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Fecha actualización: 10/07/15
doi: 10.3265/Nefrologia.2010.pub1.ed80.chapter2832
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Disfunción crónica tardía del trasplante renal


Daniel Serón Micas1, Francesc Moreso Mateos2
1Jefe del Servicio de Nefrología. Hospital Vall d´Hebron. Barcelona, Barcelona (España)
2Médico Adjunto del Servicio de Nefrología. Hospital Vall d´Hebron. Barcelona, Barcelona (España)
  Introducción

La disfunción crónica del injerto se define desde el punto de vista clínico, como el deterioro lento y progresivo de la función renal. Habitualmente se acompaña de proteinuria de grado variable e hipertensión. Las causas más frecuentes de disfunción tardía son: el rechazo mediado por anticuerpos, la fibrosis intersticial y atrofia tubular de origen no especificado, la recidiva de la enfermedad primaria y las glomerulonefritis de novo. Desde el punto de vista epidemiológico hay factores que se asocian a la disfunción crónica como son la edad del donante, la función retardada del injerto, los antecedentes de rechazo agudo, la nefrotoxicidad por anticalcineurínicos, la hipertensión arterial y la diabetes. El diagnóstico de la causa de disfunción crónica requiere la realización de una biopsia.

Evolución de la clasificación de la patología crónica

En la primera reunión del grupo de Banff del año 1991 se decidió abandonar el término «rechazo crónico» y se introdujo el de «nefropatía crónica del trasplante» para referirse a la presencia de fibrosis intersticial y atrofia tubular. Esta decisión se justificó en aquel momento con el argumento siguiente: el término rechazo crónico sugiere que la única causa de disfunción crónica es el daño dependiente de la respuesta aloinmune; en aquel entonces se sabía que otros factores como la edad del donante, las infecciones y la nefrotoxicidad por fármacos que no dependen de la respuesta aloinmune, también contribuían a la lesión renal crónica.

El término nefropatía crónica del trasplante fue adoptado rápidamente por la comunidad de trasplante pero, paulatinamente, fue utilizándose de forma inadecuada. Algunos autores utilizaban este término como si se tratase de una enfermedad específica y otros para referirse a la disfunción renal.

El conocimiento acerca de los mecanismos que contribuyen a la lesión renal evolucionó durante la década de los 90 gracias a la caracterización del papel de la respuesta humoral. En el año 2001, el grupo de Banff introdujo un cambio trascendental en la clasificación: la definición del rechazo agudo mediado por anticuerpos que se definió como la presencia de lesiones histológicas sugestivas (lesiones de necrosis tubular aguda, glomerulitis y necrosis arterial transmural), depósitos de C4d y presencia de anticuerpos donante específicos. En el año 2005 se definió el rechazo crónico mediado por anticuerpos de forma similar mediante tres criterios: lesiones sugestivas (glomerulopatía del trasplante, reduplicación de las membranas de los capilares tubulares, fibrosis intersticial/ atrofia tubular y engrosamiento intimal), C4d positivo y anticuerpos donante específicos.

Además, en el congreso de 2005 se hizo hincapié en que aparte del rechazo crónico mediado por anticuerpos, otras patologías que pueden diagnosticarse mediante biopsia también son causa frecuente de disfunción crónica: recurrencia de la enfermedad primaria, glomerulonefritis de novo o nefropatía por polioma. Estas modificaciones favorecieron una actitud más proactiva para diagnosticar a los pacientes con disfunción crónica y estimularon la indicación de la biopsia renal en el caso de disfunción y/o proteinuria.

En la (Tabla 1) se resumen los criterios para evaluar las lesiones crónicas del aloinjerto renal de acuerdo con la clasificación de Banff [1] [2].

Definición del rechazo crónico mediado por anticuerpos

El diagnóstico de rechazo crónico mediado por anticuerpos se basa en la presencia de las siguientes alteraciones:

Evidencia de cambios morfológicos característicos de lesión crónica

Debe observarse alguna de las siguientes alteraciones:

  • Glomerulopatía del trasplante, definida a partir de la presencia de dobles contornos en los capilares glomerulares. Habitualmente, la tinción con plata-metenamina y con ácido periódico de Schiff (PAS) son las mejores técnicas para visualizarlos. El estudio mediante inmunofluorescencia debe demostrar la ausencia de depósitos inmunes específicos.
  • Multilaminación de la membrana basal de los capilares peritubulares. Se precisa del estudio ultraestructural mediante microscopía electrónica.
  • Fibrosis intersticial y atrofia tubular.
  • Vasculopatía del trasplante, definida por el engrosamiento fibroso de la íntima arterial sin duplicación de la lámina elástica interna.
  • Otras alteraciones sugestivas son la presencia de glomerulitis (células mononucleares en los capilares glomerulares) o la marginación de células mononucleares en los capilares peritubulares (capilaritis), así como la presencia de un infiltrado intersticial rico en células plasmáticas.
Depósitos de C4d en los capilares peritubulares

Pueden estudiarse mediante técnicas de inmunofluorescencia (anticuerpo monoclonal) o inmunohistoquímica (anticuerpo policlonal). La inmunofluorescencia es más sensible y en ella el depósito a nivel glomerular no tiene valor diagnóstico.

Determinación de anticuerpos circulantes específicos contra el donante

Hoy en día la determinación de los anticuerpos se realiza mediante citometría de flujo con micropartículas. En primer lugar se determina la presencia de anticuerpos contra antígenos HLA de clase I y de clase II. Si existen anticuerpos, se determina la especificidad contra los distintos antígenos anti-HLA. En algunos pacientes se han descrito anticuerpos contra antígenos no HLA: anti-célula endotelial, anti-MICA (contra el antígeno A asociado a la cadena del complejo principal de histocompatibilidad de clase I), contra el receptor de la angiotensina 2 y otros contra proteínas de la matriz mesangial.

Alrededor del 50% de los pacientes no presenta las tres alteraciones (lesiones histológicas sugestivas, C4d y anticuerpos donante específicos). Por ello se estableció el diagnóstico de sospecha de rechazo humoral crónico para aquellos pacientes que cumplen solamente 2 de los 3 criterios necesarios según los criterios de Banff de 2005 [3].

Rechazo mediado por anticuerpos: nuevas aportaciones

Después de la definición de rechazo humoral crónico en 2005, algunos conceptos se han ido modificando.

En primer lugar, se ha demostrado que la presencia de C4d es poco específica. En las distintas series, entre el 20 y el 60% de los pacientes con lesiones sugestivas y anticuerpos donante específicos presentan una tinción de C4d negativa. Además, en pacientes con rechazo mediado por anticuerpos a los que se realiza más de una biopsia se ha descrito que el C4d puede ser positivo en una y negativo en la otra sugiriendo que la positividad para C4d oscila a lo largo de la evolución del rechazo mediado por anticuerpos. Esta alternancia se explicaría porque la positividad del C4d guarda relación con la cantidad de anticuerpo donante específico cuantificada mediante la intensidad de fluorescencia media, y esta varía a lo largo del seguimiento.

En los pacientes diagnosticados de rechazo humoral crónico es muy frecuente la presencia de glomerulitis y capilaritis de los capilares peritubulares. Cuando un paciente presenta estas lesiones se habla de daño de la microcirculación "microcirculatory injury" y datos recientes sugieren que esta lesión es más específica de rechazo mediado por anticuerpos que la presencia de depósitos de C4d.

En los estudios realizados mediante biopsias de seguimiento se ha observado que las lesiones características del rechazo humoral crónico preceden a la aparición de proteinuria y al deterioro funcional. Asimismo, en estudios de biopsias de seguimiento evaluadas mediante microscopía electrónica se ha demostrado que la hipertrofia endotelial precede en prácticamente 2 años a la aparición de lesiones histológicas detectables mediante microscopía óptica [4] [5] [6].

Fenotipo del rechazo humoral

En el congreso de Banff de 2011 se propuso la distinción de dos fenotipos distintos: el fenotipo 1 que corresponde al rechazo mediado por anticuerpos que ocurre en los pacientes con anticuerpos preformados antes del trasplante y el fenotipo 2 que es el rechazo mediado por anticuerpos que aparecen después del trasplante, tal como se muestra en la (Figura 1).

Los pacientes con anticuerpos donante específicos antes del trasplante, a pesar de recibir un tratamiento de desensibilización con plasmaféresis, inmunoglobulinas y rituximab tienen un riesgo aumentado de padecer rechazo humoral agudo y crónico. Al realizar biopsias de seguimiento, en una proporción de pacientes con anticuerpos donante específicos que no presentan rechazo humoral agudo, se ha observado la presencia de lesiones subclínicas características de rechazo humoral agudo que evolucionan hacia las lesiones características del rechazo humoral crónico. Estos datos, confirmados en estudios experimentales, demuestran que el rechazo humoral agudo, subclínico y el rechazo humoral crónico son fases distintas del mismo proceso: el daño histológico mediado por anticuerpos donante específicos.

El fenotipo 2, es decir el rechazo humoral debido a la aparición de anticuerpos donante específicos de novo aparece más tardíamente y está estrechamente asociado a la falta de cumplimiento del tratamiento [4].

Fibrosis intersticial y atrofia tubular de origen no especificado

Esta categoría se reserva para aquellos casos en los que se presentan lesiones de fibrosis intersticial y atrofia tubular sin una causa específica. En las biopsias de seguimiento esta lesión es frecuente y tiende a progresar durante los primeros meses.

Sin embargo, a partir de estudios realizados tanto en biopsias de seguimiento como en biopsias diagnósticas, desde hace unos años se ha ido imponiendo la idea de que la presencia de fibrosis intersticial y atrofia tubular solamente se asocia a un peor pronóstico en comparación a las biopsias con una histología normal cuando esta lesión se acompaña de inflamación túbulo-intersticial, ya sea en las áreas sanas del riñón o en las áreas que presentan fibrosis intersticial.

La presencia de un rechazo agudo previo o la nefropatía del polioma son factores de riesgo para este cuadro histológico que algunos autores denominan "i-IFTA". La fisiopatología de este cuadro histológico no se conoce bien aunque se ha sugerido que pudiera representar una forma de rechazo celular crónico. Otros autores sugieren que esta lesión se relacionaría con alteraciones de la capacidad de reparación del daño tisular [7] [8].

Nefropatía crónica por anticalcineurínicos

Los inhibidores de la calcineurina son vasoconstrictores renales y su administración se asocia a una disminución del filtrado glomerular en comparación con las pautas sin anticalcineurínicos basadas en los inhibidores de mTOR o belatacept. La administración de ciclosporina en la rata a dosis superiores a las que se utilizan en la clínica, se asocia a lesiones de fibrosis intersticial y atrofia tubular (que en los estadios más iniciales se presentan característicamente en bandas), hialinosis arteriolar, esclerosis glomerular, microvacuolización isométrica de las células tubulares epiteliales y microcalcificaciones tubulares. Ninguna de estas lesiones es específica de nefrotoxicidad ya que se han descrito en pacientes que reciben tratamientos sin calcineurínicos. Por lo tanto, el diagnóstico de nefropatía por anticalcineurínicos es difícil de objetivar y su prevalencia depende fundamentalmente de los criterios utilizados para definirlo.

En general, se acepta que las lesiones más sugestivas de nefrotoxicidad crónica por inhibidores de la calcineurina son la presencia de hialinosis arteriolar por necrosis de las células musculares lisas de la pared de la arteriola y su sustitución por un depósito hialino. En este caso la lesión se presenta como nódulos arteriolares hialinos. Esta forma de hialinosis es distinta de la que se asocia a hipertensión o diabetes que afecta a toda la pared arteriolar [9].

Recidiva de la enfermedad de base

El diagnóstico de recidiva de la enfermedad de base requiere la misma caracterización histológica en el riñón nativo y en el riñón trasplantado. Su incidencia (Tabla 2) es variable y depende de la enfermedad primaria y del tiempo de evolución postrasplante: a mayor tiempo de evolución mayor posibilidad de recidiva de la enfermedad originaria. Representa la tercera causa de fracaso del injerto tras la muerte del paciente con injerto funcionante y el rechazo mediado por anticuerpos. Las manifestaciones clínicas características son difíciles de separar de otras complicaciones del trasplante renal. Una proteinuria superior a 3g/d es sugestiva de enfermedad glomerular. La presencia de un sedimento activo es otro dato de sospecha en pacientes con el antecedente de insuficiencia renal por glomerulonefritis.

A continuación se describen las características de la recidiva de distintas glomerulonefritis:

Glomerulonefritis focal y segmentaria

El mayor riesgo de recidiva se da en pacientes pediátricos. La evolución rápida de la enfermedad hacia la insuficiencia renal crónica terminal (menos de 3 años), la proliferación mesangial en la biopsia y la recidiva en un trasplante previo son factores de riesgo asociados a una alta probabilidad de recidiva de la enfermedad. Otros factores de riesgo son el uso de terapia de inducción con sueros antilinfocitarios y la raza del paciente, siendo más frecuente la recidiva en pacientes de raza negra. La enfermedad en muchos casos se manifiesta en el postrasplante inmediato con proteinuria masiva y disfunción del injerto. En estos casos la microscopía óptica es inespecífica. La recidiva precoz se asocia con mayor frecuencia a función retrasada y rechazo agudo. El tratamiento precoz con plasmaféresis o inmunoadsorción puede conseguir remisiones completas. Recientemente se ha informado de una tasa de remisión del 90% combinando tratamiento con plasmaféresis periódica y ciclosporina. El uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden ayudar a controlar la proteinuria. El trasplante de donante vivo, que ha sido desaconsejado en estas situaciones, presenta una menor pérdida de injertos por recidiva que el de cadáver, por lo que su indicación ha de valorarse en función de la situación del paciente.

Glomerulonefritis membranoproliferativa

Desde el punto de vista de la microscopía óptica, es difícil de diferenciar de la glomerulopatía del trasplante. El diagnóstico diferencial requiere la demostración de depósitos subendoteliales mediante inmunofluorescencia y/o microscopía electrónica La recidiva de la glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo I es frecuente y la tasa de pérdidas por recidiva es alta. La glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II recidiva prácticamente en todos los pacientes. Son factores de riesgo de pérdida del injerto la presencia de proliferación extracapilar en la biopsia, el género masculino y la proteinuria masiva. No hay un tratamiento bien definido en estos casos.

Glomerulonefritis mesangial por IgA y púrpura de Schonlein- Henoch

La nefropatía IgA es la enfermedad glomerular más prevalente en nuestro ámbito. Los estudios realizados muestran con frecuencia aparición de depósitos de IgA post-trasplante, aumentando la probabilidad de su detección con el paso de los años. Sin embargo, el significado clínico de estos depósitos es incierto, ya que se han observado tanto en pacientes con función renal e histología normal como en pacientes con proteinuria, hematuria, insuficiencia renal progresiva y proliferación endocapilar en la biopsia. En un estudio con biopsias de seguimiento durante los 2 primeros años post-trasplante se observó una tasa de recidiva del 32%, que en el 50% de los casos ocurría en pacientes sin alteraciones urinarias. Esta recidiva fue menos frecuente en los pacientes tratados con ciclosporina y en los trasplantes con mayor compatibilidad en locus DR.

Aunque la tasa de recidiva es elevada, los pacientes con nefropatía IgA tienen una vida media del injerto similar a la de los pacientes con otras enfermedades renales, de tal modo que en menos del 10% de los casos la recidiva de la enfermedad conduce al fracaso del injerto. Aunque no todos los estudios lo confirman, la recidiva de nefropatía IgA parece ser más frecuente en los pacientes que reciben un injerto de donante vivo y en aquellos con una peor histocompatibilidad. No existe un tratamiento específico, aunque al igual que en la enfermedad primaria se puede utilizar el tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina. No existen datos fiables respecto a los beneficios de combinaciones específicas de inmunosupresores, pero se ha sugerido que la recidiva puede ser menor en los pacientes tratados con timoglobulina y micofenolato mofetilo. Además, un análisis del registro australiano sugiere que la recidiva es menos frecuente en los pacientes a los que no se les retiran los esteroides.

La púrpura de Schönlein-Henoch es una vasculitis de pequeño vaso que puede aparecer a nivel renal, cutáneo, intestinal y articular. Desde el punto de vista renal se caracteriza por el depósito mesangial de IgA y al igual que en la enfermedad limitada al riñón la presencia de recidiva histológica es más elevada que la de recidiva clínica (78% vs. 22%, respectivamente). La enfermedad se manifiesta como proteinuria, hematuria y disfunción renal. La recidiva es más frecuente en los casos que presentan ANCA IgA y tiene peor pronóstico en los pacientes que presentan proliferación extracapilar.

Glomerulonefritis membranosa

La glomerulonefritis membranosa se caracteriza por un engrosamiento de la membrana basal glomerular debido al depósito de inmunocomplejos a nivel subepitelial. En su patogenia se ha involucrado la aparición de anticuerpos IgG contra diversas proteínas de los podocitos (receptor de fosfololipasa M2 y otros). La tasa de recidiva descrita es variable (30-50%) y se ha relacionado en pocas ocasiones con la pérdida del injerto (5-10%). El diagnóstico se realiza habitualmente en pacientes que presentan proteinuria de rango nefrótico. La recidiva aparece a lo largo del seguimiento post-trasplante con una media de 13 meses, pero recientemente se ha descrito el hallazgo de depósitos subepiteliales en el estudio mediante microscopia electrónica de forma muy precoz. El tratamiento con corticoides o citostáticos no parece ser efectivo; en cambio, durante los últimos años se han descrito casos con buena respuesta a anticuerpos anti-CD20 (Rituximab®). En una serie de la Clínica Mayo utilizando biopsias de seguimiento se ha reportado una tasa de recidiva del 41% a los 4 meses de seguimiento aunque en el 50% de esos casos no había proteinuria significativa. En esta serie y en otras se ha reportado una tasa de remisión completa/parcial tras el tratamiento con Rituximab® del 75%.

Glomerulonefritis por anticuerpos antimembrana basal glomerular

La recidiva es rara si han desaparecido los anticuerpos antimembrana basal glomerular circulantes al menos 6 meses antes del trasplante. La recidiva debe tratarse con esteroides, ciclofosfamida y plasmaféresis.

Síndrome hemolítico urémico

La tasa de recidiva es variable, pero implica mal pronóstico para el injerto. En un meta-análisis reciente la supervivencia del injerto al año fue del 33% en los que presentaron recidiva frente al 77% en los que no hubo recidiva. Son factores de riesgo la edad adulta al inicio del síndrome, la evolución rápida de la enfermedad primaria hacia la insuficiencia renal terminal, el trasplante precoz y el uso de anticalcineurínicos. La máxima incidencia de recidiva se observa a los 6 meses del trasplante y debe diferenciarse del síndrome hemolítico urémico secundario a ciclosporina, tacrolimus, inhibidores de mTOR, OKT3 o rechazo grave. El tratamiento con plasmaféresis y la supresión de estos fármacos puede ser suficiente para revertir el cuadro. En los últimos años se han caracterizado diversas alteraciones genéticas en las proteínas reguladoras del sistema del complemento que se asocian a distintos riesgos de recidiva. La identificación genética debe realizarse en los casos con antecedentes de síndrome hemolítico no asociado a infección por E Coli. Se ha llegado a realizar trasplante combinado hepatorrenal para proporcionar una síntesis de proteínas reguladoras no anómalas. Recientemente, se ha descrito la efectividad del tratamiento con eculizumab en pacientes con recidiva del síndrome hemolítico urémico tras el trasplante [10] [11] [12] [13].

Vasculitis anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo positivos

La tasa de recidiva es baja, aunque la enfermedad puede aparecer en cualquier momento del seguimiento. Por ello, en los pacientes con enfermedad renal crónica secundaria a vasculitis, se aconseja realizar el trasplante una vez se ha conseguido la remisión clínica. En pacientes libres de enfermedad, la existencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) no es una contraindicación para el trasplante. Después del trasplante debe vigilarse la aparición de síntomas renales y/o extrarrenales, y en caso de recidiva valorar el tratamiento con plasmaféresis y considerar la substitución del micofenolato mofetilo por ciclofosfamida.

Lupus eritematoso sistémico

La tasa de recidiva del lupus eritematoso sistémico (LES) reportada por diferentes grupos es muy diversa (5-54%). Esta variabilidad se explica porque las indicaciones de la biopsia son distintas, las poblaciones estudiadas son diferentes, el tiempo de seguimiento es distinto y el método de estudio de la biopsia no siempre es completo. Clínicamente se caracteriza por hematuria y proteinuria que pueden asociarse a clínica extra-renal y datos biológicos de actividad. Desde el punto de visto histológico en la mayoría de las ocasiones se presenta una nefritis lúpica con proliferación mesangial (clase II), aunque también se han descrito casos de glomerulonefritis proliferativa focal (clase III) y difusa (clase IV).

Aunque la tasa de recidiva es relativamente elevada, en pocas ocasiones la recidiva de la enfermedad conduce al fracaso del injerto: los diversos estudios disponibles confirman que la supervivencia del injerto en los pacientes con LES no es distinta a la de los pacientes con otras nefropatías. Los pacientes que presentan anticuerpos antifosfolípido y/o anticoagulante lúpico tienen más riesgo de recidiva y en ellos los eventos trombóticos son más frecuentes.

Recidiva de otras enfermedades

En la diabetes mellitus tipo 1, el trasplante renal aislado conlleva un peor pronóstico del injerto y del paciente que el trasplante renopancreático. En la hiperoxaluria primaria, la afectación del injerto tras el trasplante es la regla. El tratamiento de elección es el trasplante doble de hígado y riñón [14].

Glomerulonefritis de NOVO

La glomerulonefritis membranosa puede aparecer tanto en adultos como en niños. Se asocia a infección por virus de la hepatitis C y B. Se ha especulado que en algunos casos pudiera representar una forma especial de rechazo humoral o alternativamente una respuesta inmunológica a antígenos extraños de origen tubular o glomerular. A veces responde a un incremento de la dosis de esteroides. La infección por virus de la hepatitis C también puede asociarse a una nefritis crioglobulinémica (con disminución del complemento) o membranoproliferativa.

Hasta en el 15% de los casos de síndrome de Alport puede detectarse una glomerulonefritis con anticuerpos antimembrana basal glomerular de patrón lineal. Los anticuerpos se producen frente a los antígenos de la cadena de colágeno tipo IV. En un 3-5% de los casos se produce una glomerulonefritis extracapilar con mal pronóstico, que requiere tratamiento con plasmaféresis. Ocasionalmente puede desarrollarse un síndrome hemolítico urémico en pacientes tratados con ciclosporina A, tacrolimus o sirolimus.

Finalmente, se ha descrito la aparición de lesiones de nefropatía diabética en pacientes con diabetes pretrasplante y postrasplante. Se ha referido que estas lesiones aparecen de forma más rápida en el injerto renal que en el riñón nativo.

Obstrucción del tracto urinario y pielonefritis crónica

Todo paciente que presente disfunción crónica tardía debe ser evaluado ecográficamente con el fin de descartar obstrucción de la vía urinaria. Las obstrucciones tardías obedecen generalmente a estenosis isquémica o inmunológica del uréter y a litiasis.

El hallazgo ecográfico de hidronefrosis debe seguirse de la realización de un renograma isotópico con furosemida con el fin de establecer la repercusión funcional. En estos casos, los hallazgos en la histología se caracterizan por la dilatación de los túbulos renales, con la presencia de cilindros con proteína de Tamm-Horsfall.

En pacientes con infecciones urinarias de repetición, la existencia de reflujo del neomeato urinario incrementa el riesgo de pielonefritis aguda y crónica. Los pacientes con alteraciones de la vía urinaria (trasplante renal con neovejiga, vejiga neurógena, sondajes uretrales intermitentes, etc.) tienen un riego incrementado de pielonefritis crónica. En los pacientes con infecciones frecuentes, sobre todo en los que han padecido pielonefritis, está indicada la profilaxis antibiótica y la acidificación de la orina. Histológicamente, los pacientes con pielonefritis crónica presentan lesiones que se caracterizan por la presencia de células polimorfonucleares intratubulares o peritubulares y la formación de folículos linfoides.

Infección vírica crónica

En el capítulo 44 se revisan las infecciones por poliomavirus y su relevancia en la disfunción tardía del injerto. Las infecciones por citomegalovirus pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de disfunción crónica, posiblemente al incrementar el número de episodios de rechazo agudo.

Nefropatía hipertensiva

La hipertensión arterial tiene una elevada prevalencia en el trasplante renal y contribuye negativamente a la supervivencia del injerto y del paciente (ver Capítulo 46). Las lesiones histológicas asociadas a la hipertensión son el engrosamiento de la íntima arterial con reduplicación de la lámina elástica. Esta alteración puede confundirse con la vasculopatía del trasplante caracterizada por la formación de una neoíntima. La hipertensión se asocia a hialinosis arteriolar y cambios hialinos arteriolares que afectan a toda la pared vascular. La hialinosis nodular es más sugestiva de nefrotoxicidad por anticalcineurínicos.

Diagnóstico de la disfunción crónica

La disfunción crónica se caracteriza por un incremento progresivo de la creatinina plasmática asociado con frecuencia a hipertensión arterial y proteinuria y el diagnóstico de la enfermedad responsable requiere la evaluación de los datos clínicos e histológicos. La indicación de la biopsia debe ser precoz, con el fin de poder iniciar el tratamiento lo antes posible en aquellas entidades en las que el tratamiento puede modificar la historia natural de la enfermedad, como es el caso de la nefropatía por polioma o la glomerulonefritis membranosa. Además del diagnóstico, la biopsia renal aporta información sobre el pronóstico de la enfermedad. Por ello, en algunos centros se realizan biopsias de seguimiento en diferentes intervalos de tiempo con el fin de evaluar la aparición precoz de lesiones, aunque su uso rutinario no se ha extendido a la mayor parte de las unidades de trasplante.

No debemos olvidar que la fibrosis intersticial y la atrofia tubular pueden existir en el riñón del donante, especialmente en caso de donantes expandidos (edad avanzada, hipertensión arterial y diabetes, ver Capítulo 40) junto con la presencia de esclerosis glomerular y de cambios vasculares (hiperplasia de la íntima y hialinización arteriolar). Una vez considerados estos hechos, el diagnóstico diferencial entre lesiones del donante, nefrotoxicidad crónica por inhibidores de la calcineurina y fibrosis intersticial/atrofia tubular de origen no especificado supone un reto.

Debe tenerse en cuenta que en la práctica clínica habitual en el injerto renal suelen observarse hallazgos asociados con factores inmunológicos, junto a nefrotoxicidad y otras lesiones. Esto hace difícil, en algunos casos, alcanzar un diagnóstico etiológico específico [7] [9].

Tratamiento de la disfunción crónica

Hasta la actualidad no se ha definido un tratamiento adecuado para el rechazo crónico activo mediado por anticuerpos. En el rechazo humoral agudo se han demostrado los beneficios de los recambios plasmáticos asociados a inmunoglobulinas y anticuerpos anti-CD20, pero en el rechazo crónico no existe evidencia de la utilidad de ningún tratamiento. La combinación de inmunoglobulinas con anticuerpos anti-CD20 podría ser eficaz para detener o al menos frenar el progresivo deterioro de la función renal.

En los pacientes con fibrosis intersticial y atrofia tubular asociadas a inflamación, el ajuste de la inmunosupresión mediante pulsos de esteroides o asociando ácido micofenólico puede, ocasionalmente, estabilizar e incluso mejorar la función renal.

La sustitución de los inhibidores de la calcineurina por inhibidores de mTOR, sirolimus y everolimus, se asocia a una mejoría de la función renal si se realiza precozmente o en pacientes con función renal preservada. Puede asociarse a un empeoramiento de la proteinuria en los injertos que presentan una tasa de filtración glomerular < 40 ml/min, proteinuria > 1 g/día o un grado moderado de fibrosis intersticial y atrofia tubular severa en la biopsia renal.

Otras intervenciones no inmunológicas han ofrecido resultados variables. El control estricto de la presión arterial mediante antagonistas del calcio o IECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) parece una aproximación adecuada, pero sus resultados no han sido claramente evaluados en estudios a largo plazo. La información disponible mediante estudios retrospectivos ofrece resultados discordantes sobre los beneficios del tratamiento con IECA/ARA II sobre la supervivencia del injerto. Algo similar ocurre con el control de la hiperlipidemia mediante el uso de estatinas, que también se ha relacionado con una mejora de la supervivencia del injerto. Otras opciones, como la restricción proteica de la dieta y los antiagregantes plaquetarios han ofrecido pobres resultados.

La individualización de la inmunosupresión con los nuevos fármacos inmunosupresores puede contribuir a mejorar los resultados (ver Capítulos 43 y 50). Asimismo, la reducción en los tiempos de isquemia, la adecuada compatibilidad entre donante y receptor (considerando edad, peso y compatibilidad HLA) (ver Capítulo 41) y el tratamiento agresivo de la hipertensión, la dislipidemia (ver Capítulo 46.1) y la diabetes postrasplante ver Capítulo 46.2) pueden contribuir a reducir la incidencia de disfunción crónica tardía.

Tablas
Tabla 1.
Lesiones de los distintos compartimentos del injerto renal
Tabla 2.
Recidiva de enfermedad primaria en el trasplante renal
Imágenes
Figura 1.
Existen dos fenotipos distintos en el rechazo mediado por anticuerpos. El fenotipo 1 es el rechazo en pacientes con anticuerpos donante específicos antes del trasplante que reciben un tratamiento de desensibilización. Estos pacientes tienen un riesgo aumentado de rechazo humoral agudo que generalmente responde al tratamiento aunque el riesgo de desarrollar un rechazo humoral crónico es muy elevado. En otros pacientes, después del tratamiento de desensibilización aparece un rechazo humoral subclínico que evoluciona hacia el rechazo humoral crónico. El fenotipo 2 es el rechazo humoral que aparece ne los pacientes que desarrollan anticuerpos "de novo". Aparece más tarde y se relaciona con la falta de cumplimiento del tratamiento inmunosupresor
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