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Fecha actualización: 20/09/16
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Ácido úrico y enfermedad renal crónica


MARIAN GOICOECHEA

Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

 

Homeostasis del ácido úrico

El ácido úrico es un producto final del metabolismo de las purinas que es sintetizado principalmente en hígado e intestinos, aunque también en tejidos periféricos como el músculo, endotelio y riñones. La asociación entre ácido úrico y enfermedad renal es muy estrecha, ya que el ácido úrico se elimina en sus 2/3 partes por el riñón, por lo que cuando cae el filtrado glomerular, los niveles de ácido úrico aumentan. Una tercera parte se elimina por las heces, y en presencia de estrés oxidativo, el ácido úrico se puede metabolizar a alantoina, parabanato y aloxano. La mayoría del ácido úrico plasmático es filtrado por el riñón, y el 90% del mismo sufre reabsorción tubular proximal a través del transportador aniónico URAT1, que es el lugar de acción de algunos fármacos uricosúricos como probenecid, benzbromarona y losartán. Más recientemente, se ha propuesto GLUT9 [1], un miembro de la familia de transportadores de glucosa, como un regulador principal en la homeostasis del ácido úrico. En humanos, se expresa principalmente en la membrana basolateral del túbulo contorneado proximal [2].

La hiperuricemia se define como el aumento del ácido úrico por encima de su punto de solubilidad en agua (6,8 mg/dl) y puede aparecer por una sobreproducción, una disminución en la excrección o ambos procesos.

La hiperuricemia puede dar lugar a un espectro clínico variable: artritis gotosa aguda debida a la precipitación de cristales de urato monosódico a nivel de articulaciones; la gota tofácea debida a la precipitación de los cristales en piel y tejido celular subcutáneo; la nefrolitiasis úrica; la nefropatía aguda por ácido úrico debida a precipitación de cristales intratubulares (frecuente en procesos linfoproliferativos tras tratamientos quimioterápicos, asociada al síndrome de lisis tumoral) y la nefropatía crónica por ácido úrico debida al depósito de cristales de urato en el intersticio medular, produciendo fibrosis intersticial. Además existen alteraciones congénitas que afectan al gen de la uromodulina y que producen una nefropatía familiar juvenil hiperuricémica. Pero, un gran porcentaje de pacientes con niveles elevados de ácido úrico permanecen asintomáticos. En los últimos años se ha demostrado en modelos experimentales que la hiperuricemia produce daño renal no relacionado con la precipitación de cristales de urato, por lo que el tratamiento de la misma independientemente de la presencia de síntomas sería beneficioso.

En los pacientes con ERC existen diferentes factores que pueden aumentar los niveles de ácido úrico y vienen reflejados en la (Tabla 1).

Gota en la enfermedad renal crónica

Desconocemos la prevalencia de gota en los pacientes con ERC. Ifudu y cols [3], mostraron que entre pacientes con ERC avanzada la prevalencia de artropatía gotosa era de un 6,5%, desapareciendo casi por completo cuando los pacientes entraban en diálisis. Datos similares fueron publicados en un estudio epidemiológico japonés [4], con una prevalencia de un 14% entre pacientes con ERC, descendiendo hasta un 2,8% en pacientes en diálisis. Goicoechea M y cols[5] analizaron la prevalencia de gota en una cohorte de 400 pacientes (228 hombres y172 mujeres) con una edad media de 66,94±16,4 años: 35 estadio 1, 49 estadio 2, 230 estadio 3 y 86 estadio 4 de ERC. 113 pacientes recibían tratamiento con alopurinol y 287 no tomaban ningún fármaco hipouricemiante. De los 400 pacientes, un 14% presentaron artropatía gotosa: 43 hombres (19,5%) y 13 mujeres (7,6%). Según la etiología de la ERC, la nefropatía vascular y la no filiada (que incluía la patología obstructiva) fueron las que más se asociaron con la artropatía gotosa. Respecto a las comorbilidades, los pacientes hipertensos presentaron con más frecuencia gota (un 16% vs 7%, p=0,023). No encontramos asociación entre gota, cardiopatía, diabetes y dislipemia .

Existía una correlación inversa entre los niveles de ácido úrico y filtrado glomerular estimado (r=-0,338, p<0,001) que mejoraba cuando excluíamos los 113 pacientes que estaban recibiendo alopurinol (r=-0,447, p<0,001). Asi 52 de los pacientes con gota tenían ERC estadio 3 o 4, y sólo 4 de los pacientes estadio 2. El 48,5% de los hombres en nuestra consulta con artropatía gotosa tenían hiperuricemia (úrico > 7 mg/dl), un 23% a pesar de recibir tratamiento con alopurinol. Un 45% de los hombres y un 51% de las mujeres presentaban hiperuricemia asintomática, 11% y 9% respectivamente a pesar de recibir tratamiento con alopurinol [4].

Por lo tanto, el agente hipouricemiante más utilizado en nefrología parece que no consigue reducir los niveles de ácido úrico por debajo del objetivo recomendado para evitar la precipitación de cristales de urato monosódico (< 6 mg/dl). Esto es debido fundamentalmente a que en pacientes con ERC la dosis de alopurinol debe ser ajustada y con filtrado glomerular (FG) por debajo de 60 ml/min/1,73 m2, la dosis recomendada no puede superar los 200 mg/día. Recientemente se ha comercializado un nuevo inhibidor selectivo de la xantino- oxidasa, febuxostat, que no requiere ajuste de dosis en ERC, aunque la experiencia en FG< 30 ml/min/1,73 m2 es escasa, y su principal ventaja frente a alopurinol es su gran potencia en la reducción de ácido úrico.

Hiperucemia y enfermedad renal

Tradicionalmente, la hiperuricemia asociada con hiperuricosuria produce enfermedad renal por el deposito intraluminal de cristales en los túbulos colectores de la nefrona, de una forma similar al depósito de cristales en la artropatía gotosa. Los cristales de ácido úrico tienen la capacidad de adherirse a la superficie las células epiteliales renales e inducen una respuesta inflamatoria aguda.

Sin embargo, en contra del papel del ácido úrico en la formación de cristales y su probable daño renal, el ácido úrico bajo condiciones fisiológicas tiene un potente papel como antioxidante. Asimismo, basado en estudios experimentales, se ha demostrado que la hiperuricemia a largo plazo produce cambios hemodinámicos e histológicos a nivel renal que pueden conducir al desarrollo de ERC de novo no relacionada con el depósito de cristales de urato a nivel del intersiticio medular o a acelerar la progresión de una nefropatía existente. En un modelo murino en el que se generó hiperuricemia mediante la administración de ácido oxónico, un inhibidor de la uricasa, en ratas 5/6 nefrectomizadas se observó un aumento de la presión arterial con vasoconstricción de la arteriola aferente, vasoconstricción cortical con descenso de la tasa de filtración glomerular por nefrona e hipertensión intraglomerular con desarrollo posterior de glomeruloesclerosis y fibrosis túbulo-intersticial [6]

Por lo tanto las principales lesiones que produce la hiperuricemia a nivel renal son glomeruloesclerosis, arteriolopatía y fibrosis intersticial. El mecanismo de lesión se debe al desarrollo de una arteriolopatía glomerular que deteriora la respuesta de autorregulación renal y causa hipertensión glomerular.

Los posibles mecanismos por los que la hiperuricemia puede aumentar la incidencia de ERC y acelerar su progresión son sintetizados en la (Tabla 2).

Ácido úrico como predictor de enfermedad renal

Dos grandes estudios prospectivos epidemiológicos realizados en Japón fueron los primeros en examinar la relación entre ácido úrico y desarrollo de enfermedad renal [7] [8]. En el primero se evaluó el riesgo de insuficiencia renal en una cohorte prospectiva de 49.413 hombres japoneses estatificados por cuartiles de ácido úrico, según niveles de ERC y seguidos durante 5,4 años. El tener un ácido úrico por encima de 8,5 mg/dl aumentaba 8 veces el riesgo de desarrollar ERC frente a niveles de hiperuricemia moderada (5-6,4 mg/dl). En el segundo de los estudios, Iseki y cols [8] evaluaron la incidencia acumulativa de ERC en una cohorte de 48.177 hombres y mujeres japoneses seguidos durante 7 años. La incidencia de ERC fue mayor en el grupo de hombres con úrico ≥ 7 mg/dl y mujeres con ≥ 6 mg/dl. Hsu y cols [9]publicaron un gran estudio epidemiológico que incluye 175700 sujetos sanos, seguidos durante 25 años y encontraron que existe una asociación entre hiperuricemia y desarrollo de ERC. Estos datos se corroboran con otro gran estudio epidemiológico realizado en Los Apalaches, que incluyó a 49295 sujetos sanos [10].

Los datos combinados del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities y CHS (Cardiovascular Health Study) [11], que incluyen un total de 13.338 pacientes, muestran que cada aumento de 1 mg/dl de ácido úrico incrementa el riesgo de desarrollo de ERC entre un 7-16%. Estos resultados contrastan con los datos por separado del estudio CHS [12] que no muestran asociación entre niveles de ácido úrico e incidencia de ERC, aunque los sujetos incluidos en los quintiles cuarto y quinto de ácido úrico sí tenían un mayor riesgo de presentar un descenso más rápido del FG (> 3 ml/min/1,73 m2). Una explicación a estos resultados contradictorios podría ser que el CHS sólo incluyó pacientes mayores de 65 años. Tampoco se confirmó esta asociación en el estudio MDRD (Modification of Diet of Renal Disease), en el que la hiperuricemia no se asoció con mayor incidencia de ERC [13].

Sin embargo, recientemente, Bellomo y cols [14] en 900 adultos sanos seguidos durante 5 años encontraron que el aumento de 50 mmol/l (1 mg/dl) de ácido úrico se asocia con el aumento de un 23% de riesgo de una caída de FG de más de 2 ml/min/año.Un estudio reciente retrospectivo basado en 680 pacientes diagnosticados de poliquistosis renal, muestra que el aumento de ácido úrico se asocia con hipertensión, mayor volumen renal y mayor progresión a ERC [15]. The Jerusalem Lipid Research study mostró en 2449 sujetos que la hiperuricemia aumentaba el riesgo de ERC en hombres en 1.94 y en mujeres en 5,60, además aumentaba el riesgo de fracaso renal agudo y de mortalidad global [16].

Estos resultados en población general (Tabla 3) se han confirmado en población diabética y en trasplantados renales. En diabéticos tipo 1 [17], el aumento de ácido úrico se asocia a un deterioro en la tasa de FG incluso en pacientes que no tienen albuminuria y aún más importante [18], la hiperuricemia en DM tipo 1 es factor predictivo de desarrollo de albuminuria a los 6 años en un estudio de 324 pacientes [19]. Recientemente se ha publicado un estudio en 1449 pacientes diabéticos tipo 2 seguidos durante 5 años [20]. La hiperuricemia aumenta el riesgo de desarrollo de ERC, definida como una caida del FG por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 o la aparición de macroalbuminuria, independientemente de la edad, sexo, indice de masa corporal, hemoglobina glicosilada, duración de la diabetes, hipertensión y albuminuria basal.

En trasplantados renales la media de ácido úrico durante los 6 primeros meses postrasplante predice de forma independiente la supervivencia del injerto independientemente del grado de función renal durante esos primeros meses y de otros factores que influyen en la función del injerto [21].

En resumen, la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados en población general, así como los realizados en diabéticos y trasplantados renales demuestran una asociación entre hiperuricemia y caída del filtrado glomerular a largo plazo.

Ácido úrico e hipertensión arterial

Estudios clínicos y experimentales avalan la posibilidad de que un aumento de ácido úrico pueda producir HTA. Los factores dietéticos, genéticos o medioambientales pueden condicionar el desarrollo de hiperuricemia y a largo plazo el desarrollo de HTA. Por una parte, la dieta rica en fructosa o rica en carnes con purinas y la exposición al plomo puede causar hiperuricemia. Además, las madres con altos niveles de ácido úrico por su dieta o condicionados por la presencia de preeclampsia, obesidad o prehipertensión pueden transferir ácido úrico a la circulación fetal a través de la placenta, lo que puede condicionar un retraso de crecimiento intrauterino y una reducción en el número de nefronas. Y se ha observado que los niños nacidos con bajo número de nefronas pueden tener hiperuricemia en edad adulta. La hiperuricemia crónica estimula el sistema renina angiotensina e inhibe la liberación de óxido nítrico endotelial, contribuyendo a la vasoconstricción renal y posiblemente aumentando la presión arterial. La vasoconstricción renal persistente puede contribuir a la arterioesclerosis y al desarrollo de hipertensión sal sensible incluso si la hiperuricemia es corregida.

Muchos ensayos epidemiológicos realizados en población general han demostrado que el aumento de ácido úrico incrementa el riesgo relativo de desarrollo de HTA (ver Tabla 4). Sin embargo sólo existe un pequeño estudio de intervención terapeútica [22], donde se demuestra que el control del ácido úrico disminuye la presión arterial. Treinta adolescentes con HTA esencial de inicio reciente y que nunca habían sido tratados, con niveles de ácido úrico superior a 6 mg/dl fueron randomizados a recibir placebo o alopurinol 200 mg, dos veces al día durante cuatro semanas. El grupo de adolescentes que fue tratado con alopurinol, sufrió un descenso significativo de la PAS y PAD.

Por lo tanto las evidencias actuales que avalan que existe una relación entre hiperuricemia e HTA se pueden resumir:

  1. Un nivel elevado de ácido úrico predice el desarrollo de hipertensión en estudios epidemiológicos realizados en población general.
  2. Niveles elevados de ácido úrico se observan en un 25-60% de pacientes con hipertensión esencial no tratados y casi en un 90% de pacientes adolescentes con HTA de diagnóstico reciente.
  3. El aumento de ácido úrico en ratas resulta en HTA, con las características clínicas, hemodinámicas e histológicas típicas de la HTA esencial.
  4. La disminución del ácido úrico, en pacientes adolescentes con HTA de reciente diagnóstico, con un inhibidor de la xantino-oxidasa disminuye la presión arterial.
Ácido úrico y enfermedad cardiovascular

El aumento de acido úrico se correlaciona con otros muchos factores de riesgo cardiovascular: diabetes, hipertensión, síndrome metabólico, etc. (ver Tabla 5) lo que hizo inicialmente considerarle como un epifenómeno y no como un factor causal de riesgo cardiovascular [23]. Sin embargo, más recientemente, análisis posthoc de grandes estudios epidemiológicos realizados en población general [24], han encontrado una asociación entre hiperuricemia y aumento del riesgo cardiovascular a largo plazo como se muestra en la (Tabla 6). El único estudio que no encontró dicha asociación fue el estudio Frammingham. Wen y cols [25] en un gran estudio epidemiológico de población general realizado en Taiwan, encuentran que en 484569 adultos con una edad media de 41 años y seguidos durante una mediana de 8,5 años, el aumento de ácido úrico se asocia con un mayor riesgo cardiovascular. La importancia de este estudio, además del gran tamaño muestral, es que incluye pacientes de bajo riesgo cardiovascular. En este subgrupo de pacientes, el tener niveles de úrico por encima de 8 mg/dl, aumenta la mortalidad cardiovascular en un 230%.

Sin embargo, todos estos trabajos solo muestran una asociación entre riesgo cardiovascular e hiperuricemia y los estudios de intervención son en la actualidad escasos. El ácido úrico puede inducir crecimiento de los cardiomiocitos y fibrosis intersticial cardiaca, hecho que se corrobora en un trabajo realizado en Japón, en el que los pacientes con mayores niveles de ácido úrico tuvieron mayor prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda [26]. Más recientemente, se ha publicado un estudio aleatorizado y cruzado en el que se randomiza a 65 pacientes con angina crónica estable a recibir placebo o altas dosis de alopurinol (600 mg/día). Cuando los pacientes reciben tratamiento con alopurinol, mejora su capacidad de ejercicio y el tiempo hasta la aparición de dolor torácico [27]. Un análisis reciente epidemiológico realizado en Italia en 149.217 sujetos sanos, ha mostrado que la concentración de ácido úrico se correlaciona con la morbilidad cardiovascular y esta asociación es mayor en pacientes con ERC previa.

Ácido úrico y pronóstico en pacientes con ERC

Los  datos actuales sugieren que el ácido úrico puede ser un factor de riesgo o un biomarcador de pronóstico renal y cardiovascular en población renal.

Aunque la hiperuricemia es una condición muy frecuente que acompaña a los pacientes con ERC, la relación entre hiperuricemia y caída del filtrado glomerular o riesgo cardiovascular está menos establecida que en población general [28]. En un estudio de 177 pacientes no diabéticos con ERC, no se encontró una relación entre progresión de ERC y ácido úrico tras ajustar para proteinuria y función renal basal. Unos resultados similares se encontraron en 223 pacientes con nefropatía IgA en que la hiperuricemia no se asociaba con mayor progresión de ERC cuando se ajustaba para otras variables [29]. En ese trabajo los niveles de ácido úrico se correlacionaban con cambios histopatológicos crónicos túbulointersticiales. En pacientes en diálisis peritoneal, la hiperuricemia se relaciona con una caída de la función renal residual y un aumento de la disfunción endotelial. Por otro lado, los datos del estudio MDRD [13] con un seguimiento largo, no muestran una asociación entre aumento de ácido úrico y progresión de la ERC, aunque el aumento de 1 mg/dl de ácido úrico se asocia con un aumento de riesgo de un 17 y un 16% en mortalidad global y mortalidad cardiovascular. Conclusiones de otros estudios son contradictorios, con resultados de disminución, aumento y efectos neutrales sobre la mortalidad de pacientes con ERC.

En trasplantes renales, los trabajos que han evaluado el aumento de ácido úrico sobre mortalidad ofrecen resultados diferentes. En un estudio prospectivo de 90 pacientes prevalentes trasplantados renales, un aumento del ácido úrico en una desviación estándar se asoció con un 22% de disminución del FG, sin embargo los niveles de ácido úrico basales no fueron predictivos de la caída del FG en el tiempo. En 2010 Hairian y cols [20], mostraron que un aumento de 1 mg/dl de ácido úrico aumentaba en un 26% el riesgo de pérdida del injerto, pero no aumentaba el riesgo de muerte.

Respecto a la mortalidad, Suliman y cols [30], demostraron en 298 pacientes incidentes en estadio 5 de ERC seguidos durante un tiempo medio de 6 años que los niveles elevados de ácido úrico aumentaban mortalidad global y cardiovascular. Datos del estudio MDRD en pacientes con estadio 3 y 4, confirman estos resultados [13]. También se ha visto que en trasplantados renales un ácido úrico por encima de 7,1 mg/dl aumenta el número de eventos cardiovasculares[31], aunque en un grupo de pacientes portadores de trasplante renal de donante vivo, la hiperuricemia no se asoció con mayor mortalidad. Así mismo, datos de un subestudio del ARIC que incluyó 461 pacientes con FG de 60 ml/min/1,73 m2, mostró que el aumento de ácido úrico no predice eventos cardiovasculares en hemodiálisis [32].

Disminución de ácido úrico y efectos sobre riesgo cardiovascular y pronóstico renal

Hasta el momento se han publicado muchos estudios de asociación entre hiperuricemia, riesgo cardiovascular y riesgo renal, pero son escasos y de tamaño muestral pequeño los trabajos de intervención que demuestren una relación causal. Kanbay y cols [33] demuestran en 59 sujetos sanos, que el tratamiento con alopurinol en pacientes con hiperuricemia asintomática aumenta el FG. Talaat y cols, en 52 pacientes con ERC estadio 3 y 4, muestran que la retirada de alopurinol empeora la HTA y la función renal. Siu y cols, randomizan 54 pacientes con ERC estadio 3 y 4 a recibir alopurinol a dosis de 100 a 300 mg/día durante 12 meses o seguir con su terapia habitual [34]. El tratamiento con alopurinol retrasó la progresión de la enfemedad renal. Kao y cols tratan a 53 pacientes con ERC estadio 3 e hipertrofia ventricular izquierda con 300 mg/dia de alopurinol, mejorando la función endotelial y la HVI [35]. Goicoechea y cols realizaron un estudio en 113 pacientes con ERC [36] randomizados a continuar con su medicación habitual o a recibir tratamiento con 100 mg/día de alopurinol y los siguieron durante una media de 2 años.Los principales resultados fueron:

  1. el alopurinol disminuía marcadores inflamatorios y riesgo de hospitalización;
  2. el tratamiento con alopurinol redujo el riesgo de eventos cardiovasculares en un 71%;
  3. Los pacientes tratados con alopurinol tuvieron un aumento de FG a los dos años de 1,2 ml/min/1,73 m2 respecto a una caida de FG de 3,39 ml/min/1,73 m2 en el grupo de tratamiento estándar (p=0,018).

El alopurinol redujo la progresión de ERC definida como una caída de FG mayor de 0,2 ml/min/1,73 m2/mes, en un 47%. Posteriormente, Kanbay y cols [37] realizan un estudio en 105 sujetos: 72 hiperuricémicos y 33 sujetos grupo control normouricémicos con función renal normal. Los 72 pacientes hiperuricémicos fueron randomizados a recibir 300 mg de alopurinol durante 4 meses o nada. El tratamiento con alopurinol produjo un descenso de ácido úrico que se asoció con una mejoría de función endotelial (p=0,003), del filtrado glomerular estimado (p=0,001) y de PAS (p=0,001). No tenemos datos suficientes para afirmar si el efecto beneficioso del alopurinol se debe a la reducción del ácido úrico o al efecto antioxidante que se produce al inhibir el enzima xantino-oxidasa. Aunque los estudios experimentales sugieren que la mejoría en la función endotelial, diabetes, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal, ocurre cuando disminuye el ácido úrico con tratamiento con alopurinol y no con otras drogas hipouricemiantes [38] [39],

Shi y cols en un estudio abierto randomizado y controlado, evaluan el tratamiento con alopurinol en 40 pacientes con nefropatía IgA. Tras 6 meses de tratamiento, el tratamiento con alopurinol no influyó en la progresión de la ERC ni en la proteinuria, aunque si mejoró significativamente la presión arterial. Sin embargo, 6 meses es un tiempo demasiado corto para poder ver efecto sobre la progresión de la enfermedad renal [40].

Aparte de estos pequeños estudios de intervención randomizados, se han publicado algunos estudios posthoc que corroboran el efecto de la disminución del ácido úrico sobre la progresión de la ERC.Un análisis posthoc del estudio ATTEMPT que incluyó 1123 pacientes con síndrome metabólico sin antecedentes de riesgo cardiovascular, de los cuales 349 tenía ERC estadio 3, se demostró que el tratamiento multifactorial mejora la función renal y disminuye los niveles de ácido úrico. Estos cambios hacen que el subgrupo de pacientes con ERC estadio 3 tengan menos eventos cardiovasculares [41]. En un análisis posthoc del estudio RENAAL [42] en pacientes diabéticos tipo 2, que incluye 1232 pacientes, se ha determinado la relación entre el cambio de los niveles de ácido úrico a los 6 meses y la aparición de un evento renal, definido como la progresión a la diálisis o el aumento de creatinina en un 50%. Los autores concluyen que: a) el tratamiento con losartan disminuye los niveles de ácido úrico, b) la reducción de 0,5 mg/dl de ácido úrico se asocia con una disminución de riesgo de evento renal en un 6% durante los primeros seis meses y c) esta disminución de ácido úrico explica aproximadamente 1/5 parte (20%) del efecto renoprotector que ofrece el losartan. Por lo tanto estos hallazgos corroboran que el ácido úrico puede ser un factor modificable en la progresión de la ERC.

Igual que con alopurinol, el febuxostat (inhibidor selectivo de la xantino-oxidasa) también ofrece protección renal. Así, en un estudio experimental realizado en ratas 5/6 nefrectomizadas normo e hiperuricémicas [43], el febuxostat protege del daño renal, y previene proteinuria, conservando la morfología de los vasos glomerulares y la presion glomerular, por lo tanto previene la progresión de la ERC independientemente del efecto acido úrico. En el estudio de extensión FOCUS [44], 116 pacientes tratados con febuxostat fueron seguidos durante 5 años. Los pacientes con una reducción de ácido úrico mayor de 6 mg/dl, fueron los pacientes que sufrieron una caída menor del filtrado glomerular a lo largo del seguimiento. La reducción de 1 mg/dl de ácido úrico supuso una mejoría del filtrado glomerular en 1 ml/min/1,73 m2.

En resumen, los pacientes con ERC tienen con frecuencia hiperuricemia asociada a la caída del FG que en la mayor parte de los casos es asintomática. La hiperuricemia produce enfermedad renal por mecanismos distintos a la precipitación de cristales de urato monosódico y además acelera la progresión de la enfermedad renal. Esto asociado a que aumenta el riesgo de mortalidad global y cardiovascular en pacientes con ERC, son motivos suficientes para cambiar la actitud nefrológica y empezar a tratar la hiperuricemia asintomática, sobre todo en estadios más precoces de ERC. Sin embargo, todavía quedan muchos interrogantes por resolver, como cuál es el target de ácido úrico, si la mayor reducción del ácido úrico aumenta el beneficio o si el efecto beneficioso demostrado por los inhibidores de xantino-oxidasa se debe a su efecto antioxidante o sobre la función endotelial o a la reducción del ácido úrico. Todos estos interrogantes sólo serán resueltos con ensayos clínicos randomizados multicéntricos y a gran escala.

Conceptos clave
  • La artropatia gotosa es mucho más frecuente entre los pacientes con ERC que en la población general, sin embargo el porcentaje de pacientes con hiperuricemia y ERC que permanecen asintomáticos es mucho mayor.
  • A pesar del tratamiento con alopurinol existe un porcentaje elevado de pacientes con ERC que no consiguen reducir los niveles de ácido úrico.
  • La hiperuricemia produce cambios hemodinámicos e histológicos renales que conducen a una glomeruloesclerosis y fibrosis tublo intersticial.
  • La hiperuricemia aumenta el riesgo de desarrollo de HTA y enfermedad renal en la población general.
  • La hiperuricemia asintomática se asocia con una mayor incidencia de ERC en población general.
  • El aumento de ácido úrico predice el desarrollo de nefropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2.
  • En pacientes con ERC el aumento de ácido úrico puede aumentar el riesgo cardiovascular y acelerar la progresión de la ERC.
  • El tratamiento con inhibidores de la xantino-oxidasa pueden disminuir inflamación, progresión de enfermedad renal, tasa de hospitalización y riesgo cardiovascular en pacientes con ERC.
  • Existen evidencias, aunque débiles, para tratar la hiperuricemia asintomática en pacientes con ERC y mejorar su pronóstico renal.
Tablas
Tabla 1.
Factores que aumentan los niveles de ácido úrico en pacientes con ERC
Tabla 2.
Posibles mecanismos implicados en el daño renal producido por la hiperuricemia
Tabla 3.
Epidemiología de ácido úrico y ERC
Tabla 4.
Asociación de hiperuricemia e HTA en población general. Estudios epidemiológicos (ref. 4)
Tabla 5.
Condiciones cardiovasculares y factores de riesgo asociados con niveles elevados de ácido úrico
Tabla 6.
Asociación entre hiperuricemia y riesgo cardiovascular en población general
Referencias Bibliográficas
1.
Preitner F, Bonny O, Laverriere A, et al. Glut9 is a major regulator of urate homeostasis and its genetic inactivation induces hyperuricosuria and urate nephropathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(36):15501-15506. [Pubmed]
2.
Hediger MA, Johnson RJ, Miyazaki H, Endou H. Molecular physiology of urate transport. Physiology (Bethesda) 2005;20: 125-133 [Pubmed]
3.
Ifudu O, Tan CC, Dulin AL, Delano BG, Friedman EA. Gouty arthritis in end-stage renal disease: Clinical course and rarity of new cases. Am J Kidney Dis 1994; 23:347-351. [Pubmed]
4.
Ohno I, Ichida K, Okabe H, Hikita M, Uetake D, Kimura H, Saikawa H, Hosoya T. Frequency of gouty arthritis in patients with end-stage renal disease in Japan. Intern Med. 2005 Jul;44(7):706-9. [Pubmed]
5.
Goicoechea M, García de Vinuesa S, Arroyo D, Luño J. Hiperuricemia, gota y enfermedad renal. Nefrologia 2012; 32 Suppl(3):1-196
6.
Sanchez-Losada LG, Tapia e, Santamaria J, Avila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T et al. Hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kid ney rats. Kidney Int 2005; 67:237-247. [Pubmed]
7.
Tomita M, Mizuno S, Yamanaka H, Hosoda Y, Sakuma K, Matuoka Y et al. Does hiperuricemia affect mortality? A prospective cohort study of Japanese male workers. J Epidemiol 2000; 10:403-409. [Pubmed]
8.
Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K, Takishita S. Significance of hyperuricemia as a risk factor clustering in a screened cohort in Okinawa, Japan. Am J Kidney Dis 2004; 44:642-650. [Pubmed]
9.
Hsu CY, Iribarren C, McCulloch CE, Darbinian J, Go AS. Risk factors for end-stage renal disease: 25-year follow up. Arch Intern Med 2009, 168:342-350. [Pubmed]
10.
Cain L, Shankar A, Ducatman AM, Steenland K. The relationship between serum uric acid and chronic kidney disease among Appalachian adults. Nephrol Dial Transplant 2010, 25(11): 3593?3599 [Pubmed]
11.
Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith JL, Salem DN, Levey AS, Sarnak MJ. Uric acid and incident kidney disease in the community. J Am Soc Nephrol 2008; 19:1204-1211. [Pubmed]
12.
Chonchol M, Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ, Newman AB, Siscovick DS et al. Relationship of uric acid with progression of kidney disease. Am J Kidney Dis 2007; 50:239-247. [Pubmed]
13.
Madero M, Sarnak MJ, Wang X, Greene T, Beck GJ, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS, Menon V: Uric acid and long-term outcomes in CKD. Am J kidney Dis 2009; 53:796-803. [Pubmed]
14.
Bellomo G, Venanzi S, Verdura C, Saronio P, Esposito A, Timio M. Association of uric acid with change in kidney function in healthy normotensive individuals. Am J Kidney Dis 2010; 2:264-272. [Pubmed]
15.
Helal I, McFann K, Reed B, Yan XD, Schrier RW, Fick-Brosnahan GM. Serum uric acid, kidney volume and progression in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2013, 28 (2): 380-385 [Pubmed]
16.
Ben-Dov IZ, Kark JD. Serum uric acid is a GFR-independent long-term predictor of acute and chronic renal insufficiency: The Jerusalem Lipid Research Clinic cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(8):2558-2566. [Pubmed]
17.
Rosolowsky ET, Ficociello LH, Maselli NJ, Niewczas MA, Binns AL, Roshan B, Warram JH, Krolewski AS. High-normal serum uric acid is associated with impaired glomerular filtration rate in nonproteinuric patients with type 1 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:706-713. [Pubmed]
18.
Ficociello L, Rosolowsky ET, Niewczas M, Maselli NJ, Weinberg JM, Aschengrau A et al. High-normal serum uric acid increases risk of early progressive renal function loss in type 1 diabetes. Diabetes Care 2010; 33:1337-1343. [Pubmed]
19.
Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Johnson RJ, Parving HH. Serum uric acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes: an inception cohort study. Diabetes 2009, 58 (7): 1668-1671 [Pubmed]
20.
Zoppini G, Targher G, Chonchol M, Ortalda V, abaterusso C, Pichiri I et al. Serum uric acid levels and incident chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes and preserved kidney function. Diabetes Care 2012; 35:99-104. [Pubmed]
21.
Haririan A, Nogueira JM, Zandi-Nejad K, Aiyer R, Hurley H, Cooper M, Klassen DK, Weir MR. The independent association between serum uric acid and graft outcomes after kidney transplantation. Transplantation 2010, 89 (5): 573- 579. [Pubmed]
22.
Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of allopurinol on the blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA 2008; 300 (8): 924-932. [Pubmed]
23.
Edwards NL: The role of hyperuricemia and gout in kidney and cardiovascular disease. Cleve Clin J Med 2008; 75 (suppl 5): S13-S16. [Pubmed]
24.
Gagliardi A, Miname M, Santos R: Uric acid: a marker of increased cardiovascular risk. Atherosclerosis 2009; 202:11-17. [Pubmed]
25.
Wen CP, Cheng TY, Chan HT et al. Is high serum uric acid a risk marker or a target for treatment? Examination of its independent effect in a large cohort with low cardiovascular risk. Am J Kidney Dis 2010, 56 (2): 273-288 [Pubmed]
26.
Mitsuhashi H, Yatsuta H, Matsushita K, Zhang H, Otsuka R, Muramatsu T et al. Uric acid and left ventricular hyperthrophy in Japanese men. Circ J 2009; 73:667-672. [Pubmed]
27.
Norman A. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: a randomised, placebo controlled crossover trial.Lancet 2010, 19:375: 2161-2167 [Pubmed]
28.
Neri L, Rocca Rey LA, Lentine KL, Hinyard LJ, Pinsky B, Xiao H et al. Joint association of hyperuricemia and reduced GFR on cardiovascular morbiditiy: A historical cohort study based on laboratory and claims data from a national insurance provider. Am J Kidney Dis 2011, 58(3):398-408 [Pubmed]
29.
Syrjanen J, Mustonen J, Pasternack A. Hypertriglyceridaemia and hyperuricaemia are risk factors for progression of IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(1):34-42. [Pubmed]
30.
Suliman ME, Johnson RJ. Garcia-Lopez E, Qureshi AR, Molinaei H , Carrero JJ, Heimbürger O, Bárány P, Axelsson J, Lindholm B, Stenvinkel P: J-shaped mortality relationship for uric acid in CKD. Am J Kidney Dis 2006, 48 (5):761-771. [Pubmed]
31.
Akalin E, Ganesthan SV, Winston J, Muntner P: Hyperuricemia is associated with the development of the composite outcomes of new cardiovascular events and chronic allograft nephropathy. Transplantation 2008; 86:652-658. [Pubmed]
32.
Navaneethan SD and Beddhu S: Associations of serum uric acid with cardiovascular events and mortality in moderate chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:1260-1266. [Pubmed]
33.
Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y, Isik B, Turgut F, Bavbek N, Uz E, Akcay A, Yigitoglu R, Covic A : Effect of treatment of hiperuricemia with allopurinl on blood pressure, creatinine clearance, and proteinuria in patients with normal renal function. Int Urol Nephrol 2007; 39:1227-33. [Pubmed]
34.
Siu YP, Leung KT, Tong Mk, Kwan THl: Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis 2006; 47:51-59. [Pubmed]
35.
Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston JG, Lang CC, Struthers AD. Allopurinol benefits left ventricular mass and endothelial dysfunction in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011; 22:1382-1389. [Pubmed]
36.
Goicoechea M, Garcia-Vinuesa MS; Verdalles U, Ruiz-Caro C, Ampuero J, Rincón A, Arroyo D, Luño J. Effecto of allopurinol in chronic kidney disease (CKD) progressión and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:1388-1393. [Pubmed]
37.
Kanbay M, Huddam B, Azak A, Salak Y, Kadioglu GK, Kirbas I et al. A randomized study of allopurinol on endothelial function and estimated glomerular filtration rate in assymptomatic hyperuricemic subjects with normal renal function. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1887-1994. [Pubmed]
38.
George J, Carr E, Davies J, Belch JJ, Struthers A. High-dose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid. Circulation 2006; 114:2508-16. [Pubmed]
39.
Waring WS, McKnight JA, Webb DJ, Maxwell SR. Lowering serum urate does not improveendothelial function in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2007; 50:2572-9. [Pubmed]
40.
Shi Y, Chen W, Jalal D, et al. Clinical outcome of hyperuricemia in IgA nephropathy: a retrospective cohort study and randomized controlled trial. Kidney Blood Press Res. 2011;35(3):153-160. [Pubmed]
41.
Athyros VG, Karagiannis A, Ganotakis ES, Paletas K, Nicolaou V, Bacharoudis G et al. Association between the changes in renal function and serum uric acid levels during multifactorial intervention and clinical coutcome in patients with metabolic syndrome. A post h oc analysis of the ATTEMPT study. Curr Med Res Opin 2011; 27:1659-1668. [Pubmed]
42.
Miao Y, Ottenbros SA, Laverman GD, Brenner BM, Co oper ME, Parving HH et al. Effect of a reduction in uric acid on renal outcomes during losartan treatment: a post hoc analysis of the reduction of endpoints in non-insulin dependent diabetes mellitus with the Angiontensin II Antagonist Losartan Trial. Hypertension 2011; 58:2-7. [Pubmed]
43.
Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Soto V. Effect of febuxostat on the progression of renal disease in 5/6 nephrectomy rats with and without hyperuricemia. Nephron Physiol 2008; 108 (4):69-78.
44.
Whelton A, Mac Donald Pa, Zhao L, Hunt B, Gunawardhara L. Renal function in gout. Long-term treatment effects of febuostat. J Clin Rheumatol 2011; 17:7-13. [Pubmed]
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