente de la presencia de bilis y/o alimentos.

Los niveles sanguíneos más elevados se obtienen a las 3-4 horas después de la ingesta. Se distribuye rápidamente por los órganos vascularizados y se acumula en el tejido adiposo. Se metaboliza en el hígado a través del sistema enzimático citocromo P-450 III-A. Los medicamentos que utilizan esta vía enzimática y que interfieren en su metabolización se muestran en la (Tabla 1).

Indicaciones: se utiliza exclusivamente en inmunosupresión primaria de forma aislada o en asociación a otras drogras inmunosupresoras. En pacientes con necrosis tubular aguda (NTA) es aconsejable retrasar su introduc­ción varios días puesto que retrasa la regeneración del epitelio tubular y prolonga el período de disfunción del injerto.

Las dosis iniciales varían según el criterio de cada centro, el tipo de trasplante, las características de los pacientes y el protocolo adoptado. En general se administran entre 6 y 10 mg/kg/día por vía oral, repartidos en dos tomas. La primera dosis puede administrarse 2-4 horas antes del trasplante por via oral, o bien en el periodo peroperatorio por vía IV cuando la situación clínica del paciente no admite la vía enteral. La dosis IV suele ser una tercera parte de la que correspondería por vía oral. Si se ha de utilizar durante varios días se recomienda emplear perfusión continua.

Es necesaria la monitorización de los niveles sanguíneos para lograr una correcta dosis inmunosupresora. Los niveles valle o predosis se deben determinar en sangre total con un anticuerpo monoclonal específico. La frecuencia de monitorización recomendada es cada 24-48 horas en la etapa de inducción. Recientemente, se ha observado que  los niveles a las 2 horas se correlaciona muy bien con el área debajo de la curva. Esto hace que la monitorización en este periodo pueda ser útil para establecer la mejor dosis inmunosupresora. En general, los niveles valle de ciclosporinemia recomendados varían según el tiempo de evolución desde el trasplante. Un ejemplo orientativo aparece en la (Tabla 2).

Efectos adversos:

            · Nefrotoxicidad aguda: asociado a niveles de ciclosporinemia elevados y es más frecuente durante las primeras semanas del trasplante. Se origina por la intensa vasoconstricción de la arteriola aferente que reduce el filtrado glomerular. Se manifiesta por oliguria, IR, HTA, hiperuricemia e hiperpotasemia moderada. Revierte al disminuir la dosis.

            · Nefrotoxicidad crónica: es el más importante y se debe a la exposición continuada de los efectos nefrotóxicos de la CsA. Se manifiesta por afectación progresiva e irreversible de la función renal. A nivel histológico se han descrito diversas lesiones:

                        Arteriolopatía: afecta principalmente la arteriola aferente (las células musculares lisas se necrosan y son sustituidas por depósitos de material proteico). Se asocia al desarrollo de fibrosis intersticial y atrofia tubular.

                        Fibrosis intersticial en bandas: a veces junto a vacuolización isométrica de las células epitleiales

                        Microangiopatía trombótica: clínicamente se manifiesta en forma de síndrome urémico-hemolítco (SUH). Por esta eventual complicación, debe evitarse el tratamiento con CsA en pacientes con antecedentes de SUH/PTT como enfermedad renal de base, por el elevado riesgo de recidiva post-trasplante.

            · Otros efectos adversos: los más frecuentes vienen relacionados en la (Tabla 3). Aunque su incidencia es baja, el linfoma de tipo no-Hodgkin es el tipo de neoplasia más característico. También pueden observarse síndromes linfoproliferati­vos asociados a la infección por virus Epstein-Barr, especialmente en los primeros meses del trasplante. En muchos casos, la reducción o retirada del tratamiento inmunosupresor es suficiente para controlarlos.

Otros efectos adversos frecuentes son el desarrollo de hirsutismo, hiperplasia gingival y facies brutalizada. A nivel metabólico lo más característico es la tendencia a presentar hiperuricemia (aumenta el riesgo de gota), acidosis metabólica e hiperkaliemia (en relación con acidosis tubular renal tipo IV), e hipercolesterolemia. La asociación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) puede precipitar rabdomiolisis.

Tacrolimus (FK506, Prograf®)

Mecanismo de acción: es un macrólido derivado del hongo Streptomyces tsukubaensis. Forma un complejo intracitoplasmático con una inmunofilina específica (FKBP) capaz de bloquear la actividad fosfatasa de la calcineurina e inhibiendo así la transcripción de diferentes genes (IL-2 y otros). Inhibe la activación y proliferación de las células T y la síntesis de linfocitos T citotóxicos. También frena el crecimiento y diferenciación de células B, al interferir la expresión de receptores de IL-4 y la síntesis de IL-5.

A diferencia de la CsA, el tacrolimus no interacciona con el receptor de TGFb tipo 2 de acción antiproliferativa e inmunosupresora, lo que le otorgaría una mayor eficacia en la prevención del rechazo crónico. También, impide la degradación de los glucocorticoides, al unirse al complejo formado por el receptor hormonal y una FKBP.

Farmacocinética: se absorbe en el tracto digestivo alto, independientemente del flujo biliar. La concentración máxima se alcanza entre 1,5 y 2 horas. Los alimentos interfieren con la absorción, por lo cual debe tomarse con el estómago vacío, una hora antes o bien 2-3 horas después de las comidas. Existe una buena correlación entre el área bajo la curva y los niveles valle pre-dosis, por lo que la determinación de éstos parece un buen método para monitorizar el fármaco.

Se metaboliza en el hígado, a través del sistema enzimático citocromo P-450 IIIA y se elimina por la bilis. De forma similar a lo que ocurre con la CsA, numerosos fármacos interfieren en su metabolización hepática a través de inhibición o inducción enzimática del citocromo P-450 IIIA.

 Indicaciones: se utiliza para prevenir el rechazo agudo y para el tratamiento del rechazo agudo corticorresis­tente.

                 · Inmunosupresión primaria: se administra en asociación con esteroides y azatioprina o micofenolato. La dosis inicial recomendada es de  0,1-0,2 mg/Kg dividida en dos tomas cada 12 horas. En días sucesivos, la dosis deberá ajustarse en función de los niveles sanguíneos. Actualmente se recomienda mantener niveles sanguíneos pre-dosis entre 10 y 15 ng/ml en el periodo de inducción, y posteriormente 5-10 ng/ml.

                 · Terapia de rescate: es eficaz en el tratatamiento del rechazo agudo resistente a corticoides y otros tratamientos. La dosis inicial recomendada es la misma que para la inmunosupresión primaria.

Efectos adversos: los efectos adversos con mayor significado clínico son:

            · Nefrotoxicidad: similar a la que produce la CsA.

            · Intolerancia hidrocarbonada: es más elevado que en pacientes tratados con CsA: hiperglicemia (16,2% vs 6,9%) y diabetes mellitus (11,6% vs 2,1%).

            · Alteraciones neurológicas: temblor, cefalea, mareo, y cuadros neurológicos más severos (convulsiones, encefalopatía, disartria, psicosis, etc.).

            . Mayor susceptibilidad al desarrollo de infecciones y neoplasias

Rapamicina (Sirolimus®)

Es un macrólido obtenido a partir del hongo Streptomyces hygroscopicus. La rapamicina actúa en una etapa de proliferación celular más tardía, inhibiendo las señales específicas para las citoquinas. Para actuar precisa formar un complejo con una inmunofilina. En este caso, como el tacrolimus, se une a FKBP-12, pero a diferencia de éste, no inhibe la calcineurina.

En inmunosupresión primaria, asociado a CsA, tiene un efecto inmunosupresor sinérgico y la incidencia de rechazo agudo varía entre 10-20%. Aunque compite con el tacrolimus por la misma ciclofili­na, la asociación de ambas también podría mostrarse eficaz.

La principal ventaja de la rapamicina respecto al tacrolimus y la CsA es la ausencia de nefrotoxicidad. En casos de nefrotoxicidad puede ser útil su asociación con micofenolato, tras la suspensión del anticalcineurínico. Sus efectos secundarios más importantes son: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y trombocitopenia que están en relación con la dosis administrada. Una dosis de 2 mg/día tiene un mejor perfil de eficacia y seguridad que la de 5 mg.

Micofenolato de mofetil

Mecanismo de acción: Es un etil éster del ácido micofenólico (AMF) que inhibe selectivamente la síntesis de novo de las purinas, la proliferación de linfocitos T y B, la expresión de moléculas de adhesión y la proliferación de células musculares lisas de la pared vascular. Su indicación principal es la prevención del rechazo agudo y podría tener un papel destacado en la prevención del rechazo crónico. De hecho, en el modelo animal inhibe el desarrollo de hiperplasia intimal.

Farmacocinética: tras su administración oral se absorbe rápida y completamente y se se hidroliza a AMF. En plasma, se une a proteínas, se metaboliza en el hígado a glucuronato de AMF (GAFM), su único metabolito, que es inactivo y se elimina por orina, preferentemente por excreción tubular.

Indicaciones: en general se emplea junto a la CsA o el tacrolimus para prevenir el rechazo agudo. También se ha propuesto para el tratamiento del rechazo agudo corticorresistente o refractario.

La dosis habitual es de 1-1,5 cada 12 h. Debe ingerirse con el estómago vacío, una hora antes o dos horas después de las comidas.  No es preciso disminuir la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Se deberá tener precaución en pacientes con afectación de la función hepática y en los niños.

Efectos adversos: los más frecuentes son las alteraciones gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea), que mejoran fraccionando la dosis en tres o cuatro tomas diarias, o bien disminuyéndola. Pueden aparecer alteraciones hematológicas (anemia, leucopenia o trombopenia) que no suelen ser graves. Las infecciones, especialmente las víricas, son más frecuentes en los pacientes tratados con 3 g/día.

Nuevos inmunosupresores: SDZ RAD Y FTY720

El SDZ RAD (everolimus) es un derivado del sirolimus con una mayor biodisponibilidad oral que puede ser administrado conjuntamente con la CsA. La vida media es más corta que el sirolimus.

El FTY720 produce una redistribución de los linfocitos T y B, los cuales disminuyen en sangre periférica y se acumulan en los nódulos linfáticos y en las placas de Peyer. Con ello, reduce la infiltración linfocitaria del injerto. Esto lo consigue por la modificación de los receptores de las quimoquinas de los linfocitos. No altera el número y función de los granulocitos.  

Anticuerpos antilinfocitarios

Son productos biológicos dirigidos contra proteínas de superficie de la membrana linfocitaria. Los anticuerpos policlonales y monoclonales tienen las mismas indicaciones de uso: prevención o tratamiento del rechazo agudo.

Anticuerpos policlonales

Se diferencian entre sí por el tipo de material (células tímicas o linfoblastos) empleado para la inmunización y el animal (caballo, conejo) al que se le aplica. El suero obtenido de los animales inmunizados se purifica, con el fin de evitar la presencia de anticuerpos cruzados contra otros elementos (plaquetas, eritrocitos). Se obtiene así un preparado rico en inmunoglobulinas (IgG) dirigidas contra diversos antígenos de superficie de las células T. El principal inconveniente es la falta de homogeneidad en la concentración de inmunoglobulinas entre los distintos tipos de preparados y también entre lotes de un mismo producto. Para ajustar la dosis individual, es aconsejable monitorizar el recuento de linfocitos y las subpoblaciones linfocitarias.

Los anticuerpos policlonales están indicados en la prevención del rechazo agudo (tratamientos de inducción) o para el tratamiento del rechazo agudo corticorresistente. En los tratamientos de inducción se emplean en combinación con anticalcineurínicos (CsA ó FK-506), corticoides y azatioprina o micofenolato. Cuando se desea evitar la nefrotoxicidad de los anticalcineurínicos (especialmente en pacientes con NTA o donantes añosos), esta droga se introduce más tardíamente, lo que se conoce como terapia secuencial.

La dosificación depende del producto utilizado. La dosis de la globulina de caballo (ATGAM^®, Linfoglobulina^®) suele oscilar entre 10-15 mg/kg/día. Con globulina de conejo (Thymoglobulina^®, ATG Fresenius^®) suele variar entre 1,5 y 5 mg/kg/día. La duración del tratamiento oscila entre 7 y 14 días. El recuento de células T absolutas es un método eficaz para ajustar la dosis. Se recomienda evitar niveles inferiores a 50 células/ml. Existen evidencias de una mayor eficacia con la globulina de conejo.

Los efectos secundarios pueden deberse a fenómenos de intolerancia o a un efecto inmunodepresor excesivo. Se deben administrar de forma lenta (6-8 horas) a través de un catéter venoso central y diluidos en suero salino o glucosado. Puede aparecer fiebre, escalofríos, y fenómenos de anafilaxia, especialmente en las primeras dosis. Debe monitorizarse el recuento de plaquetas y suspender temporalmente el tratamiento si desciende por debajo de 50.000/mm³. La complicación más severa es la infección por gérmenes oportunistas (CMV, Pneumocystis carinii, Aspergillus, etc.)

Anticuerpos monoclonales

Son producto de la hibridación de esplenocitos de ratones inmunizados con un antígeno determinado (por ejemplo células T humanas) con otras de estirpe mielomatosa, de comportamiento neoplásico, lo que permite desarrollar de forma ilimitada una clona de células productoras de un anticuerpo específico. El mantenimiento y la expansión de clonas celulares proporciona una fuente inagotable de anticuerpos monoclonales.

Las principales ventajas de los anticuerpos monoclonales frente a los policlonales son, por una parte, la pureza del producto, puesto que no contienen anticuerpos antiplaquetarios o antieritrocitarios, y por otra, su homogeneidad, que evita posibles variaciones entre diferentes lotes.

Una pequeña fracción de las inmunoglobulinas es reconocida como extraña por el paciente, lo que le expone al desarrollo de anticuerpos antimurinos humanos (HAMA). La producción de HAMA puede reducir la eficacia de tratamientos prolongados o hipotecar sucesivos ciclos de tratamiento. Los nuevos anticuerpos humanizados minimizan este problema.

• OKT3. Es un anticuerpo monoclonal de origen murino (inmunoglobulina de isotipo IgG2a), que reacciona con la cadena e del complejo CD3/TCR, proporcionando un efecto de bloqueo en la generación y funcionalismo de las células T maduras. Enmascara el antígeno CD3, internalizándolo y dejando "ciegas" a las células T para el reconocimiento antigénico. Además, las células T son lisadas y secuestradas por el sistema retículoendotelial, desapareciendo de la sangre periférica.

Está indicado en la prevención del rechazo agudo y en el tratamiento del rechazo agudo corticorresistente. La dosis habitual es 5 mg/día (2,5 mg/día en pacientes pediátricos), durante 7-10 días. Se administra en forma de inyección IV, que se infunde durante un minuto.

Los efectos secundarios aparecen tras la primera y segunda dosis y están relacionados con la masiva liberación de citoquinas. Suele aparecer, en grado variable, fiebre, escalofríos, artromialgias, cefalea, vómitos y diarrea. En casos más graves se ha descrito reacción meníngea, broncospasmo y edema pulmonar. La tolerancia clínica a partir del tercer día suele ser excelente. Para prevenir los efectos de la primera dosis se administran corticoides, antihistamínicos y paracetamol. El edema pulmonar aparece con mayor frecuencia en pacientes hiperhidratados, por lo que es imprescindible comprobar y corregir esta situación antes de iniciar el tratamiento. La primera dosis puede producir también un efecto activador de la coagulación que aumenta el riesgo de trombosis del injerto.

Los pacientes tratados con OKT3 presentan una mayor susceptibilidad a las infecciones oportunísticas y al desarrollo de neoplasias.

Sólo un 5% de los pacientes tratados con OKT3 desarrolla HAMA (en general jóvenes, retrasplantes y ciclos repetidos), los cuales deben determinarse en pacientes con tratamiento previo. La monitorización de linfocitos CD3+ en sangre periférica es útil para controlar la respuesta al tratamiento y ajustar las sucesivas dosis a administrar.

• Dacliximab (ZenapaxÒ). Anticuerpo monoclonal humanizado de origen murino, formado por inmunoglobulina IgG2a que inhibe la unión de IL-2 con el receptor de alta afinidad (CD25), así como previene el ensamblaje de ambas cadenas. Se emplea en la terapia de inducción del trasplante renal. Presenta una significativa capacidad para prevenir el rechazo agudo. No se emplea para tratar el rechazo y tiene pocos efectos secundarios. La saturación de los receptores se logra con una dosis pretrasplante de 1 mg/kg iv, que se repite cada 2 semanas. Son efectivas de 2-5 dosis.
• Basiliximab (SimulectÒ). Anticuerpo quimérico de origen murino, formado por IgG1k dirigida contra la cadena a del receptor de IL-2. Se emplea en terapia de inducción en trasplante renal, siendo eficaz en la prevención del rechazo agudo. Como el anterior, se tolera bien con escasos efectos secundarios y previene la expansión clonal. Se administra una dosis de 20 mg iv. los días 0 y 4 después del trasplante. Esto satura el receptor de la IL-2 durante 30-45 días.
• Otros anticuerpos monoclonales. Existen varios con un potencial terapéutico muy prometedor, si bien algunos están en fase de desarrollo clínico y requieren estudios que confirmen sus beneficios. Los más conocidos son: Anti-CD3 (BMA 031), T10 B9.1A-31, Campath-1H (anti-CD52), Anti-CD4, OKT4A, MAX.16H5.
• Anticuerpos anti-moléculas de adhesión (Odulimomab, Antilfaâ). Las moléculas de adhesión (sistema LFA-1/ICAM-1) intervienen en el reconocimiento antigénico, promoviendo el acoplamiento de los linfocitos T a su célula diana. La utilización de anticuerpos monoclonales administrados precozmente durante el trasplante renal, podrían colaborar a controlar la lesión de reperfusión y el rechazo agudo.

Protocolos clínicos de inmunosupresión

El objetivo primario de la inmunosupresión es evitar el rechazo agudo en las primeras etapas del trasplante y la aparición de la nefropatía crónica del injerto posteriormente. Para establecer el mejor tratamiento inmunosupresor se deben de tener en cuenta:

• Características de los receptores: edad, diabetes, retrasplantes, hiperinmunizados, compatibilidad HLA, infecciones previas por virus hepatototropos y otros.
• Características de los donantes: vivo/cadáver, asistolia o  edad avanzada.
• Evolución clínica inicial: NTA, rechazo agudo.
• Evolución a largo plazo.
• Costo del tratamiento.

Protocolos de inmunosupresión primaria

Tienen como objetivo asegurar la viabilidad del injerto y prevenir el rechazo agudo (más frecuente en los primeros tres meses). Clásicamente se basan en el empleo de un anticalcineurínico (CsA o Tacrolimus), asociado o no a otras drogas. Actualmente no hay consenso sobre la inmunosupresión ideal, pero se recomiendan las siguientes estrategias:

A. Pacientes de alto riesgo inmunológico (hiperinmunizados y retrasplantes con pérdida del primer injerto por rechazo agudo en el primer año)

Se aconseja inicialmente terapia con dosis elevadas intraoperatorias de choque de metilprednisolona (250-500 mg) e inducción simultánea con alguno de estos anticuerpos:

- Monoclonales

• OKT3: 2.5-5 mg/día durante 7-10 dias
• Basiliximab (Simulectâ): 20 mg dia 0 y 4 postrasplante
• Dacliximab (Zenapaxâ): 1 mg/kg dia 0 y cada 15 días, 4-6 dosis

- Policlonales

• Ac policlonales de conejo (Thymoglobulinaâ): 1-1.5 mg/kg/d durante 7-10 días). Estos son los anticuerpos policlonales con mayor eficacia y más utilizados en la práctica clínica
• ATGAM^®, Linfoglobulina^® : 10-15 mg/kg/día

Simultáneamente con los anticuerpos se administrará:

• Prednisona oral inicialmente 0.5-1 mg/kg/día y reducción posterior según la política de cada centro. En general, se alcanza una dosis de 10 mg/día al 3º mes y £10 mg/día al año postrasplante.
• FK-506 (0.1-0.2 mg/k/día) para mantener niveles de 10-15 ng/ml el primer mes (posteriormente 5-10 ng/ml)
• Micofenolato (2-3 g/día). Si se administran anticuerpos policlonales es prudente comenzar con Micofenolato al finalizar el tratamiento de los anticuerpos. Si se emplea Simulectâ o Zenapaxâ el micofenolato se administrará simultáneamente

Dado el alto número de rechazos esto puede ser aplicable en el trasplante reno-pancreático. En algunos pacientes con riesgo de sufrir procesos infecciosos puede emplearse la terapia secuencial (Anticuerpos poli ó monoclonales más prednisona y posteriormente un anticalcineurínico y micofenolato. Asimismo, en pacientes con infección por virus C o B hay que modular esta inmunosupresión y pudiera ser recomendable la inducción con Simulectâ o Zenapaxâ y posteriormente terapia doble con prednisona y CsA ó FK-506 a dosis bajas más bajas.

B. Pacientes sin riesgo inmunológico

Pueden ser válidas las siguientes dos pautas terapéuticas:

• Terapia triple:

- Prednisona: dosis inicial de 0.5-1 mg/día y reducción posterior alcanzado una dosis de 10 mg/día al tercer mes y £10 mg/día (esta reducción debe ser más intensa en diabéticos)

- CsA (Neoralâ: 6-10 mg/kg/día) ó FK-506 (Prografâ 0.1-0.2 mg/kg/día). Los niveles valle de CsA durante el primer mes deben de mantenerse  entre 200-300 ng/ml (TDX monoclonal) y disminuirlos posteriormente a 150-250 ng/ml. Los niveles valle de FK-506 (1º mes) deben estar entre 10-15 ng/ml y posteriormente 5-10 ng/ml.

- Micofenolato (2-3 g/día).

- Se está ensayando el empleo de la rapamicina asociada a CsA o en sustitución de ésta en los tratamiento de inducción.

• Tratamiento cuádrupe de inducción secuencial

- Prednisona: Con similar pauta que en el apartado anterior de terapia triple

- Anticuerpos policlonales (Thymoglobulinaâ): 1-1.5 mg/kg/día durante 7-10 dias

- Neoralâ (6-10 mg/kg/día) ó  Prografâ (0.1-0.2  mg/kg/día)

- Micofenolato 2-3 g/día (en su defecto se puede emplear la azatioprina: 1.5 mg/k/día)

- Como alternativa a los anticuerpos policlonales pudieran emplearse los anticuerpos monoclonales selectivos frente al receptor de la IL-2 (Simulectâ ó Zenapaxâ)

En las dos terapias se administran dosis de choques de metilprednisolona intraoperatorias (250-500 mg/día).

Los anticalcieurínicos se introducen cuando la creatinina plasmática sea < 3 mg/dl ó 48 horas antes de finalizar la administración de anticuerpos. El micofenolato o la azatioprina se administranrán siempre al finalizar el tratamiento con los anticuerpos.

C. Otras recomendaciones

• En niños debe emplearse terapia de inducción con anticuerpos policlonales o monocloneles dada la alta tasa de rechazos
• En donantes añosos (>60 años), en asistolia o con NTA puede ser útil la terapia de inducción secuencial con administración diferida del anticalcineurínico (introducirlo tras la finalización del anticuerpo o cuando Cr plasmática <3 mg/dl) para minimizar la nefrotoxicidad.
• En pacientes con VHC (+) ó VHB (+) debe modularse la inmunosupresión por el riesgo de replicación vírica y hepatopatía posterior. En base a la política inmunospresora del Hospital Universitario de Canarias se recomienda inducción con Simulect o Zenapax y posteriormente terapia doble con prednisona y un anticalcineuríncico a dosis bajas
• Cuando se observe patología vascular severa de las arteriolas renales por anticalcineurícicos puede ser beneficioso el empleo de prednisona, micofenolato y rapamicina en sustitución de la CsA o el tacrolimus.
  • No hay consenso sobre la supresión completa de esteroides, pero se aboga por regímenes de baja toxicidad: dosis bajas de esteroides y anticalcineurínicos, principalmentre en pacientes añosos y enfermos con patología vascular severa (diabéticos, ateromatosos, etc.).

Tratamiento del rechazo agudo

El primer episodio de rechazo agudo se trata con dosis altas de corticoides, en forma de pulsos de 250-1000 mg/día, durante 3-5 días. Se recomienda no sobrepasar una dosis total de 3 gr. Los corticoides utilizados habitualmente son prednisolona y metil-prednisolona. Después de los pulsos es posible continuar con la dosis de prednisona previa al episodio, o bien administratr 1-1,5 mg/Kg y disminuir de forma progresiva el tratamiento.

Cuando aparece un rechazo agudo recurrente o resistente al tratamiento con corticoides, debe administrarse OKT3 o Thymoglobulinaâ). Si se presenta un rechazo agudo resistente también al tratamiento con anticuerpos mono o policlonales (rechazo “refractario”) puede utilizarse como rescate el tacrolimus. Existe un alto riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas severas en pacientes que han recibido ciclos sucesivos de tratamiento de rechazo, por lo que el rechazo refractario deberá tratarse únicamente si la situación clínica del paciente del paciente lo permite

Inmunosupresión de mantenimiento

No hay tampoco consenso sobre la mejor pauta terapéutica a seguir. La inmunosupresión de mantenimiento ideal será aquella que evite el desarrollo de rechazo crónico sin comprometer la vida del paciente. Para conseguir este objetivo existen diversas estrategias:

• Dosis bajas de anticalcineurínicos (CsA o FK-506), prednisona y azatioprina o micofenolato
• Dosis bajas de CsA y esteroides asociada a rapamicina
• Sustitución del anticalcineurínico por rapamicina asociado a prednisona y micofenolato
• La retirada compleata de esteroides conlleva un alto riesgo de rechazo que obliga a la administración posterior de intensos tratamientos para controlar dicha situación. No obstante, los pacientes que reciben dosis bajas presentan menos complicaciones metabólicas