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Fecha actualización: 03/03/16
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Etiopatogenia, fisiopatología e historia natural de la nefropatía diabética


JUAN F. NAVARRO-GONZÁLEZa, CARMEN MORA-FERNÁNDEZb, JOSÉ LUIS GÓRRIZ TERUELc, ALBERTO MARTÍNEZ-CASTELAOd

a Servicio de Nefrología y Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. GEENDIAB. Grupo Español para el Estudio de la Nefropatía Diabética, Santa Cruz de Tenerife, Tenerife, España

b Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Tenerife, España

c Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Dr. Peset. , Valencia, Valencia, España

d Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Bellvitge. GEENDIAB. Grupo Español para el Estudio de la Nefropatía Diabética, L¿Hospitalet de Llobregat. IDIBELL, Barcelona, España

Etiopatogenia y fisiopatología de la nefropatía diabética

La presencia de hiperglucemia cronica es el hecho determinante en la etiopatogenia y la fisiopatologia de la nefropatia diabetica (ND). A pesar de ello, todavia no conocemos completamente los mecanismos intimos responsables del desarrollo de la lesion renal por la hiperglucemia, aunque si sabemos que existen diversos procesos que participan en la patogenesis de la ND desde las fases iniciales, con cambios funcionales y estructurales tempranos que posteriormente conduciran a modificaciones hemodinamicas y a la estimulacion de procesos de proliferacion e hipertrofia celulares, hasta el establecimiento definitivo de las alteraciones renales que caracterizan los estadios avanzados de la ND (Tabla 1).

Vía enzimática del sorbitol

Esta via enzimatica tiene como primera enzima la aldosa-reductasa (AR), presente en diferentes organos y tejidos, como el ojo, el rinon y los nervios perifericos, que es responsable de la reduccion irreversible de la glucosa en sorbitol. Esta via, que se encuentra usualmente inactiva, en presencia de hiperglucemia y al aumentar los niveles de glucosa intracelular, se activa con la produccion creciente de sorbitol, de modo que se inicia su propio proceso metabolico que interfiere con la via glucolitica normal. La activacion de la AR produce dano celular per se y, ademas, incrementa el dano producido por otros mecanismos, como la activacion de la proteina quinasa C (PKC) y la glucosilacion proteica [1].

El sorbitol, que difunde dificilmente a traves de las membranas celulares, produce un aumento del estres osmotico intracelular, con el potencial dano tisular por edema celular. Ademas, se ha sugerido que la oxidacion del sorbitol conduce, por una parte, a un aumento en la formacion de metilglioxal, un precursor de los productos avanzados de la glucosilacion (AGE) que activa la PKC, mientras que, por otra parte, resulta en un aumento de los niveles de NADH (nicotinamida adenin dinucleotido reducido), que favorece la sintesis de diacilglicerol (DAG), lo que ocurre en el dano renal y retiniano pero no en el neuronal. Finalmente, existe una reduccion de NADPH, lo cual favorece el estres oxidativo, acelera los procesos de glucosilacion y aumenta la actividad de la via de las pentosas, y resulta a su vez en la activacion de la PKC [2] [3].

Proteína quinasa C

Esta enzima fosforila diversas proteinas responsables de la transduccion de senales intracelulares y participa en la regulacion de diversas funciones vasculares, como la contractilidad, la proliferacion celular y la permeabilidad vascular. Las alteraciones atribuidas a la activacion de la PKC son variadas y dependen de la funcion de esta enzima en las vias de transduccion de senales y en su participacion en la regulacion de la expresion de diversos genes, incluidos fibronectina, colageno tipo IV, inhibidor del activador del plasminogeno-1 y factor de crecimiento transformante-b (TGF-b) y su receptor.

En el contexto de la ND, la isoforma PKC-b2 es la de mayor interes, dado que en el medio hiperglucemico aumenta su actividad en las celulas endoteliales, proceso mediado por el aumento en la sintesis de DAG. La PKC-b2 tambien activa la fosfolipasa A2 y aumenta la produccion de prostaglandina PGE2 y de tromboxano-A2, factores que alteran la permeabilidad endotelial y la respuesta a la angiotensina II (AII) en el musculo liso vascular, fenomenos trascendentes en la genesis del dano renal en la diabetes mellitus (DM) [4].

Productos avanzados de la glucosilación

La formacion de AGE se produce por reordenamientos moleculares subsiguientes a la union de azucares reductores como la glucosa con diversas moleculas como proteinas. La formacion de estos productos aumenta en una proporcion mayor a la esperable en funcion de los niveles de glucemia, lo que sugiere que incluso elevaciones moderadas resultarian en la acumulacion sustancial de AGE. Las proteinas modificadas por los AGE pueden encontrarse en diferentes niveles, como el plasma, el compartimento intracelular y en la matriz extrace-lular; especialmente en la pared arterial, el mesangio, las membranas basales glomerulares, los capilares sanguineos, la vasculatura retiniana, el cristalino, el perineurum y las fibras nerviosas [5].

La afectacion derivada de los AGE se produce por la alteracion de la estructura y la funcion de las proteinas a las que se unen los azucares, pero tambien se debe a la union a receptores especificos que se expresan en diferentes localizaciones, como en podocitos, celulas endoteliales y musculares lisas, celulas mesangiales y celulas epiteliales tubulares. La union a estos receptores resulta en la generacion de especies reactivas de oxigeno, la activacion de factores de transcripcion como el factor nuclear kappa B, la liberacion de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral-a (TNF¿a) o la interleucina (IL)-1 y 6, la expresion de moleculas de adhesion y factores de crecimiento, como el TGF-b o el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), y la proliferacion de diversas celulas, como macrofagos, celulas endoteliales y celulas del musculo liso arterial [6].

Estrés oxidativo

La situacion en la que existe un exceso de moleculas altamente reactivas con capacidad oxidante se denomina estres oxidativo. La hiperglucemia es una situacion inductora de estres oxidativo a traves de diferentes mecanismos, como las alteraciones del metabolismo mitocondrial o la estimulacion de la via de la NADPH oxidasa. Por otra parte, la elevada actividad metabolica del rinon determina la generacion de una importante cantidad de estas moleculas, entre las que destacan las especies reactivas de oxigeno (ROS), como el peroxido de hidrogeno y el anion superoxido. Esta situacion se ha relacionado con fenomenos de peroxidacion lipidica, oxidacion de proteinas, dano de acidos nucleicos, induccion de factores de transcripcion, estimulacion de la hipertrofia y proliferacion celular, e induccion de apoptosis [7].

En la ND se ha demostrado una relacion directa entre la gravedad de la lesion renal y el grado de estres oxidativo. Asi, el dano oxidativo del ADN en pacientes con ND establecida es mayor que el observado en pacientes con microalbuminuria, mientras que los niveles de peroxidacion lipidica es mayor en aquellos individuos con un incremento en la excrecion urinaria de albumina (EUA) respecto a los normoalbuminuricos.

Por otra parte, se ha constatado la presencia de productos de glucooxidacion y lipooxidacion en la matriz mesangial y en las lesiones nodulares glomerulares de pacientes diabeticos. Finalmente, en pacientes con ND se ha evidenciado una reduccion de la actividad enzimatica de superoxido dismutasa, uno de los principales sistemas de defensa antioxidante [8].

Factores de crecimiento Factor de crecimiento transformante-ß

El TGF-b es uno de los factores biologicos con mayor capacidad de generacion de fibrosis. El papel patogenico de este factor en la ND se fundamenta en la induccion y el mantenimiento de la fibrosis intersticial gracias a su efecto regulador sobre la proliferacion celular, asi como sobre la sintesis y la degradacion de la matriz extracelular. En situacion de hiperglucemia mantenida, la hiperinsulinemia y la activacion de diferentes vias metabolicas son potenciales inductores de la sobreexpresion de TGF-b, que inicia los fenomenos moleculares que conduciran a la fibrosis intersticial y la esclerosis glomerular [9].

Factor de crecimiento del endotelio vascular

El VEGF es un potente mediador angiogenico, cuya funcion principal es la de mantener la integridad y la viabilidad del endotelio. Los cambios en la tension de oxigeno, a traves de la induccion del factor inducido por hipoxia 1, son el mecanismo esencial en la regulacion transcripcional del VEGF.

En el contexto de la DM, diversos elementos, como los AGE, el factor de crecimiento similar a la insulina, el TGF-b, la IL-1 y la IL-6, representan un estimulo para la produccion de VEGF. Estudios en biopsias renales de pacientes con ND han demostrado que en las areas de glomeruloesclerosis existe una disminucion de las celulas que expresan VEGF. Sin embargo, el dano en las celulas del epitelio visceral va a producir un aumento de la expresion de VEGF local, con el consiguiente aumento de la permeabilidad vascular y una alteracion del funcionamiento de la celula endotelial [10].

Factor de crecimiento del tejido conectivo

El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) participa en la regulacion de procesos de adhesion, migracion, mitogenesis, diferenciacion y supervivencia celular. Este factor actua como mediador de muchos de los efectos del TGF-b, como por ejemplo la induccion de la sintesis de matriz extracelular.

El CTGF favorece el dano glomerular a traves de un aumento en la produccion de proteinas de la matriz extracelular y de la induccion de cambios en la estructura del citoesqueleto. La atenuacion de la expresion del CTGF se asocia en modelos animales a una reduccion de la expansion de la matriz mesangial y de la glomeruloesclerosis y la fibrosis intersticia [11].

Sistema renina-angiotensina

El sistema renina-angiotensina es, posiblemente, el sistema biologico mas importante en la patogenia y la fisiopatologia de la ND [12]. La AII es el principal efector de este sistema. Su accion produce un efecto vasoconstrictor predominante sobre las arteriolas eferentes glomerulares, asi como un aumento de la presion intraglomerular y de la presion de filtracion. Ademas de estas acciones hemodinamicas, la AII posee efectos no hemodinamicos, y favorece el crecimiento y la proliferacion celular, la inflamacion y la fibrosis. Las acciones de la AII se producen a traves de la union a sus receptores tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2). La activacion del receptor AT1 es la que media los efectos deletereos, como son la vasoconstriccion y las acciones proinflamatorias, proliferativas y profibroticas. Finalmente, la AII estimula la produccion de aldosterona, la cual contribuye a los efectos deletereos sobre el rinon en el paciente diabetico.

Inflamación

Son diversos los mecanismos fisiopatologicos relacionados con la inflamacion que intervienen en la patogenia de la ND. Se ha descrito la relacion independiente entre la proteina C reactiva (PCR) y la albuminuria en los pacientes diabeticos, asi como el hecho de que el aumento de la EUA esta significativa e independientemente asociado a los niveles de parametros inflamatorios. Dentro de las moleculas que participan en este escenario, destacan las citocinas inflamatorias como elementos determinantes del dano renal en la ND [13].

Modelos experimentales de ND han demostrado un aumento en la expresion renal de IL-1 que se ha asociado con un incremento en la expresion y sintesis de factores quimiotacticos y moleculas de adhesion en las celulas endoteliales y mesangiales, asi como con alteraciones hemodinamicas intraglomerulares, disregulacion en la sintesis de acido hialuronico en las celulas epiteliales tubulares y aumento de la permeabilidad endotelial. La IL-6 se ha relacionado con alteraciones en la permeabilidad endotelial, proliferacion de las celulas mesangiales y aumento de la expresion de fibronectina. La expresión renal de IL-6 se relaciona de forma directa con la hipertrofia renal y con la gravedad del dano glomerular y de las alteraciones estructurales en la ND [14]. Respecto a la IL-18, se ha relacionado con el incremento de albuminuria y con los cambios en este parametro durante la evolucion de la nefropatia, lo que sugiere que los niveles elevados de esta citocina pueden ser un predictor de disfuncion renal temprana en pacientes diabeticos normoalbuminuricos [15]. Finalmente, el TNF-a tiene actividades biologicas potencialmente implicadas en el dano renal del paciente diabetico: citotoxicidad directa sobre las celulas renales, induccion de apoptosis, alteracion en la hemodinamica intrarrenal, aumento de la permeabilidad endotelial o induccion de estres oxidativo. En modelos experimentales de DM, los niveles renales de TNF-a se encuentran aumentados, lo que se relaciona con la hipertrofia renal y la hiperfiltracion, alteraciones iniciales en el desarrollo de la ND. Asimismo, los niveles de expresion y la excrecion urinaria de TNF-a se asocian con la EUA, con un incremento significativo de los niveles de esta citocina en la orina y en el fluido intersticial renal que precede al aumento de la EUA. Finalmente, el TNF-a se relaciona de forma directa e independiente con marcadores de dano glomerular y tubulo-intersticial [16].

Historia natural y evolución de la enfermedad renal crónica en la nefropatía diabética

La ND es una complicacion que evoluciona de forma cronica y progresiva a lo largo de anos, desde las etapas mas tempranas, que se caracterizan por la presencia de alteraciones funcionales, hasta la insuficiencia renal terminal, pasando por estadios intermedios marcados por la aparicion de microalbuminuria y proteinuria [17]. El estudio de la DM tipo 1, dado que en este tipo es posible determinar el inicio de la enfermedad, ha permitido caracterizar la historia natural de la ND. Sin embargo, en la DM tipo 2 el curso de la afectacion renal puede presentar diferencias significativas en las fases previas a la ND establecida, dada la heterogeneidad de esta forma de DM, asi como la dificultad en muchos casos de determinar el inicio de la enfermedad [18] [19] [20].

La incidencia maxima de esta complicacion se observa a partir de los 10-14 anos del diagnostico de la DM, mientras que es muy infrecuente el inicio de nefropatia despues de 30 anos de evolucion de la enfermedad. De forma global, aproximadamente un 40-50% de los pacientes con DM tipo 1 desarrollara nefropatia entre 15-30 anos desde el inicio de la dolencia, y pueden alcanzar una situacion de enfermedad renal cronica terminal despues de 8-10 anos de la aparicion de la proteinuria. Por su parte, en la DM tipo 2, casi la mitad de los casos presentara microalbuminuria ya en el momento del diagnostico. Finalmente, es importante resaltar que la evolucion de la ND se ve afectada por diversos factores que influyen en el desarrollo y progresion de esta complicacion, como son los factores raciales y geneticos, el control metabolico y de la presion arterial, el tabaquismo o los cuidados basicos iniciales que haya recibido el paciente.

El curso evolutivo de la ND puede dividirse en cinco estadios (Tabla 2):

I. Estadio 1. Hipertrofia renal-hiperperfiltracion. Un porcentaje

significativo de los pacientes presenta, tras un corto periodo evolutivo, y en algunos casos desde el momento del diagnostico, un aumento del tamano renal y del filtrado glomerular, factor este ultimo que se ha demostrado como un predictor independiente del desarrollo futuro de micro- y macroalbuminuria[21]. El aumento del flujo plasmatico renal, determinado por diversos factores como la hiperglucemia per se, factores hormonales inductores de vasodilatacion renal, cuerpos cetonicos, etc., es un elemento clave en esta situacion de hiperfiltracion.

II. Estadio 2. Lesion renal sin evidencia clinica de enfermedad.

Histologicamente es posible observar un aumento del grosor de la membrana basal glomerular y un incremento del volumen mesangial. Se ha senalado la presencia de diversos patrones histologicos en casos de DM tipo 2, incluidos la ausencia de lesiones, lesiones minimas tanto a nivel glomerular como tubulo-intersticial, ligera esclerosis mesangial y arteriopatia hialina, o las lesiones tipicas de glomerulopatia diabetica22. En esta fase la EUA es normal, aunque en relacion con el ejercicio fisico o un mal control metabolico puede observarse microalbuminuria intermitente.

III. Estadio 3. Nefropatia diabetica incipiente. El hecho mas importante y caracteristico de esta etapa es la aparicion de microalbuminuria, el primer signo clinico de la ND, que establece la presencia de ND en fase incipiente 23. En este estadio se constatan en la mayoria de los pacientes cambios histologicos especificos, hipertrofia renal e hiperfiltracion, aunque es posible observar una reduccion del filtrado glomerular a valores normales. Esta etapa se desarrolla generalmente despues de 5-10 anos de evolucion de la DM tipo 1, mientras que en la DM tipo 2 la microalbuminuria puede estar presente desde el diagnostico de la enfermedad. La tasa anual de aparicion de microalbuminuria es de un 2-3% aproximadamente, con una incidencia acumulativa de un 50% en la evolucion de la enfermedad. Desde un punto de vista clinico, suele iniciarse la elevacion de la tension arterial, que en los casos de DM tipo 2 suele ser una situacion establecida, sin observarse reduccion del filtrado glomerular por debajo de los limites normales.

IV. Estadio 4. Nefropatia diabetica establecida. Esta etapa define la ND propiamente dicha, que viene determinada por la presencia de proteinuria (excrecion urinaria de proteinas superior a 500 mg/24 horas) o macroalbuminuria (EUA superior a 300 mg/dia o cociente albumina/creatinina urinaria mayor de 300 mg/g), que en ocasiones puede ser de rango nefrótico [24]. Se estima que entre un tercio y la mitad de los pacientes con microalbuminuria progresaran a una situacion de nefropatia establecida. Este porcentaje es de aproximadamente un 20% en los casos de DM tipo 2, mientras que en los pacientes con DM tipo 1 llega hasta el 80%. Desde un punto de vista clinico, se constata hipertension arterial en las tres cuartas partes de los casos y existe retinopatia en grado variable. En este estadio comienza el descenso del filtrado glomerular, cuya perdida se estima en aproximadamente 1 ml/min/mes en la evolucion espontanea de esta complicacion.

Estructuralmente se describen de forma clasica cuatro tipos de lesiones Glomerulares [25]:

1) Glomeruloesclerosis nodular, la lesion histologica mas caracteristica, descrita por Kimmesltiel y Wilson. Se caracteriza por la presencia de nodulos de un material amorfo, hialino, acelular, ocasionalmente con aspecto lamelar, que pueden observarse aislados o agrupados en un mismo glomerulo, y confluir y llegar a producir la oclusion de los capilares. Suele afectar al glomerulo de forma segmentaria.

2) Glomeruloesclerosis difusa, que acompana generalmente a la forma nodular y es la lesion mas frecuente. Se caracteriza por el deposito intercapilar y mesangial de material hialino en la mayoria de los glomerulos y afecta al glomerulo como un todo, a diferencia de la forma nodular, donde la afectacion es segmentaria.

3) Gota capsular, lesion muy sugerente de ND que corresponde al deposito homogeneo y localizado de material hialino eosinofilo en la vertiente parietal de la capsula de Bowman, entre la membrana basal y la celula epitelial.

4) Fibrin-cap (gorro hialino o gorro de fibrina), lesion resultante de la extravasacion de componentes plasmaticos que se acumulan en segmentos perifericos del penacho capilar. Ademas del dano glomerular, tambien existe afectacion tubulointersticial y vascular. Las lesiones tubulo-intersticiales se caracterizan por fibrosis intersticial y atrofia tubular, con un engrosamiento desproporcionado de las membranas basales tubulares respecto a otras causas de atrofia tubular. El cambio vascular mas caracteristico es la hialinosis arteriolar, que afecta tanto a la arteriola aferente como a la eferente. La afectacion de esta ultima es virtualmente patognomonica de ND. Respecto a la inmunofluorescencia, la presencia de los depositos lineales de IgG y albumina en las paredes de los capilares glomerulares, asi como en las membranas basales de tubulos y capsula de Bowman, representan los cambios mas caracteristicos.

V. Estadio 5. Insuficiencia renal terminal. Aproximadamente entre 15 y 30 anos despues del diagnostico de la DM, y tras un tiempo variable caracterizado por la presencia de proteinuria persistente, la evolucion de la enfermedad alcanza la situacion de insuficiencia renal establecida. En este estadio se constata la presencia de retinopatia e hipertension arterial de manera practicamente universal y la afectacion cardiovascular es muy frecuente. La reduccion progresiva del filtrado glomerular determinara la aparicion de sintomatologia uremica y el desarrollo de complicaciones asociadas, y determinara la necesidad de iniciar tratamiento renal sustitutivo.

Agradecimientos

Instituto de Salud Carlos III (Programa de Intensificación de la Actividad Investigadora en el Sistema Nacional de Salud), MICINN (EC07/90021) y Sociedad Española de Nefrología.

Instituto de Salud Carlos III (Programa de Intensificación de la Actividad Investigadora en el Sistema Nacional de Salud), MICINN (EC07/90021) y Sociedad Española de Nefrología.Instituto de Salud Carlos III (Programa de Intensificación de la ActividadInvestigadora en el Sistema Nacional de Salud), MICINN(EC07/90021) y Sociedad Española de Nefrología.

Tablas
Tabla 1.
Vías metabólicas involucradas en los mecanismos lesivos a nivel renal en la diabetes mellitus
Tabla 2.
Características principales de los estadios evolutivos de la nefropatía diabética
Referencias Bibliográficas
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