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Fecha actualización: 20/09/16
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Hipertensión arterial esencial


José Mª Alcazar1, Anna Oliveras2, Luis Mª Orte Martínez3, Sara Jiménez4, Julián Segura5
 
1Jefe del Servicio de Nefrología (Jubilado). Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
22. Unidad de Hipertensión Arterial. Departamento de Nefrología. Hospital del Mar. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona
33. Médico Adjunto. Servicio Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid
44. F.E.A. Servicio Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid
52. Unidad de Hipertensión Arterial. Departamento de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
  Definición y clasificación

La Hipertensión Arterial (HTA) es una elevación continua de la presión arterial (PA) por encima de unos límites establecidos, identificados desde un punto de vista epidemiológico como un importante factor de riesgo cardiovascular para la población general.

Un gran número de estudios observacionales han demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovascular tiene una relación continua con las cifras de PA sistólica y diastólica [1] [2], aunque menos significativa  para los episodios coronarios que para los accidentes vasculares cerebrales. Sin embargo, en algunos países de Europa, el riesgo de muerte en pacientes con cifras elevadas de PA guarda relación con los episodios coronarios [3] (European cardiovascular research statistic, 2012).

Tanto las cifras de PA sistólica como diastólica muestran una relación independiente con la insuficiencia cardiaca, la arteriopatía periférica y la insuficiencia renal. Por la tanto, la hipertensión arterial se debe considerar un factor de riesgo importante de enfermedades cardiovasculares [4] [5].              

En la (Tabla 1), se establecen las distintas categorías en relación con las cifras de PA. La reciente guía de 2013 de la ESH/ESC [6], mantiene la misma clasificación aceptada desde 2003 [7], con pequeñas matizaciones que aparecen a pie de tabla. Con relación a la guía del Joint National Committee (JNC 7) publicada en 2003 [8], se eliminó el término “prehipertension”, englobándolo en la categoría de Normal, para todos los pacientes con cifras comprendidas entre 120-129 mmHg de presión sistólica y 80-84 mHg de diastólica.

La hipertensión sistólica aislada ha de graduarse con arreglo a los valores de PA sistólica en los intervalos indicados, siempre que la presión diastólica sea

Medición de la presión arterial

Las dificultades para medir la PA en una persona se derivan por un lado de su gran variabilidad, ya que se modifica por múltiples situaciones externas e internas del paciente. Y por otro lado, de las limitaciones en la precisión de la medida indirecta, lo que acentúa el problema.

El diagnóstico de HTA debe basarse en al menos dos determinaciones de PA por visita y como mínimo en 2 ó 3 visitas; en algunos casos,  con cifras de PA muy elevadas, el diagnóstico puede hacerse con la toma efectuada en una sola visita.

El objetivo de este apartado es proporcionar una orientación rápida sobre las diferentes técnicas de medida, sus ventajas, limitaciones e indicaciones.

Medida de la PA en la consulta

La medida debe hacerse en la consulta con el sujeto en reposo físico y mental. En la (Tabla 2), se recogen las condiciones más importantes para una correcta lectura.

La mayoría de los sujetos, durante la medida de la PA experimenta una elevación transitoria de la misma; situación  conocida como reacción de alerta o 'fenómeno de bata blanca'. La respuesta es inconsciente y depende en parte del tipo de persona que efectúa la medida. La reacción de alerta no puede evitarse, pero puede, en muchas ocasiones, reducirse con una técnica más correcta, ya que tiende a disminuir después de varias tomas repetidas.

Aún siguiendo con estas recomendaciones, entre un 20-25% de los sujetos presenta hipertensión aislada en la consulta (hipertensión de bata blanca).

El patrón de referencia en la medida de la PA sigue siendo su registro en la consulta mediante aparatos automáticos o semiautomáticos tipo oscilométrico u auscultatorios, que requieren validación previa [9].

Automedida la presión arterial en el domicilio (AMPA)

La técnica de la AMPA se ha generalizado gracias al desarrollo de dispositivos de medida de la PA que permiten que sea el propio paciente el que realice la medida en su casa [10].

En la actualidad se reconoce que el registro obtenido con AMPA se correlaciona mejor con la afectación de los órganos diana y la presencia de factores de riesgo cardiovascular asociados a la hipertensión.

Los aparatos disponibles en el mercado para ser considerados fiables deben superar el protocolo establecido por la Sociedad Europea de Hipertensión [11] [12].

Los dispositivos de muñeca  son menos recomendables, con independencia de su fiabilidad, debido a la posición del brazo y a la oclusión incompleta de las arterias del antebrazo; tampoco se recomiendan los aparatos que registran la presión capilar del dedo.

Los valores normales de PA domiciliaria son inferiores a los registrados en la consulta (Tabla 3).

Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial (MAPA)

La MAPApermite obtener un gran número de registros automáticos de la PA a lo largo de todo el día en el medio habitual del enfermo, incluidos el periodo de sueño nocturno o siesta, y el despertar (Tabla 4). Las cifras obtenidas son también inferiores a las de la consulta y se aproximan a las de la automedida. El diagnóstico de HTA con MAPA depende del periodo de tiempo considerado para el análisis. Este método de medida complementa, pero no sustituye, a la información obtenida con una determinación convencional en la consulta. La MAPA está indicada sobre todo en situaciones especiales (Tabla 5).

Riesgo cardiovascular (RCV)

A finales del siglo XX las cifras de PA solo se tenían en cuenta para el manejo global e indicación del tratamiento. Esta filosofía de abordaje cambió a partir de las guías ESH/ESC [6] [7], en las que se preconizó que el diagnóstico y tratamiento de la HTA debía establecerse después de una correcta cuantificación del riesgo cardiovascular. A fin de cuentas, la presentación en un mismo enfermo de cifras elevadas de PA y uno o varios factores de riesgo cardiovascular aumenta de modo significativo la morbi-mortalidad cardiovascular y global. (www.escardio.org).

En la (Tabla 6) se recogen las variables clínicas más frecuentes que se deben utilizar para estratificar el riesgo cardiovascular. A partir de estas variables se asigna el riesgo, cualitativo, aproximado de morbimortalidad de origen cardiovascular para los siguientes 10 años de vida del paciente.

La Guía ESH/ESC de 2013 en su estratificación del riesgo cardiovascular (Tabla 7) [6] no aporta grandes cambios en relación a la anterior [7] y suprime la primera columna de presión arterial “Normal” (PAS 120-129 ó PAD 80-84 mmHg). Utiliza los términos de “riesgo bajo”, “moderado”, “alto” o “muy alto”, que son análogos al grado creciente de riesgo cardiovascular total calculado por el modelo de Framingham o SCORE (www.escardio.org).

Fisiopatología de la HTA

Mecanismos patogénicos de la HTA

La fisiopatología de la HTA esencial es compleja y no completamente conocida, ya que no hay una única causa que dé lugar a la HTA, sino que son múltiples las vías y mecanismos por los que ésta puede establecerse. El conocimiento de, al menos, los más relevantes y mejor estudiados, nos permitirá entender un poco mejor el origen de la HTA, los modos de perpetuación de la misma, y por tanto las posibilidades de prevención y tratamiento.

Utilizando términos hemodinámicos sencillos, los determinantes de la PA vienen proporcionados por la ley de Ohm modificada por la dinámica de fluidos (presión = flujo x resistencia), teniendo en cuenta que el flujo sanguíneo depende del gasto cardiaco y la volemia, mientras que la resistencia está determinada principalmente por el estado contráctil de las pequeñas arterias y arteriolas de todo el organismo. Estos componentes de la PA están sometidos a un conjunto de mecanismos reguladores, y cada uno de ellos es un potencial objetivo terapéutico en la HTA. Una elevación mantenida de la PA es el resultado final de uno o más mecanismos reguladores, de la afectación a su vez de múltiples sistemas fisiológicos, los que a través de vías finales comunes están en el origen de la HTA.

De una forma didáctica, y de acuerdo con lo sugerido por algunos autores como Coffman [14], los principales mecanismos patogénicos de la HTA se podrían agrupar en:

•    Regulación de la excreción de sodio por los riñones.
•    Procesos contráctiles en el árbol vascular.
•    Actividad del sistema nervioso central y del sistema nervioso simpático (SNS).
•    Vías de respuesta inmune e inflamatoria.
•    Microambientes cutáneos que afectan la disposición del sodio de la dieta y su impacto sobre el volumen del líquido extracelular.

A continuación se examinan todos estos mecanismos, con la finalidad de ver la implicación de cada uno de ellos en el proceso de regulación de la PA y, por tanto, de poder entender como su alteración puede dar lugar al desarrollo y establecimiento de la HTA.

Regulación de la excreción de sodio por los riñones

Hace más de 40 años, Guyton y sus colaboradores [15], señalaron que el riñón podía tener un papel central en el control de la PA. Sus acciones serían importantes a corto plazo, por la capacidad renal de responder rápidamente con la llamada “natriuresis de presión”, es decir el rápido incremento en la excreción urinaria de sodio en respuesta a elevaciones de la PA, proporcionando de esta manera un mecanismo importante para reducir la volemia y devolver las presiones sistémicas a los valores de normalidad con independencia de la causa inicial de estas elevaciones. A largo plazo probablemente también tenga un papel fundamental, de manera que una función renal excretora deficiente sería un requisito permisivo para el incremento sostenido crónico de la PA. La validez de las hipótesis de Guyton han sido ampliamente cuestionadas y debatidas, pero en cualquier caso existe evidencia sólida que respalda el papel crucial de los mecanismos de excreción renal de sodio en el control de la PA. A nivel experimental existen numerosos trabajos que han dado soporte a esta teoría; así se ha mostrado que el túbulo proximal es un componente clave de un sistema renina-angiotensina intrarrenal regulado de forma independiente, siendo una fuente de angiotensinógeno y angiotensina II (Ang II) que puede, en consecuencia, influir en gran manera en la función de la nefrona y en el control de la PA. Se postula así que en un modelo de HTA dependiente de Ang II, el riñón mantiene la formación de Ang II intrarrenal, estimula la formación de angiotensinógeno en el túbulo proximal y lo libera a los segmentos distales de la nefrona, presentando además incremento de renina en el conducto colector y estimulación del enzima convertidor de angiotensina tubular [16].

Más allá de los estudios experimentales, es importante ver la correlación con lo que sucede a nivel clínico. Así, si se atienen a las evidencias en la situación más extrema de la HTA, esto es, la HTA resistente, diferentes autores han aportado datos similares, aseverando que el 90% de estos pacientes tienen un volumen plasmático expandido [17], que dos de cada tres pacientes con HTA resistente tienen actividad de renina plasmática disminuida [18], o constatando que la mayoría de pacientes con HTA resistente tienen un consumo de sal más elevado que la población general, con un promedio de ingesta de sal en la dieta superior a los 10 g al día [19]. Una de las evidencias clínicas más recientes la tenemos en el trabajo de Pimenta y col. [20], donde 12 pacientes con HTA resistente fueron sometidos a un estudio cruzado aleatorizado en el que durante 7 días recibieron una dieta muy pobre en sodio (50 mmol/día) o, alternativamente, muy rica en sodio (250 mmol/día), y tras un periodo de lavado de 2 semanas recibieron la otra dieta. La monitorización ambulatoria de PA de 24h mostró una diferencia global de 22.7 mmHg para la PA sistólica diurna y de 9.6 mmHg para la PA diastólica diurna, siendo la PA más elevada al final del periodo de dieta muy rica en sodio. Paralelamente a los cambios en la PA se objetivó que al final del periodo de dieta muy pobre en sodio se producía una disminución del peso corporal, así como del péptido natriurético cerebral y un incremento en la actividad de renina plasmática, todo ello sugestivo de una reducción en el volumen intravascular.

Estos y otros estudios sugieren que la reducción en el aporte de sodio por un lado, y la inhibición efectiva de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal renal por otro, podrían ser estrategias terapéuticas útiles para el tratamiento de la HTA.

Procesos contráctiles en el árbol vascular

En clara relación con el punto anterior, y centrándose más en las alteraciones a nivel celular y molecular que podrían resultar del desequilibrio en el balance del sodio, parece ser que el endotelio podría actuar como un “sensor de sal” que respondería a cambios en las concentraciones de sodio y de potasio y del flujo transepitelial de estos iones mediante la alteración en la producción de TGF (transforming growth factor), un factor de crecimiento fibrogénico que modifica la función endotelial y del músculo liso y promueve la rigidez arterial, así como del óxido nítrico (ON), un vasodilatador que a la vez sirve como un potencial contrarrestador de TGF-, y de algunas citoquinas derivadas de macrófagos, como VEGF-C (vascular endothelium growth factor-C) y TNF (tumor necrosis factor).

A su vez, las especies reactivas de oxígeno, resultantes del estrés oxidativo que se produce a este nivel, pueden también actuar directamente sobre el endotelio y el músculo liso vascular y contribuir a la sal-sensibilidad. Todas estas alteraciones modificarían la relación entre célula endotelial y célula muscular lisa vascular, favoreciendo el desarrollo de procesos contráctiles del sistema vascular diferentes al estado basal y que, por tanto, podrían ser determinantes en las alteraciones de la PA [21].

En circunstancias normales, el óxido nítrico (ON) es producido por eNOS (endothelial nitric oxid syntasa) en la célula endotelial utilizando L-arginina como sustrato y BH4 (tetrahidrobiopterina) como cofactor. En estas condiciones, eNOS es inhibida por ADMA (asymmetrical dimethylarginine), que a su vez es inhibida por DDAH (dimethylarginine dimethylaminohydrolase). La acción vasodilatadora de ON se contrarresta por los efectos vasoconstrictores de Ang II y endotelina-1 sobre las células del músculo liso vascular. Sin embargo, en circunstancias de estrés oxidativo, las especies reactivas de oxígeno interaccionan con: 1) BH4, resultando en una disminución de la actividad de eNOS y una producción de ON disminuida; 2) DDAH, dando lugar a la acumulación de ADMA e inhibición de la producción de ON por eNOS; 3) el propio ON, resultando en la producción del radical peroxinitrito y más especies reactivas de oxígeno. Además, endotelina-1 y Ang II incrementan la producción de especies reactivas de oxígeno vía NADPH oxidasa. El efecto acumulativo de todos estos factores hace que, en circunstancias de estrés oxidativo, se favorezca la vasoconstricción [22] (Figura 1).

Ahondando un poco más en los mecanismos potenciales de HTA asociada a la disfunción endotelial, existen publicaciones recientes que sugieren que en la HTA, además del mencionado aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno por parte de la mitocondria y NADPH oxidasa en el endotelio vascular, también se produce inflamación local y sistémica, dando lugar a un incremento en el factor 3 del complemento activado (C3) y el consiguiente aumento de daño vascular en relación con la inflamación y con una disminución en la actividad de células progenitoras endoteliales. El exceso de estrés oxidativo y de inflamación resultantes dará lugar a disfunción vasomotora endotelio-dependiente. La disfunción endotelial, a su vez, puede empeorar la HTA, perpetuando el círculo vicioso entre HTA y disfunción endotelial [23] (Figura 2).

Por otro lado, se sabe que el tono vascular está regulado por un número de mediadores hormonales, muchos de los cuales actúan a través de los receptores acoplados a proteína G y las vías de señalización asociadas a los mismos. Entre ellos se encuentra el receptor AT1 de angiotensina II. Por vías distintas activan ROCK (Rho-associated protein kinase) en las células del músculo liso vascular, el cual afecta el tono vascular controlando la fosforilación de cadenas ligeras de miosina [1]. Estos estudios refuerzan la importancia de las vías vasculares en la patogénesis de la HTA, identificando su papel crucial pero previamente insospechado en la HTA sodio-dependiente. A la vez, es importante tener en cuenta que los intermediarios de estas vías deberían considerarse dianas potenciales interesantes para el tratamiento de la HTA.

Actividad del sistema nervioso central y del sistema nervioso simpático (SNS)

Aunque en su momento se creyó que el sistema nervioso simpático (SNS) sólo ejercía un control minuto a minuto sobre el sistema circulatorio y no tenía ningún papel en la patogénesis de la HTA, este concepto es erróneo. Existen actualmente pocas dudas de que los nervios simpáticos renales son fundamentales tanto en la patogénesis de la HTA experimental como de la HTA esencial, a través de sus acciones sobre la liberación de renina, la tasa de filtración glomerular y la reabsorción tubular renal de sodio [24] [25]. En la (Figura 3) se pueden ver de forma muy esquematizada algunos de los mecanismos y mediadores más importantes que intervienen en la génesis de la HTA debida a hiperactividad del SNS.

El flujo nervioso simpático central se origina en el centro vasomotor localizado en los núcleos del tronco cerebral, desde donde se transmite a todos los vasos sanguíneos. El núcleo del tracto solitario en el tronco cerebral es la clave que regula el tono autónomo; recibe y procesa las señales procedentes de la periferia y modula los flujos simpático y parasimpático. Las fibras nerviosas simpáticas salen de la columna vertebral a través de los nervios espinales. Las fibras nerviosas postganglionares siguen el trayecto del suministro arterial a sus órganos diana, donde las neuronas se ramifican y desarrollan varicosidades que contienen gránulos. El principal neurotransmisor nervioso simpático, la norepinefrina (NE), puede ser liberado en cada varicosidad y afectar las células diana uniéndose a los receptores α- y β-adrenérgicos post-sinápticos. El tono simpático en los órganos terminales está controlado por el flujo simpático regional. El SNS contribuye al control de la PA mediante variaciones en el gasto cardíaco, las resistencias vasculares periféricas y la función renal.

Estas acciones del SNS sobre el control cardiovascular normal se producen tanto a corto como a largo plazo. En la regulación a corto plazo de la PA, están implicados múltiples mecanismos entre los que cabe destacar el sistema baroreceptor arterial, los baroreceptores cardiopulmonares y el sistema quimioreceptor El control de la PA a largo plazo, el que más nos interesa aquí, se produce en sujetos sanos especialmente a través de la regulación del balance entre sal y agua a través de los efectos del SNS sobre la secreción de renina y la reabsorción tubular renal de sodio. La alteración de la función renal es probablemente un requisito previo indispensable en el desarrollo de los distintos estados hipertensivos. El balance entre sodio y agua es esencial para el control a largo plazo de la PA. Diversas alteraciones a nivel renal pueden favorecer le persistencia de una PA elevada para mantener este equilibrio. Existen distintas formas de disfunción renal que pueden contribuir al desarrollo del estado hipertensivo, como el aumento de la resistencia vascular renal, el incremento en la retención de sodio y agua, y la liberación elevada de renina, catecolaminas u otras sustancias vasoactivas. La extensa inervación simpática del riñón parece ser importante en la regulación fisiológica de las distintas funciones renales. Así, el aumento de la actividad simpática nerviosa renal da lugar a vasoconstricción renal, con descenso de la tasa de filtración glomerular y flujo sanguíneo renal, y aumento de la resistencia vascular renal; incremento en la reabsorción tubular renal de sodio y agua a través de la nefrona; y aumento en  la liberación renal de renina y NE. DiBona G. [26],describió cómo aumentos graduales en la actividad nerviosa simpática renal regulan los tres principales neuroefectores renales, esto es, las células granulares yuxtaglomerulares contenedoras de renina, el túbulo y la vasculatura de resistencia arterial. De esta manera, la inervación simpática renal podría ser el intermediario fundamental entre el SNS y el riñón en la HTA. Esta hipótesis se ha visto reforzada por el resultado de estudios realizados tanto en modelos experimentales de hipertensión en animales como en humanos, en los que se ha demostrado que existe un aumento en la actividad del sistema simpático renal antes o al inicio de la HTA, así como que la denervación renal [27] (aferente y eferente al mismo tiempo) previene o atenúa la HTA (Figura 4).

No hay que olvidar que el SNS está implicado en la fisiopatología de otros trastornos, además de la HTA. Así, la hiperactividad simpática se ha relacionado con los trastornos del metabolismo hidrocarbonado, con la obesidad, con el estrés mental o con el síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), entre otros. En algunos casos los mecanismos patogénicos pueden ser bidireccionales entre estos trastornos y la hiperactividad simpática, como en el caso de la obesidad, y el origen y la perpetuación de la HTA puede encontrarse en ambos. En la (Figura 5) se apuntan algunas de las posibles vías por las que la hiperactividad simpática y la HTA se relacionan entre ellas y con estas enfermedades. Otras veces se desconoce el mecanismo exacto por el que se produce la hiperactividad del SNS, como sería el posible origen genético de la misma.

Las vías de respuesta inmune e inflamatoria

La posible implicación de los sistemas inmunitario e inflamatorio en la patogénesis de la HTA está todavía poco estudiada. Sin embargo, algunos investigadores describen el posible papel de la inmunidad adaptativa en la HTA [28]. Así, en esta hipótesis de trabajo se propone que, en primer lugar, los estímulos hipertensivos, como Ang II, la sal y las especies reactivas de oxígeno, afectarían el sistema nervioso central, los riñones y el sistema vascular. Como ya se ha comentado, los efectos de Ang II y la sal tienen sus acciones predominantes incrementando el flujo aferente simpático e, indirectamente, afectando el riñón y los vasos, dando lugar a la retención de sodio y agua y a vasoconstricción. Esto daría lugar a HTA leve, con valores de PA sistólica de aproximadamente 135 mmHg (pre-hipertensión). Este ambiente pre-hipertensivo favorecería la formación de neo-antígenos que serían procesados por células presentadoras de antígenos y que llevarían a la activación de células T. Las células T activadas infiltrarían los vasos y riñones, favoreciendo la disfunción endotelial, la vasoconstricción y retención de sal y agua subsiguientes y, en último término, la HTA severa.

Microambientes cutáneos que afectan la disposición del sodio de la dieta y su impacto sobre el volumen líquido extracelular

Guyton propuso que el sodio se disponía en un modelo consistente en tres compartimentos, el intracelular, y los espacios intravascular e intersticial, comprendiendo estos dos últimos la mayor parte del fluido extracelular. Presumiblemente, los volúmenes de los espacios intravascular e intersticial estarían en equilibrio. Puesto que el sodio es un catión mayor en el fluido extracelular, el déficit en la excreción de sodio llevaría directamente a una expansión del mismo, promoviendo el incremento de la PA. Recientemente, algunos estudios sugieren que el intersticio de la piel sería otro compartimento distinto para la distribución del sodio, actuando como un reservorio dinámico que tamponaría el impacto de la acumulación de sodio sobre el volumen intravascular y la PA. El exceso de sal en la dieta llevaría a una acumulación de sodio en el intersticio subdérmico a concentraciones hipertónicas a través de interacciones con proteoglicanos. A su vez, los macrófagos serían estimulados por este estado hipertónico, secretando VEGF-C (vascular endothelium growth factor – C) para promover la expansión de los vasos linfáticos, los cuales amortiguarían y, por tanto, contrarrestarían, el incremento de PA [29].

Resumen

Se han revisado a grandes rasgos los principales mecanismos que conducen a la HTA, principalmente la regulación de la excreción renal de sodio, los procesos contráctiles de los vasos arteriales que regulan el tono de los mismos, y la actividad del sistema nervioso simpático. En este capítulo se apunta también alguna otra línea de investigación que puede complementar estos mecanismos ya conocidos, como podrían ser las vías inmunológica e inflamatoria, así como la posibilidad de que existan reservorios subdérmicos para la sal que ofrecerían otra vía para la regulación de la PA. Se debe tener en cuenta que la HTA es generalmente multifactorial, por lo que en un mismo individuo encontraremos la implicación de todos o varios de esos mecanismos en mayor o menor grado. La posibilidad de identificar el mecanismo patogénico predominante en un sujeto determinado parece fundamental para dirigir mejor la estrategia terapéutica. En cualquier caso, la coexistencia de estos mecanismos, cuando no se consigue contrarrestar de forma adecuada y con la precocidad necesaria, acaba dando lugar a cambios estructurales de remodelado vascular, que pueden ser responsables en último término de la perpetuación de la HTA (Figura 6).

Genética

En la inmensa mayoría de los casos (95%), la HTA no depende de una causa única, sino que es de origen poligénico y multifactorial. Muy pocos casos de HTA tienen como causa la mutación de un gen único.

Hasta el momento se han identificado unos 150 loci cromosómicos que alojan genes directa o indirectamente relacionados con la hipertensión [30] [31]. Estos genes codifican proteínas que actúan en varios de los mecanismos fisiopatológicos determinantes de la hipertensión: reabsorción de sodio y volemia, contractibilidad miocárdica, resistencias vasculares. Los genes más importantes son los relacionados con el sistema renina-angiotensina-aldosterona, y también los que intervienen en el manejo renal de sodio.

  • El gen del angiotensinógeno se ubica en el cromosoma 1, y puede presentar alguna variante (polimorfismos) en su secuencia  de nucleótidos en un porcentaje variable de la población que resultan en un polipéptido levemente distinto; las formas más comunes son M235T y T174M. Ambas diferencias se hallan en diversas poblaciones y se relacionan con mayor incidencia de HTA en quienes las portan.
  • La presencia del alelo M235T confiere un riesgo relativo de sufrir infarto de miocardio.
  • El gen que codifica renina está también en el cromosoma 1, en un locus diferente al del angiotensinogeno. En este sistema interviene el gen del receptor de renina, llamado ATP6AP2, que se ubica en el cromosoma X. La renina unida a su receptor induce un ritmo de formación de angiotensina I cuatro veces mayor que la que produce la renina soluble. Al mismo tiempo, la estimulación de la renina activa los genes ERK1 y ERK2 que se relacionan con obesidad y con hipertrofia cardiaca.
  • El gen ECA tiene dos posibles variantes: I (inserción) o D (deleción), referidos a la presencia o ausencia de un fragmento de 287 pares de bases en el intrón 16 del gen. La presencia del alelo D se relaciona con mayor actividad plasmática de la ECA, especialmente en homocigotos DD. Este genotipo (DD), representa un factor de riesgo para enfermedad coronaria y accidente cerebro vascular.
  • La angiotensina II interactúa con dos tipos de receptores de la superficie celular, tipo 1 y 2, codificados por los genes AGTR1 y AGTR2; el primero es más importante, ya que su expresión más aumentada produce hipertrofia miocárdica e hipertensión.
  • El gen de la aldosterona (CYP11B2), con el polimorfismo 344C/T aumenta la incidencia de hipertensión y de riesgo de infarto cerebral.
  • El gen ADD1 situado en el cromosoma 4p, codifica una proteína llamada aducina, que se encuentra en la membrana celular; interviene en el cotrasporte Na-K-Cl y la Na-K-ATPasa e incrementa la reabsorción de sodio a nivel renal. El polimorfismo G460W del gen de la aducina 1 es más frecuente en la población hipertensa que en la normotensa. Se ha observado que algunos pacientes hipertensos con este polimorfismo, tienen mayor respuesta hipotensora a la restricción de sodio y a los fármacos diuréticos.

Aunque múltiples genes han sido implicados, ninguno ha sido claramente involucrado en la patogenia de la HTA esencial. Un posible mecanismo es la implicación de varios genes en el manejo renal de sodio; este tipo de sujetos tendrían dificultad en la excreción renal de sodio, lo que llevaría  a una expansión del volumen extracelular e hipertensión arterial a largo plazo.

A diferencia de estas alteraciones poligénicas se han descrito formas monogénicas de hipertensión. El perfil de estos pacientes es de edad muy joven, incluso niños y adolescentes con cifras bajas de potasio. Ejemplo de ello son: el Hiperaldosteronismo familiar tipo 1 y 2; el síndrome de exceso de mineralcorticoides; y el síndrome de Liddle.

Clínica de la hipertensión

La HTA es un proceso dinámico que puede desencadenar repercusión vascular y visceral a múltiples niveles, lo que conlleva diferentes grados de expresión clínica. Este extenso abanico de síntomas y signos en el hipertenso, lo refieren pacientes que, a veces, sólo tienen en común la elevación de la presión arterial. Desde un punto de vista didáctico, la revisión de las manifestaciones clínicas de la HTA se debe abordar teniendo en cuenta la asociación o no de complicaciones, y/o los síntomas colaterales al empleo de fármacos.

Clínica en la HTA esencial no complicada

La HTA leve, grado 1, así como la HTA con cifras más elevadas, pero no complicada, suelen cursar de modo totalmente asintomático. Su diagnóstico es en la mayoría de las ocasiones casual, de ahí que se haya etiquetado a la HTA como el “asesino silencioso”.

De toda la sintomatología atribuible a la hipertensión, el síntoma más constante es la cefalea, que aparece en el 50% de los pacientes que conocen su enfermedad y en el 18% de la población hipertensa que la ignora. La forma de presentación es persistente, con localización frontal y occipital (en casco), que en ocasiones despierta al sujeto en la primera hora de la mañana. La cefalea no parece guardar ninguna relación con las cifras de presión arterial; sin embargo, la prevalencia de la cefalea disminuye con el control de la presión arterial, independientemente del fármaco utilizado.

La presencia simultánea de palpitaciones, molestia torácica, mareo, aturdimiento, etc. suele ser inespecífica y reflejaría cuadros de ansiedad asociados.

La incidencia de HTA es más elevada en pacientes con apnea obstructiva del sueño. Suelen ser sujetos obesos que refieren somnolencia diurna, frecuentes ronquidos nocturnos y sueño irregular.

De igual forma, los pacientes con clara obesidad (IMC >30) y aumento del perímetro abdominal, además de la alteración del perfil metabólico, suelen tener cifras elevadas de presión arterial [6] [7].

Clínica en la HTA complicada

La mayoría de los síntomas y signos significativos que refiere el hipertenso son debidos a la afectación acompañante de los órganos diana, y su intensidad guarda relación directa con el grado de esta repercusión visceral. En general, las manifestaciones clínicas de la HTA pueden tener un sustrato hipertensivo o aterosclerótico según el tipo de complicaciones, aunque lo más frecuente es encontrar patología mixta, lo que puede dar lugar a una sintomatología abigarrada [32] [33].

Repercusión cardiaca

La HTA produce hipertrofia ventricular, que puede conducir a disfunción sistólica, asintomática en su comienzo, pero que en su evolución tórpida puede cursar clínicamente con episodios de insuficiencia cardiaca congestiva.

El desarrollo de aterosclerosis de los vasos coronarios condicionará la aparición de cardiopatía isquémica clínica, que se manifestará por ángor o infarto agudo de miocardio. Todo este sustrato patológico facilitará la aparición de arritmias supraventriculares o ventriculares, con sintomatología variable desde palpitaciones leves hasta síncope, e incluso muerte súbita.

Hipertrofia ventricular izquierda(HVI): la detección de HVI en la población hipertensa se asocia a un aumento de la incidencia de morbilidad y mortalidad cardiovascular. La prevalencia de HVI aumenta con la edad y supera el 50% en la población hipertensa leve o moderada.

Enfermedad coronaria: El aumento de la incidencia de isquemia miocárdica en el paciente hipertenso, puede resultar de un disbalance entre las necesidades metabólicas del ventrículo izquierdo y un flujo coronario inadecuado. El ángor o angina de pecho, definida como dolor precordial precipitado por el ejercicio, el ambiente o el estrés, es considerado como la manifestación clásica de la isquemia miocárdica.

Arritmias: La fibrilación auricular es la arritmia supraventricular que más se correlaciona con la HVI. La frecuencia de extrasístoles ventriculares complejos aumenta con la intensidad de la HVI. La predisposición a arritmias ventriculares guarda más relación con los cambios estructurales de las fibras miocárdicas.

Repercusión en vasos arteriales

Las grandes arterias, carótidas, aorta y sector iliaco pueden afectarse en la población hipertensa. Desde el punto de vista clínico, la sintomatología isquémica está en relación directa con el territorio y grado de afectación, siendo la claudicación intermitente la más común [34], y la más grave la disección aórtica, en el seno de una emergencia hipertensiva.

Enfermedad vascular periférica(EVP): se correlaciona directamente con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular. En la actualidad se utiliza el índice tobillo-brazo (cociente entre la presión arterial sistólica registrada a nivel del maléolo y en la arteria humeral) para identificar la afectación vascular. Con dicha metodología se refiere EVP en el 5% de la población hipertensa.

Disfunción eréctil: aparece clínicamente en el contexto de la disfunción endotelial hipertensiva. Es frecuente en sujetos con hipertensión arterial por encima de 60 años, bien a causa del propio daño endotelial o secundario a los fármacos hipotensores. Existen varios estudios que revisan la prevalencia de problemas sexuales en el hipertenso, con un rango que va desde el 7,6-44,2% en pacientes sin tratamiento  y del 9,0-57,9% en hipertensos tratados.

Repercusión cerebral

Entre las repercusiones más frecuentes de la HTA sobre el sistema nervioso central, con manifestaciones clínicas específicas y origen de discapacidad neurológica residual, destacan:

  • Isquemia cerebral transitoria: La sintomatología se traduce en un déficit focal transitorio, de predominio motor o sensitivo, en el territorio de la arteria carótida o vertebrobasilar, con debilidad, parestesia, disfasia, disartria o diplopía. Sus causas más frecuentes son estenosis o trombosis arteriales por placas ateroscleróticas.
  • Infartos cerebrales: El  50% se producen en pacientes hipertensos, y la sintomatología que producen es variable dependiendo de su localización y extensión.
  • Infartos lacunares: Representan el 15-20% de las lesiones cerebrales isquémicas y no son específicas de la hipertensión. Dado que las lesiones son pequeñas y localizadas en profundidad no suelen ser sintomáticos. Su repetición (infartos lacunares múltiples) desencadena demencia vascular.
  • Hemorragias cerebrales: Suponen el 10-15% de los ictus y su principal factor etiológico es la acción directa de la HTA. El cuadro clínico depende de la localización específica y de las manifestaciones secundarias de la hipertensión intracraneal.
  • Hemorragias subaracnoideas: La causa más frecuente de forma espontánea, es una hemorragia cerebral con apertura al sistema ventricular o al espacio subaracnoideo. En otras ocasiones, son rupturas de aneurismas saculares, que aparecen en pacientes hipertensos en un 30%.
Estudio y diagnóstico del paciente hipertenso

Una vez confirmado el diagnóstico de HTA el estudio posterior del hipertenso debe dirigirse a:

  • Establecer la severidad de la HTA.
  • Detectar y cuantificar la presencia de factores de riesgo cardiovascular.
  • Valorar el grado de repercusión visceral presente.
  • Descartar la existencia de causas secundarias de HTA.
Estudio básico del paciente hipertenso

Anamnesis dirigida: además de realizar una anamnesis completa, como en cualquier paciente, hay que hacer especial hincapié en el interrogatorio sobre los siguientes aspectos [35] [36]:

  • Antecedentes familiares de HTA, enfermedad renal (riñón poliquístico), enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica prematura, accidente cerebrovascular), diabetes mellitus, gota.
  • Antecedentes o síntomas actuales de enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, ictus o enfermedad vascular periférica y presencia de patología relacionada con riesgo cardiovascular (RCV) elevado (diabetes, dislipemia, obesidad, gota).
  • Evaluación cuidadosa de los factores relativos al estilo de vida: consumo de sal, grasas y alcohol, cuantificación de tabaquismo y actividad física, aumento de peso desde el comienzo de la vida adulta.
  • Factores personales, psicosociales y ambientales que pudieran influir en la evolución, cumplimiento y respuesta al tratamiento antihipertensivo (ansiedad, entorno familiar y laboral, forma de preparación de las comidas, capacidad para leer instrucciones, necesidad de cuidadores, etc.). Se debe preguntar también si el paciente ronca, sobre todo en presencia de HTA refractaria, signo clave en el despistaje del síndrome de apnea del sueño.
  • Síntomas relacionados con posibles causas secundarias de HTA: patología renal, endocrina, consumo de fármacos/sustancias (anticonceptivos orales, AINEs, esteroides, ciclosporina, eritropoyetina, vasoconstrictores nasales, anfetaminas, cocaína, regaliz, carbenoxolona).
  • Historia previa de HTA, situación en el tiempo del comienzo de la misma, tratamientos antihipertensivos prescritos y efectos secundarios, si los hubiere, y grado de control de la tensión arterial obtenido.

Exploración física: deberá ser completa, debiendo destacarse los siguientes puntos:

  • Medida de la PA en decúbito o sentado y en bipedestación, con la metodología anteriormente comentada. En pacientes jóvenes hay que ampliar la toma de presión arterial a ambos brazos.
  • Medidas antropométricas: talla (T), peso (P) e índice de masa corporal (IMC= P [en kg]/T2 [en m], existiendo si IMC ≥ 25, y obesidad  si ≥ 30) y perímetro abdominal (valores normales: hombre < 102 cm; mujer  < 88 cm).
  • Lesiones cutáneas de neurofibromatosis o vasculitis.
  • Cuello: palpación y auscultación de carótidas, exploración tiroidea, y valoración de la presión venosa yugular.
  • Auscultación cardiaca (ritmo, frecuencia, soplos, extratonos) y pulmonar (crepitantes, broncoespasmo).
  • Abdomen: masas (riñones poliquísticos) y soplos abdominales.
  • Extremidades: edema, pulsos periféricos y soplos.
  • Déficit en pares craneales o pérdida de fuerza y/o sensibilidad.
  • Fondo de ojo (retinopatía grados I a IV).

Exploraciones complementarias básicas,encaminadas a completar el perfil de RCV, detectar la presencia o ausencia de lesión en órganos diana, y a buscar una posible HTA secundaria. Aunque es objeto de debate, como mínimo deben solicitarse en el estudio sistemático:

  • Analítica de sangre: hemograma elemental, creatinina, glucemia en ayunas, ácido úrico, colesterol (total, HDLc y LDLc), triglicéridos e ionograma. La creatinina es una medida poco precisa de la función renal, pero permite estimar el aclaramiento de creatinina e identificar a pacientes con disminución del filtrado glomerular y aumento del RCV.
  • Analítica de orina: microalbuminuria/ proteinuria, y sedimento urinario.
  • Electrocardiograma

En determinadas circunstancias, es recomendable ampliar estas exploraciones con: radiografía de tórax; ecografía abdominal (valorar tamaño de siluetas renales); ecocardiografía (en HTA refractaria, repercusión clínica cardiaca o sospecha de hipertrofia ventricular izquierda); índice tobillo/brazo; prueba de tolerancia a la glucosa (si glucemia basal > 100 mg/dl); MAPA y/o AMPA; estudios más específicos en búsqueda de una causa secundaria de la HTA. No está demostrada la utilidad de generalizar la determinación de proteína C reactiva u otros marcadores inflamatorios vasculares.

Búsqueda de afectación subclínica de órganos diana

La detección de RCV o lesiones en órganos diana en una fase previa a la aparición de clínica, y la consiguiente posibilidad de intervención precoz, conlleva la posibilidad de influir sobre el curso continuo de la enfermedad vascular. Por ello, y según la disponibilidad de cada equipo diagnóstico, es recomendable incorporar los siguientes métodos en la ampliación del estudio básico del hipertenso:

Microalbuminuria o “albuminuria de bajo grado”: es un marcador precoz de riesgo para desarrollar no solo enfermedad renal clínica (proteinuria y/o insuficiencia renal), sobre todo en nefropatía diabética, sino también enfermedad y mortalidad cardiovascular. En el hipertenso, la microalbuminuria predice la aparición de episodios cardiovasculares y mortalidad incluso en niveles por debajo de los considerados normales.

Se define como microalbuminuria a valores entre 30-300 mg/24 horas (30 - 299 mg/gr creatinina, en muestra de orina de primera hora de la mañana), confirmados en al menos 2 de 3 determinaciones consecutivas, separadas por 2-3 meses, y en ausencia de factores con efecto conocido sobre la determinación urinaria de albúmina (infección urinaria, insuficiencia cardíaca congestiva, ejercicio, fiebre, deficiente control glucémico, flujo vaginal, etc.). La tira Micral-test, puede ser de gran utilidad para una detección sistemática.

Estimación de la filtración glomerular: La enfermedad renal crónica (ERC) definida como filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73 m2 o presencia de daño renal (albuminuria, hematuria, alteraciones histológicas o de pruebas de imagen) de forma persistente durante al menos 3 meses, es un factor de riesgo vascular independiente, aditivo, tratable y potencialmente prevenible. El riesgo de morbimortalidad cardiovascular aumenta con el estadio evolutivo de la ERC y es muy superior al riesgo de progresión a insuficiencia renal avanzada per se. Por lo tanto, es recomendable su detección y control en el contexto de la valoración y manejo global del riesgo vascular. Además, el conocimiento de la función renal en hipertensos con ERC oculta permitirá evitar la iatrogenia, sobre todo en la asociación no controlada de fármacos que retienen potasio (IECAs, ARAII, diuréticos ahorradores de potasio, AINEs, betabloqueantes).

La determinación de creatinina sérica no debe ser utilizada como único parámetro para evaluar la función renal. La estimación del filtrado glomerular (FG) a través de ecuaciones es el mejor índice disponible en la práctica clínica para evaluar la función renal. La medida del aclaramiento de creatinina mediante la recogida de orina de 24 horas no mejora la estimación con fórmulas, salvo en los casos de: peso corporal extremo (IMC < 19 kg/m2 ó > 35 kg/m2), alteración importante en la masa muscular (amputaciones, pérdida de masa muscular, enfermedades musculares o parálisis), insuficiencia renal aguda, embarazo, hepatopatía grave, edema generalizado o ascitis.

Ecocardiografía: proporciona mayor sensibilidad que el electrocardiograma para detectar hipertrofia ventricular izquierda, aportando además otros muchos datos que predicen mejor el RCV en el hipertenso, como la función sistólica ventricular izquierda, la fracción de eyección, y el llenado diastólico del ventrículo izquierdo.

Eco-doppler carotídeo, con determinación del grosor íntima-media, y la presencia y tipo de placa aterosclerótica a nivel de la bifurcación y/o carótida interna. Estas alteraciones son frecuentes en hipertensos no tratados y sin lesión en órganos diana, lo que permite una mejor estratificación del riesgo. A diferencia del índice tobillo-brazo, que se correlaciona muy bien con clínica aterosclerótica periférica o coronaria establecida, el grosor íntima-media carotideo permite detectar cambios más tempranos.

Velocidad de la onda del pulso carotídeo-femoral, que proporciona un evaluación general no invasiva y exacta de la rigidez arterial, y tiene un valor predictivo independiente para mortalidad cardiovascular o de cualquier causa, ictus y episodios coronarios en hipertensos esenciales no complicados.

Fondo de ojo, única exploración en la que se pueden visualizar de modo directo las arteriolas. Bien por observación directa, o mediante fotografía retiniana digitalizada, el estrechamiento arteriolar focal o general y la presencia de cruces venosos (grados 1 y 2 de Keith-Wagener) pueden preceder a la aparición de lesión visceral en la HTA.

Resonancia magnética cerebral, útil en la detección de lesiones cerebrales asintomáticas, como son pequeños infartos lacunares, microhemorragias y lesiones de sustancia blanca, frecuentes en la población general, pero con una prevalencia aumentada en el hipertenso, en el que se asocian a un mayor riesgo de ictus, deterioro cognitivo y demencia.

Seguimiento del hipertenso

En la fase de inicio del tratamiento, el hipertenso debe ser visitado con frecuencia (p. ej. cada 2-4 semanas) con el fin de educarlo sobre la significación de la HTA y el RCV, reforzar el cumplimiento de las medidas higiénico-dietéticas, y ajustar o modificar las dosis de los fármacos en función del control de la presión arterial o la aparición de efectos secundarios.

En pacientes bien controlados y con un RCV bajo se pueden efectuar revisiones con una periodicidad semestral, acortando este periodo de modo individualizado, en función de las cifras tensionales o la comorbilidad asociada (enfermedades crónicas, complicaciones cardiovasculares o presencia de factores de riesgo).

Toda revisión debe tener como objetivo el mantener un adecuado control de todos los factores de RCV reversibles y valorar el estado de las lesiones orgánicas y, por lo tanto, debe incluir: medida de la presión arterial, peso e IMC, perímetro abdominal, frecuencia cardiaca, cumplimiento terapéutico, efectos secundarios y posibles complicaciones, determinaciones analíticas básicas, y refuerzo de medidas de educación sanitaria (tabaco, alcohol, sobrepeso y vida sedentaria).

Derivación del hipertenso a unidades especializadas

En determinadas circunstancias se aconseja enviar al hipertenso a una Unidad Especializada para completar el estudio o seguimiento, sobre todo en:

  • Sospecha de HTA secundaria
  • Hipertensión refractaria
  • Hipertensión maligna
  • Hipertensión de aparición súbita
  • Complicaciones orgánicas severas asociadas

Indicación de técnicas no disponibles

Tratamiento

La HTA constituye hoy día un problema de salud pública de primera magnitud, tanto por su elevada prevalencia como por el incremento asociado de complicaciones cardiovasculares y renales. De hecho, se ha identificado como el principal factor de riesgo asociado a mortalidad y la tercera causa de discapacidad. Un dato adicional sobre la relevancia de la HTA como problema de salud pública es el incremento estimado de su prevalencia en los próximos años. Concretamente, en el año 2000 la prevalencia de HTA en la población adulta era del 26.4%. Se estima que en 2025 esa prevalencia será del 29.0%. En cifras absolutas, este incremento supondrá pasar de los 972 millones de hipertensos en 2000 a 1.560 millones en 2025 en todo el mundo, lo que supone un aumento aproximado del 60% [37].

Esta elevada prevalencia de la HTA no sería un problema si la mayor parte de los pacientes hipertensos mostrará un adecuado control. Nada más lejos de la realidad.

En 2004, Wolf-Maier et al [38], comparaban el porcentaje de pacientes hipertensos diagnosticados, tratados y controlados en diversos países europeos, entre ellos España, EE.UU. y Canadá. Dicho trabajo mostraba que, en población entre 35 y 64 años, el 66% de los hipertensos en EE.UU. tenía sus niveles de presión arterial por debajo de 160/95 mmHg, frente a un 49% en Canadá y un 23-38% en Europa. Cuando el control tensional se definía por niveles de presión por debajo de 140/90 mmHg, esos porcentajes eran del 29% en EE.UU., 17% en Canadá, y no llegaba al 10% en Europa.

En nuestro país se han realizado numerosos estudios que analizan el grado de control de la HTA. En cohortes de pacientes hipertensos atendidos en centros sanitarios, los porcentajes de control se han incrementado progresivamente, tal como muestran los distintos cortes transversales del estudio Controlpres [10]. El último corte de dicho estudio realizado en 2003 mostraba un porcentaje de hipertensos tratados y controlados del 38.8%, lo que suponía un incremento del 25% en el grado de control en un periodo de 9 años. Igualmente, el estudio PRESCAP ha analizado el grado de control de los pacientes hipertensos atendidos en Atención Primaria en tres cortes transversales realizados en 2002, 2006 y 2010, observando unos porcentajes de control del 36.1%, 41.4% y del 46.3%, respectivamente [39].

De forma similar, se ha descrito el porcentaje de pacientes hipertensos tratados y controlados atendidos en unidades especializadas en hipertensión [40]. El estudio CLUE mostró que dicho porcentaje era del 42%. Debe señalarse que todos los estudios citados definen el control de la hipertensión como unos niveles de presión arterial inferiores a 140 mmHg de presión sistólica e inferiores a 90 mmHg de diastólica. Obviamente, al analizar los subgrupos de pacientes de mayor riesgo, como por ejemplo los diabéticos, y utilizar una definición de control más estricta (<130/80 mmHg), los porcentajes observados disminuyen de forma marcada.

Sin duda, el control de la hipertensión arterial ha mejorado de forma paralela al desarrollo y disponibilidad de nuevos grupos de fármacos antihipertensivos (Tabla 8). En este artículo se revisan los avances conseguidos en el control de la hipertensión arterial, en los que el uso de fármacos antihipertensivos ha tenido un papel clave, y las futuras opciones terapéuticas dirigidas a mejorar más aún dicho control tensional [41].

Grupos de fármacos antihipertensivos Diuréticos

Los diuréticos fueron uno de los primeros grupos de fármacos antihipertensivos que se desarrollaron. Inicialmente se prescribían a dosis más elevadas; más recientemente se emplean a dosis más bajas en el tratamiento de la HTA, hecho que contribuye a minimizar sus efectos secundarios. La (Tabla 9) recoge las dosis recomendadas y la duración de acción de los diuréticos. Los diuréticos se diferencian por su estructura química y por el lugar de acción principal en la nefrona. Las tiazidas actúan en la porción inicial del túbulo contorneado distal. Si hay cierto grado de insuficiencia renal (creatinina plasmática superior a 1.5 mg/dl o filtrado glomerular inferior a 40 ml/min), es probable que el efecto de las tiazidas sea escaso, por lo que se requerirán diuréticos de asa, cuya acción se realiza en la rama ascendente del asa de Henle. Por su parte, los diuréticos ahorradores de potasio actúan en la porción terminal del túbulo contorneado distal e inicio del túbulo colector.

Tiazidas

Las tiazidas actúan inhibiendo el cotransporte sodio-cloro en la membrana luminal del segmento inicial del túbulo contorneado distal, donde se reabsorbe el 5-8% del sodio filtrado. Por todo ello, disminuyen el volumen de líquido extracelular y plasmático, y desciende el gasto cardiaco. Además, aumentan notablemente la eliminación de potasio porque, al incrementar la carga de sodio en el túbulo distal, aumenta su posibilidad de intercambio con potasio. Por último, y a diferencia de los diuréticos de asa, reducen la eliminación urinaria de calcio.

Las tiazidas administradas en monoterapia tienen una eficacia antihipertensiva similar a la de otros antihipertensivos [42]. Los sujetos de raza negra y los ancianos responden mejor a los diuréticos que los pacientes de otras razas o más jóvenes, posiblemente porque tienen menor sensibilidad a la renina. Los diuréticos potencian los efectos de todos los antihipertensivos [43], debido a la disminución del volumen circulante. Aparte de su acción hipotensora, inhiben la secreción tubular de ácido úrico en el túbulo contorneado proximal, produciendo hiperuricemia. Además, reducen la tolerancia a la glucosa, por lo que favorecen la hiperglucemia. Este fenómeno se relaciona con la reducción de la secreción de insulina o el bloqueo parcial de la utilización de glucosa.

Las reacciones adversas de las tiazidas derivan fundamentalmente de sus acciones renales: hiponatremia, hipocloremia, hipomagnesemia e hipopotasemia. La más frecuente es la hipopotasemia, acompañada de alcalosis metabólica. Dicha hipopotasemia puede en ocasiones favorecer la aparición de arritmias ventriculares y muerte súbita. También se aumenta la incidencia de hiperuricemia, que puede acompañarse de crisis gotosas. Igualmente, se ha descrito que pueden producir hiperlipidemia, especialmente a dosis elevadas, superiores a 50 mg de hidroclorotiazida. Asimismo, la disfunción eréctil puede ser más frecuente con el uso de diuréticos que con otros fármacos.

La dosis diaria recomendada de tiazidas se ha ido reduciendo progresivamente, desde cifras tan elevadas como 200 mg/día de hidroclorotiazida en los años sesenta, a 12.5-25 mg en la actualidad. En los hipertensos con buena función renal, la mayor parte del efecto antihipertensivo se obtiene con estas dosis, con menos efectos secundarios.

Bloqueantes de la Aldosterona

La aldosterona es un mineralocorticoide que provoca HTA cuando está presente en cantidades excesivas, lo que constituye el síndrome de hiperaldosteronismo primario (ver Hipertensión secundaria). El bloqueo de esta hormona ha adquirido relevancia en la medicina clínica, tanto por la reducción de presión arterial como por otros efectos organo protectores a nivel cardiaco, cerebral, renal y vascular.

La espironolactona se ha utilizado en monoterapia para tratar la hipertensión arterial. También como ahorrador de potasio en combinación con una tiazida. Constituye el tratamiento principal para el hiperaldosteronismo secundario a hiperplasia suprarrenal. Más recientemente, se ha observado que controla eficazmente a pacientes con hipertensión resistente [44]. Por su parte, la eplerenona tiene un efecto antihipertensivo similar a los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina o los antagonistas del calcio.

Ahorradores de Potasio

Tanto amilorida como triamtereno inhiben de forma directa la reabsorción de sodio por los canales de sodio epiteliales en el túbulo distal renal. Al no tener un potente efecto natriurético, se utilizan casi exclusivamente en asociación con tiazidas que, al liberar más sodio en los lugares de acción de los ahorradores de potasio, aumentan su efecto ahorrador y, al mismo tiempo, contrarrestan la hipopotasemia inducida por la tiazida.

La amilorida se ha utilizado también como tratamiento médico del hiperaldosteronismo primario en pacientes que no toleraban los bloqueantes de aldosterona y en el síndrome de Liddle. Sus efectos secundarios más frecuentes son las náuseas, flatulencia y exantema, y el más grave la hiperpotasemia.

Inhibidores adrenérgicos

Betabloqueantes

Los betabloqueantes constituyen el segundo grupo de antihipertensivos después de los diuréticos. Producen una inhibición competitiva de los receptores betaadrenérgicos, lo que conlleva una disminución de la presión arterial a través de diversos mecanismos, como la reducción del gasto cardiaco, la disminución de la liberación de renina, reducción de flujo nervioso simpático central, bloqueo presináptico que inhibe la liberación de catecolaminas y una probable disminución de la resistencia vascular periférica.

Desde la aparición del propranolol, este grupo de fármacos antihipertensivos ha crecido de forma considerable. Estos fármacos se pueden clasificar en función de su selectividad relativa por los receptores β1 cardiacos, la presencia de actividad simpaticomimética intrínseca, y su liposolubilidad (Tabla 10).

Todos los betabloqueantes antagonizan de forma competitiva los receptores β1 cardiacos, pero varían en su grado de bloqueo de receptores β2 extracardiacos. Se admite que una mayor cardioselectividad se acompaña de menos efectos extracardiacos, si bien ningún betabloqueante es cardioselectivo puro. La actividad simpaticomimética intrínseca, también conocida como actividad agonista parcial, puede asociarse clínicamente a ciertos beneficios clínicos, como menos bradicardia, menos broncoespasmo, menos descenso del flujo sanguíneo periférico y menos alteración del perfil lipídico. Por último, la mayor liposolubilidad se relaciona con una mayor facilidad de captación y metabolismo en el hígado. Los menos liposolubles presentan una vida media más larga y una acción más duradera. 

La mayor parte de los betabloqueantes, administrados a las dosis recomendadas, presentan una eficacia antihipertensiva similar. Además de su efecto antihipertensivo, existen varias indicaciones específicas para los betabloqueantes, como la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardiaca congestiva [45] y la miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Los efectos secundarios más frecuentes en los pacientes tratados con betabloqueantes son la astenia, disminución de la capacidad de esfuerzo, ganancia de peso, disminución de la sensibilidad a la insulina, aparición de diabetes, aumento de los triglicéridos y descenso del colesterol HDL. Además, en pacientes diabéticos, el bloqueo beta enmascara los síntoma de una hipoglucemia y retrasa su recuperación. Otros efectos secundarios descritos son depresión, disfunción sexual, deterioro cognitivo y empeoramiento de la vasculopatía periférica y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Alfabloqueantes

El bloqueo de los receptores alfa vasculares produce vasodilatación, más arteriolar que venosa, e hipotensión mantenida. Los alfabloqueantes no selectivos, fenoxibenzamina y fentolamina, se utilizan casi exclusivamente en el tratamiento médico del feocromocitoma. El bloqueo selectivo de los receptores α1 postsinápticos es el efecto principal de la prazosina, compartido con doxazosina y terazosina. La prazosina tiene una vida media de 3 horas, mientras que doxazosina y terazosina, al ser menos liposolubles, tienen una acción más prolongada.

La eficacia antihipertensiva de doxazosina y terazosina es similar a la de otros grupos de fármacos antihipertensivos, como los diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina o calcioantagonistas. La dosis inicial debe ser de 1-2 mg, con un aumento progresivo, debido al efecto hipotensor de la primera dosis, si bien las formulaciones de liberación prolongada han minimizado este efecto secundario.

Además de su efecto antihipertensivo, doxazosina, tamsulosina y terazosina mejoran los síntomas de la hipertrofia benigna de próstata. Por otra parte, se ha comprobado que los alfabloqueantes mejoran el perfil lipídico y la sensibilidad a la insulina.

Los efectos secundarios más frecuentes de los alfabloqueantes son la cefalea, somnolencia y astenia. Además, favorecen la retención de volumen, por lo que se recomienda el uso combinado con un diurético. Precisamente este efecto motivó que en el estudio ALLHAT se suspendiera la rama de tratamiento activo con doxazosina, justificando este hecho en un aumento de los casos de insuficiencia cardiaca, lo que ha limitado el uso posterior de dicho fármaco [46].

Alfa-beta-bloqueantes

Cabe destacar aquí el labetalol, en el que predomina el bloqueo de los receptores alfa-1 y el carvedilol, con menos efecto sobre alfa-1, pero con gran capacidad vasodilatadora directa por la generación de óxido nítrico.

El bloqueo combinado alfa y beta del labetalol se acompaña de un descenso de la PA, secundaria a la disminución de la resistencia vascular periférica. El labetalol se utiliza como antihipertensivo administrado a dosis iniciales de 100 mg dos veces al día, con una dosis máxima diaria de 1200 mg. También se utiliza en el tratamiento de las urgencias hipertensivas y la hipertensión durante el embarazo. Por su parte, el carvedilol se utiliza principalmente en la insuficiencia cardiaca y, en menor medida, como antihipertensivo. El carvedilol produce una vasodilatación dependiente de la liberación de óxido nítrico en el endotelio. Se utiliza a dosis iniciales de 6.25 mg dos veces al día, con una dosis máxima de 25 mg cada 12 horas.

El efecto secundario más frecuente de labetalol es la hipotensión ortostática sintomática, especialmente durante el tratamiento inicial a dosis elevadas.

Agonistas centrales

La metildopa fue el fármaco más utilizado después de los diuréticos en la década de los sesenta y setenta, hasta la entrada de los betabloqueantes. La metildopa es el derivado alfametilado de la dopa, el precursor natural de la dopamina y la noradrenalina. Su mecanismo de acción consiste en la formación de metilnoradrenalina, que actúa como un potente agonista de los receptores adrenérgicos alfa en el sistema nervioso central [47]. Su efecto hipotensor se alcanza a las cuatro horas después de una dosis, y puede persistir parcialmente hasta 24 horas. El tratamiento se debe iniciar con 250 mg dos veces al día, con una dosis máxima diaria de 3000 mg. En pacientes con insuficiencia renal hay que reducir la dosis a la mitad. Su uso principal en la actualidad es la hipertensión durante el embarazo. La hipotensión postural y la retención hidrosalina son sus efectos secundarios más frecuentes, seguidos por la alteración de la función reticuloendotelial y una serie de alteraciones inmunitarias, que cursan con fiebre y disfunción hepática, entre otros muchos.

La clonidina actúa a nivel central en los receptores alfa-2 y los receptores de imidazolina. Tras su administración oral, su efecto antihipertensivo se inicia a los 30 minutos, con un máximo a las 2-4 horas, y una duración del efecto de 8-12 horas. La dosis inicial puede ser de 0.075 mg dos veces al día, con una dosis máxima diaria de 1.2 mg. Se utiliza habitualmente en dosis horarias múltiples de 0.1-0.2 mg. Sus efectos secundarios más importantes son la sedación y la sequedad de boca. Si se suspende bruscamente se puede producir un síndrome de rebote o de supresión de la medicación, que refleja el restablecimiento rápido de la secreción de catecolaminas suprimida durante el tratamiento.

Vasodilatadores directos

La hidralazina produce una relajación del músculo liso de las arteriolas periféricas, reduciendo la resistencia vascular y la PA. Además, induce vasodilatación arteriolar al evitar la oxidación del óxido nítrico. Junto con la vasodilatación periférica, se produce un aumento de la frecuencia cardiaca, del volumen sistólico y del gasto cardiaco. La dosis de inicio es de 25 mg dos veces al día, con una dosis máxima diaria de 200 mg. Sus efectos secundarios más importantes se deben a la activación simpática refleja, una reacción pseudolúpica  y a trastornos inespecíficos. Destacan la cefalea, rubefacción y la taquicardia, que pueden minimizarse con el uso de un inhibidor adrenérgico. También puede producir anorexia, nauseas, vómitos y diarrea, parestesias, temblor y calambres musculares.

Por su parte, el minoxidil es más potente que la hidralazina, tiene una acción más duradera, e induce diversas reacciones por vasodilatación arteriolar directa en un grado también mayor. Requiere el uso asociado de diuréticos de asa y bloqueantes adrenérgicos. El minoxidil produce una relajación del músculo liso mediante la apertura de canales de potasio sensibles a ATP. Se administra a dosis única diaria entre 2.5 y 80 mg. Su efecto secundario más frecuente es el hirsutismo, relacionado con su efecto vasodilatador y no con efectos hormonales. También produce expansión del volumen de líquido corporal y, en un 3% de los tratados con minoxidil, se produce derrame pericárdico.

Antagonistas del calcio

Los antagonistas del calcio se utilizaron inicialmente como antianginosos en los años setenta, y como antihipertensivos en los ochenta. Es una clase de fármacos muy heterogénea, en la que podemos separar tres grupos: una benzotiazepina, el diltiazem; una fenilalquilamina, el verapamil; y el amplio grupo de las dihidropiridinas, con diferencias importantes en su estructura y efectos cardiovasculares (Tabla 11) y (Tabla 12). Aunque sus principales efectos antihipertensivos están mediados por el bloqueo de los canales de calcio de tipo L, en los últimos años se han ido describiendo otros subtipos de canales de calcio, por los que los antagonistas del calcio presentan diferente grado de especificidad [48].

Aunque las principales diferencias se observan entre los antagonistas del calcio dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos, también se han descrito diferencias relevantes entre los primeros. Una de las diferencias más importantes es la duración de su acción. Los más antiguos presentan acción más corta, y se describieron descensos bruscos de la presión arterial, que no se observaban con los de duración de acción más prolongada. Este fenómeno se solventó con la aparición de sistemas de liberación especiales. En conjunto, su eficacia antihipertensiva es similar y aportan una protección frente a episodios cardiovasculares equivalente a la de otros grupos, con la excepción del desarrollo de insuficiencia cardiaca. No obstante, su comprobada eficacia antihipertensiva, su neutralidad metabólica y su fácil combinación con otros grupos, sitúan a los antagonistas del calcio como una herramienta de gran utilidad en el tratamiento de la hipertensión arterial [49] [50].

Los efectos secundarios de los antagonistas del calcio están relacionados con su efecto vasodilatador: cefalea, rubefacción, edema maleolar. La (Tabla 13) muestra los diferentes efectos secundarios de los antagonistas del calcio. Los efectos asociados a la vasodilatación son más frecuentes con las dihidropiridinas, especialmente el edema maleolar, que no depende de retención hídrica y, por tanto, no mejora con diuréticos. La utilización de las dihidropiridinas de última generación, con mayor lipofilia, se asocia con una menor incidencia de dicho edema. Asimismo, el uso combinado de una dihidropiridina con un fármaco que bloquee el sistema renina-angiotensina-aldosterona también minimiza el edema asociado a la vasodilatación [50]. También se ha descrito hiperplasia gingival, especialmente con la administración de dihidropiridinas.

Inhibidores del enzima de conversión

El primer inhibidor de la ECA (IECA) fue la teprotida, que disminuía los niveles de presión arterial tras su administración intravenosa, y el primer IECA eficaz por vía oral, el captopril. Desde entonces, se han desarrollado diferentes IECA, que pueden clasificarse en tres subgrupos según su estructura química, ya que se diferencian en el ligando del ion zinc de la ECA: sulfidrilo, carboxilo y fosforilo. También presentan diferencias en su dosificación, duración de acción y vía de eliminación (Tabla 14).

El mecanismo responsable de la disminución de la presión arterial por los IECA es la reducción de la concentración de angiotensina II circulante, con la consiguiente disminución de la vasoconstricción inducida por ella. No obstante, se ha descrito un fenómeno de escape de angiotensina II, en parte debido a la liberación de más renina, libre del mecanismo de retroalimentación y la existencia de vías no clásicas de síntesis de angiotensina.

Hoy día los IECA constituyen uno de los grupos de fármacos antihipertensivos más prescritos, tanto en monoterapia como en combinación, especialmente con hidroclorotiazida y con antagonistas del calcio. Además de su indicación para el tratamiento de la hipertensión arterial, los IECA se han recomendado en los pacientes con enfermedad coronaria diagnosticada, tanto hipertensos como no hipertensos, debido a los resultados favorables de los estudios HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) y EUROPA (European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril), en los que bien ramipril o perindopril mostraron reducciones significativas de las complicaciones cardiovasculares. Asimismo, se han recomendado en pacientes postinfarto de miocardio, y en la insuficiencia cardiaca congestiva. Por otra parte, también se han utilizado con éxito en el retraso de la progresión de la lesión renal en pacientes con nefropatía (ver Insuficiencia renal crónica).

El efecto secundario más frecuente de los IECA es una tos seca, no productiva. También pueden producir broncoespasmo. Se ha descrito una incidencia de estos efectos secundarios del 12.3% y del 5.5% respectivamente [51]. Este efecto secundario es más frecuentes en ancianos, mujeres y en la raza negra. Se supone que el mecanismo de la tos es un aumento de la bradiquinina, secundario a la disminución de su degradación por la inhibición de la ECA. Los IECA también pueden producir angioedema en un 0.1-0.2% de los pacientes, habitualmente en un plazo de horas. El 10% de los pacientes tratados con IECA sufren hiperpotasemia, consecuencia de  una disminución de la perfusión renal, de la producción de aldosterona y de la función tubular renal. Asimismo, puede observarse un incremento a corto plazo de la creatinina plasmática de hasta un 30% en los primeros meses de utilización de IECA, que no suele requerir la suspensión del fármaco. Un mayor deterioro de la función renal puede producirse en presencia de insuficiencia cardiaca congestiva, hipovolemia o estenosis bilateral de arterial renal. Otros efectos secundarios son la interferencia con la eritrocitosis, leucopenia, disgeusia y exantema. Los IECA están contraindicados en el segundo y tercer trimestre del embarazo por producir daño y muerte fetal.

Antagonistas de los receptores de angiotensina

El primer antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA), la saralasina, mostró su capacidad para disminuir la presión arterial incluso antes que los IECA. No obstante, su uso se limitó al ámbito experimental ya que sólo estaba disponible por vía intravenosa.

Los antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II desplazan a ésta del receptor específico, antagonizando todos sus efectos conocidos, con una disminución de la resistencia periférica. Su eficacia antihipertensiva es similar, si bien algunos requieren la administración de dos dosis al día debido a su corta vida media (Tabla 15). Los ARA se pueden combinar con otros fármacos antihipertensivos para incrementar el efecto de reducción de la presión arterial.

Además de su eficacia antihipertensiva, los ARA se han utilizado con éxito en estudios de nefroprotección de pacientes diabéticos tipo 2 , pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda y pacientes con insuficiencia cardiaca.

Los ARA presentan el perfil de tolerabilidad más favorable de todos los grupos de antihipertensivos, ya que es superponible a placebo. La incidencia de tos es muy inferior a la observada con IECA, aunque se ha descrito algún caso de angioedema. También se ha descrito hiperpotasemia, más frecuente en pacientes con insuficiencia renal previa, o deterioro de la función renal, sobre todo en pacientes con deterioro de la perfusión renal. Al igual que los IECA, los ARA están contraindicados durante el embarazo.

Inhibidores directos de renina

La angiotensina II es el principal efector del sistema renina-angiotensina. Se sintetiza a partir de la transformación del angiotensinógeno en angiotensina I, reacción mediada por una peptidasa, más conocida como renina. La inhibición de la renina ha sido motivo de investigación desde hace años, si bien se ha visto limitada por la ausencia de fármacos activos por vía oral. El primer representante de este grupo de fármacos es aliskiren, un inhibidor no peptídico selectivo de la renina, activo por vía oral, que bloquea el sistema renina-angiotensina en su fase inicial, en la conversión de angiotensinógeno a angiotensina I. Aliskiren tiene un perfil farmacocinético favorable, en el que destaca su larga vida media y su elevado índice TP. Se administra en una dosis única de 150-300 mg al día [53]. Su eficacia antihipertensiva es similar a la de otros grupos farmacológicos, y su perfil de tolerabilidad es similar a placebo, con la excepción de la aparición de diarrea, descrita con dosis superiores a las disponibles en práctica clínica. No obstante, su uso se ha visto muy reducido tras la publicación de los resultados del estudio ALTITUDE, en el que se observó que añadir aliskiren a una terapia estándar con IECA o ARA2, en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y renal no reducía dicho riesgo en comparación con placebo, e incluso se relacionaba con una mayor tasa de complicaciones [54].

Otros fármacos en fase de experimentación

Existen varios fármacos en fases avanzadas de investigación, como los antagonistas de la endotelina o los inhibidores de la vasopeptidasa. En concreto, los antagonistas de la endotelina han demostrado su capacidad para inhibir la vasoconstricción inducida por ésta, si bien tienen un efecto antihipertensivo débil. No obstante, en pacientes con hipertensión y diabetes se ha objetivado la presencia de una elevada concentración de endotelina plasmática. Esto ha llevado a postular el posible beneficio del bloqueo de los receptores de endotelina en estos pacientes con hipertensión resistente. En ese sentido, la administración de darusentán 50 mg/día añadido a la medicación antihipertensiva previa en pacientes con hipertensión resistente se acompaña de una disminución significativa de la presión arterial clínica y ambulatoria [55].

Por su parte, el principal representante de los inhibidores de la vasopeptidasa fue el omapatrilato, que inhibía simultáneamente la endopeptidasa y la ECA y que tuvo que ser retirado, por un incremento de la incidencia de angioedema, cuando ya se encontraba en una fase muy avanzada de su desarrollo [56]. También se ha descrito como estrategia terapéutica eficaz el doble bloqueo de la endopeptidasa y del receptor AT1 de angiotensina. El ejemplo más representativo de dicha opción es el LCZ696, que ya ha demostrado su utilidad en pacientes con hipertensión arterial leve-moderada. En la actualidad se están investigando otros fármacos de este grupo, especialmente el SLV-306, que, al inhibir simultáneamente la enzima de conversión de endotelina y la endopeptidasa neutra, causa vasodilatación y disminución de la presión arterial.

Objetivos del tratamiento antihipertensivo

El objetivo principal del tratamiento del paciente hipertenso es alcanzar la máxima reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular a largo plazo. Esto requiere un tratamiento de todos los factores de riesgo reversibles identificados, como el tabaquismo, la dislipidemia, la obesidad abdominal y la diabetes, así como el tratamiento apropiado de las enfermedades clínicas asociadas y de la elevación de la PA.

La PA debe reducirse de forma general a valores inferiores a 140/90 mmHg en todos los pacientes hipertensos. La reducción de la presión arterial por debajo de 130/80 mmHg en los pacientes diabéticos (ver Nefropatia diabética) y en aquellos pacientes de riesgo alto o muy alto, así como en los que presentan enfermedades clínicas asociadas (ictus, infarto de miocardio, insuficiencia renal) ha sido motivo de controversia en los últimos años [35] [57], debido a la publicación de diversos trabajos que no mostraban beneficios asociados a dicha reducción. No obstante, la American Diabetes Association [58] recomienda un objetivo de presión arterial sistólica inferior a 130 mmHg en pacientes diabéticos jóvenes. Por su parte, la última edición de las guías KDIGO sobre Evaluación y Manejo de la insuficiencia renal crónica (ver Insuficiencia renal crónica), se recomienda un objetivo de control tensional general ≤140/≤90 mmHg si el cociente albúmina/creatinina es < 30mg/g. Si dicho cociente es ≥ 30mg/g, se sugiere un objetivo más estricto ≤130/≤80 mmHg [59]. Para alcanzar con mayor facilidad estos objetivos de control, el tratamiento antihipertensivo debe iniciarse antes de que se desarrolle una lesión cardiovascular significativa.

Tratamiento antihipertensivo Cambios del estilo de vida

Las modificaciones del estilo de vida deben instaurarse en todos los pacientes, incluidos los que tienen una presión arterial normal alta y los que necesitan tratamiento farmacológico. El objetivo es reducir la PA, controlar otros factores de riesgo y trastornos clínicos y reducir el número de dosis de fármacos antihipertensivos que luego se podrían tener que utilizar. Las medidas de estilo de vida sobre las que hay amplio acuerdo para la reducción de la presión arterial o el riesgo cardiovascular, y que se deben considerar en todos los pacientes aparecen recogidas en la (Tabla 16).

Abandono del consumo de tabaco

El tabaquismo causa un aumento agudo de la PA y la frecuencia cardiaca, que persisten durante más de 15 min después de fumar un cigarrillo.  Es probable que el mecanismo sea una estimulación central y de las terminaciones nerviosas del sistema nervioso simpático que originan un aumento de las catecolaminas plasmáticas paralelo al aumento de la presión arterial.

El tabaquismo es un potente factor de riesgo cardiovascular y, probablemente,  dejar de fumar sea el cambio del estilo de vida más efectivo para la prevención de un gran número de enfermedades cardiovasculares. Por tanto, a los hipertensos fumadores se les debe recomendar que abandonen el consumo de tabaco. Cuando sea necesario, cabe considerar la administración sustitutiva de nicotina o un tratamiento farmacológico coadyuvante.

Moderación del consumo de alcohol

La relación entre el consumo de alcohol, los valores de PA y la prevalencia de la hipertensión es lineal en las poblaciones. El alcohol atenúa los efectos del tratamiento con fármacos antihipertensivos, pero este efecto es al menos parcialmente reversible en 1-2 semanas al moderar el consumo de alcohol. Diversos estudios sobre la reducción del consumo de alcohol han mostrado una reducción significativa de la presión arterial sistólica y diastólica. A los varones hipertensos que consumen alcohol se les debe aconsejar que limiten este consumo a no más de 20-30 g de etanol al día.

Restricción de sodio

El consumo de sal en la dieta contribuye a elevar la presión arterial y a la prevalencia de la hipertensión. La reducción del consumo de sodio en 80-100 mmol (4,7-5,8 g de cloruro sódico) al día, respecto a un consumo inicial de alrededor de 180 mmol (10,5 g de cloruro sódico) reduce la presión arterial en una media de 4-6 mmHg, aunque con una gran variabilidad entre distintos pacientes. La restricción de sodio puede tener un efecto antihipertensivo superior si se combina con otras recomendaciones relativas a la dieta y puede permitir una reducción de las dosis y el número de fármacos antihipertensivos. El efecto de la restricción de sodio en la presión arterial es mayor en los individuos de raza negra, los de mediana edad y los ancianos, así como en los individuos con hipertensión, diabetes mellitus o enfermedad renal crónica, es decir, los grupos que tienen menor capacidad de respuesta del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Otros cambios de la dieta

En la última década, se ha planteado que un aumento del consumo de potasio y un patrón de alimentación basado en la dieta DASH (una dieta rica en frutas, hortalizas y productos lácteos con poca grasa, y con un contenido reducido de colesterol, grasas saturadas y grasas totales) tiene también un efecto de reducción de la presión arterial. Se debe aconsejar a los pacientes hipertensos que consuman más frutas y hortalizas (4-5 raciones ó 300 g de hortalizas al día) y más pescado y reduzcan el consumo de grasas saturadas y colesterol.

Reducción del peso corporal

Es bien sabido que el peso corporal está directamente relacionado con la PA y que el exceso de grasa corporal predispone a un aumento de los niveles de PA. La reducción del peso corporal reduce la PA en los individuos obesos y tiene efectos beneficiosos sobre otros factores de riesgo asociados, como la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la hipertrofia ventricular izquierda y la apnea obstructiva durante el sueño. Una reducción de peso modesta, con o sin reducción del sodio, puede prevenir la hipertensión en los individuos con sobrepeso que tienen una presión arterial normal, y puede facilitar una reducción escalonada de la medicación e incluso su suspensión.

Dado que en individuos de mediana edad, el peso corporal presenta a menudo un aumento progresivo (0,5-1,5 kg al año), la estabilización del peso puede considerarse también un objetivo que es útil alcanzar.

Ejercicio físico

La falta de actividad física es un predictor potente de la mortalidad cardiovascular, independiente de la PA y otros factores de riesgo. El ejercicio de resistencia aerobio dinámico reduce la presión arterial sistólica y diastólica en reposo en 3,0/2,4 mmHg y la presión arterial ambulatoria diurna en 3,3/3,5 mmHg. La reducción de la presión arterial en reposo es más pronunciada en el grupo de pacientes hipertensos (–6,9/–4,9 mmHg) que en los normotensos (–1,9/–1,6 mmHg). Así pues, a los pacientes sedentarios se les debe recomendar que realicen ejercicio de intensidad moderada de manera regular, por ejemplo, 30-45 min/día. El tipo de ejercicio debe ser principalmente una actividad física de tipo continuo (caminar, correr, nadar) [60].

Tratamiento farmacológico

Elección de los fármacos antihipertensivos

El gran número de ensayos aleatorizados del tratamiento antihipertensivo, tanto para comparar un tratamiento activo con placebo como para comparar diferentes pautas de tratamiento basadas en compuestos distintos, confirman que: a) los principales efectos beneficiosos del tratamiento antihipertensivo se deben a la reducción de la presión arterial en sí, y son en gran parte independientes de los fármacos utilizados, y b) los diuréticos tiazídicos (así como clortalidona e indapamida), los betabloqueantes, los antagonistas del calcio, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) pueden reducir suficientemente la PA y causar una disminución significativa e importante de los episodios cardiovasculares. Así pues, todos estos fármacos son adecuados como tratamiento antihipertensivo de inicio y de mantenimiento en monoterapia o en ciertas combinaciones de ellos. Cada una de las clases recomendadas puede tener ciertas propiedades, ventajas y limitaciones específicas, de manera que los médicos puedan elegir los más apropiados en cada paciente individual (Tabla 17) y (Tabla 18).

De manera general, la elección o la evitación de determinados fármacos debe tener en cuenta diversos factores: a) la experiencia previa, favorable o desfavorable, de cada paciente con una determinada clase de compuestos, tanto en relación con la reducción de la PA como en cuanto a los efectos secundarios; b) el efecto de los fármacos en los factores de riesgo cardiovascular en relación con el perfil de riesgo cardiovascular de cada paciente; c) la presencia de lesiones subclínicas de órganos, enfermedad cardiovascular clínica, enfermedad renal o diabetes, d) la presencia de otros trastornos que pueden limitar el uso de determinadas clases de fármacos antihipertensivos; e) la posibilidad de interacciones con fármacos utilizados para otros trastornos del paciente, y f) el coste de los fármacos, ya sea para el propio paciente, o para el sistema de salud. Sin embargo, las consideraciones de coste no deben predominar nunca sobre la eficacia, la tolerancia y la protección del paciente individual. Los médicos deben dar preferencia a los fármacos que tienen un efecto de larga duración y una capacidad documentada de reducir eficazmente la presión arterial durante 24 h con una sola administración diaria. La simplificación del tratamiento mejora su cumplimiento, mientras que un control efectivo de la presión arterial durante las 24 h tiene una importancia pronóstica adicional a la del control de la presión arterial en la consulta [61].

Esquema terapéutico: Monoterapia versus combinación de fármacos

El tratamiento puede iniciarse con un solo fármaco, que debe administrarse inicialmente a una dosis baja. Si no se controla la presión arterial, puede utilizarse una dosis plena del fármaco inicial o puede pasarse a un fármaco de una clase diferente.  Este enfoque de «monoterapia secuencial» puede permitir identificar el fármaco al que cada paciente concreto responde mejor en cuanto a eficacia y tolerabilidad. Sin embargo, aunque la tasa de pacientes respondedores (reducción de la presión arterial sistólica y diastólica ≥ 20 y ≥ 10 mmHg, respectivamente) a cualquier fármaco en monoterapia es de aproximadamente un 50%, la capacidad de cualquier fármaco utilizado solo de alcanzar el objetivo de presión arterial (< 140/90 mmHg) no supera un 20-30% del total de la población hipertensa, excepto en los individuos con hipertensión de grado 1.

En la mayor parte de los ensayos, la combinación de dos o más fármacos ha sido la pauta de tratamiento más ampliamente utilizada para reducir la PA de manera efectiva y alcanzar el objetivo predeterminado. Se ha observado que el uso de un tratamiento combinado es necesario aún con más frecuencia en los pacientes diabéticos, renales y de alto riesgo, y en general siempre que se pretenda obtener valores de presión arterial más bajos. La posibilidad de un tratamiento con 2 fármacos como alternativa a la monoterapia como abordaje terapéutico de primera elección tiene las siguientes ventajas: a) al utilizar la combinación, tanto el primero como el segundo fármaco pueden administrarse a dosis bajas, con las que es mucho más probable evitar efectos secundarios, en comparación con una monoterapia a dosis plenas; b) se puede evitar la frustración de una búsqueda repetitiva y sin resultado de monoterapias efectivas en pacientes con valores de presión arterial muy altos o con lesiones de órganos; c)  la simplificación del tratamiento optimiza el cumplimiento, y d) iniciar el tratamiento con una combinación de 2 fármacos puede permitir alcanzar los objetivos de presión arterial antes que con monoterapia. Esto último puede tener una importancia crucial en pacientes de alto riesgo en quienes el tratamiento combinado debe considerarse de primera elección, en especial cuando hay un riesgo cardiovascular alto, es decir, en individuos en los que la presión arterial está muy por encima del umbral de hipertensión (p. ej., más de 20 mmHg de valor sistólico ó 10 mmHg del diastólico), o cuando grados más leves de elevación de la presión arterial se asocian a múltiples factores de riesgo, lesiones subclínicas de órganos, diabetes, enfermedad renal o enfermedad cardiovascular asociada [6] (Figura 7).

Se pueden combinar fármacos antihipertensivos de diferentes clases si: a) tienen mecanismos de acción diferentes y complementarios; b) hay evidencia de que el efecto antihipertensivo del tratamiento combinado es superior al de cualquiera de los componentes de la combinación por sí solo, y c) la combinación puede tener un perfil de tolerabilidad favorable, de tal manera que los mecanismos de acción complementarios de los componentes reduzcan al mínimo sus efectos secundarios individuales. Las combinaciones de 2 fármacos efectivas y bien toleradas se indican con una línea gruesa continua en el diagrama de la (Figura 8) [6] [7].

La combinación de un diurético tiazídico y un betabloqueante es una combinación consolidada con el tiempo, que se ha utilizado con éxito en muchos ensayos controlados con placebo y con fármacos activos, pero ahora disponemos de evidencias de que estos fármacos tienen efectos metabólicos negativos. Así pues, esta combinación, aunque todavía válida como alternativa terapéutica, debe evitarse en los pacientes con síndrome metabólico y cuando haya riesgo elevado de aparición de diabetes. La combinación de una tiazida y un diurético ahorrador de potasio (amilorida, triamtereno o espironolactona) se ha utilizado ampliamente durante años para prevenir la pérdida de potasio asociada a la administración de tiazidas, con lo que posiblemente se reduzca la incidencia de muerte súbita, previniendo la intolerancia a la glucosa y reduciendo también la incidencia de diabetes asociada a la hipopotasemia inducida por las tiazidas. La combinación de un IECA y un antagonista de los receptores de la angiotensina ha sido objeto de atención en estudios recientes. Se ha descrito que su combinación tiene un efecto de reducción de la presión arterial algo superior y un efecto antiproteinúrico más pronunciado que el de cualquiera de los componentes tanto en la nefropatía diabética como no diabética. También se ha demostrado que esta combinación mejora la supervivencia en la insuficiencia cardiaca. No obstante, el estudio ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ha demostrado recientemente que la administración de un IECA, ramipril, o un ARA, el telmisartán, se acompaña de una similar reducción de complicaciones cardiovasculares en pacientes de alto riesgo, y que la combinación de ambos no muestra beneficios adicionales.

Por último, actualmente están ampliamente difundidas las combinaciones de 2 fármacos en un solo comprimido, generalmente a dosis bajas (pero a veces tanto a dosis bajas como a dosis altas), en especial las de un ARA con un diurético tiazídico o un IECA con un diurético tiazídico o con un antagonista del calcio, un betabloqueante con un diurético y una tiazida con un diurético ahorrador de potasio. Aunque las dosis fijas de los componentes limitan la flexibilidad en las estrategias de aumento y reducción del tratamiento, las combinaciones a dosis fijas reducen el número de comprimidos que el paciente debe tomar, y esto tiene una cierta ventaja en cuanto al cumplimiento del tratamiento [61]. Las combinaciones a dosis fijas pueden utilizarse para sustituir las basadas en preparados distintos que han permitido controlar satisfactoriamente la PA, pero cuando se emplean a dosis bajas, pueden utilizarse como primer paso del tratamiento, siempre que esté indicado un uso inicial de 2 fármacos en vez de una monoterapia. Debe resaltarse que las combinaciones de 2 fármacos no son siempre capaces de controlar la PA y puede ser necesario el uso de 3 ó 4 fármacos en diversos pacientes, en especial los que presenten una enfermedad renal u otros tipos de hipertensión complicada.

Tablas
Tabla 1.
Clasificación de la presión arterial según las guías ESH/ESC 2013 en mayores de 18 años.PAS: Presión Arterial Sistólica. PAD: Presión Arterial Diastólica
Tabla 2.
Determinación de la presión arterial (PA)
Tabla 3.
Cifras límite de PA (mmHg) con diferentes tipos de determinaciones. Abreviaturas: PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica
Tabla 4.
Parámetros analizados con la MAPA. Abreviaturas: PAs: presión arterial sistólica; PAd: presión arterial diastólica; PAm: presión arterial media; PP: presión del pulso; FC: frecuencia cardiaca
Tabla 5.
Indicaciones de la Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial (MAPA)
Tabla 6.
Parámetros clínicos empleados en la estratificación del riesgo cardiovascular
Tabla 7.
Estratificación del riesgo cardiovascular
Tabla 8.
Grupos de fármacos antihipertensivos
Tabla 9.
Dosis y duración de la acción de los diuréticos
Tabla 10.
Propiedades farmacológicas de los betabloqueantes
Tabla 11.
Efectos cardiovasculares de los antagonistas del calcio
Tabla 12.
Dosis, efecto máximo y vida media de los antagonistas del calcio
Tabla 13.
Efectos secundarios de los antagonistas del calcio
Tabla 14.
Características de los principales inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. S: sulfidrilo. C: carboxilo. F: fosforilo
Tabla 15.
Características de los principales antagonistas de los receptores de angiotensina
Tabla 16.
Cambios del estilo de vida para la reducción de la presión arterial o el riesgo cardiovascular
Tabla 17.
Fármacos más indicados según la patología (6)
Tabla 18.
Contraindicaciones concluyentes y posibles para el uso de determinados fármacos antihipertensivos
Imágenes
Figura 1.
Mediadores y vías favorecedoras de vasoconstricción en la HTA, en circunstancias de estrés oxidativo. Adaptado de ref. 22. ADMA = asymmetrical dimethylarginine; Ang II = angiotensina II; BH4 = tetrahidrobiopterina; DDAH = dimethylarginine dimethylaminohydrolase; eNOS = endotelial nitric oxid syntasa; ET = endotelina; ON = óxido nítrico
Figura 2.
Mecanismos potenciales de la disfunción endotelial asociada a hipertensión arterial. Adaptado de ref. 23. C3 = factor 3 de complemento; CPE = células progenitoras endoteliales; ERO = especies reactivas de oxígeno; PCR = proteína C reactiva.
Figura 3.
Esquema de los mecanismos y órganos a través de los cuales el SNS regula la presión arterial. Adaptado de ref.24. SNS: sistema nervioso simpático; NE: norepinefrina; ATP: adenosín-trifosfato; NPY: neuropéptido Y. En el riñón humano, ATP y NPY son neurotransmisores importantes, además de la propia NE.
Figura 4.
Efectos sobre la PA de la denervación simpática renal mediante radiofrecuencia en pacientes con HTA resistente. Adaptado de ref. 27. PA: presión arterial; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica.
Figura 5.
Mecanismos por los que la hiperactividad simpática puede causar HTA. Trastornos relacionados. SAOS: síndrome de apnea obstructiva del sueño; SNS: sistema nervioso simpático.
Figura 6.
Esquema de los diversos mecanismos posibles implicados en el origen de la HTA y en el remodelado vascular. PA: presión arterial; SNC: sistema nervioso central; SNS: sistema nervioso simpático; SRA: sistema renina-angiotensina.
Figura 7.
Monoterapia versus combinación de farmacos
Figura 8.
Combinación de distintos fármacos
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