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Fecha actualización: 10/07/15
doi: 10.3265/Nefrologia.2010.pub1.ed80.chapter2929
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Antiagregantes y Anticoagulantes en la Enfermedad Renal Crónica


Aleix Cases Amenós1, Ginés Escolar Albaladejo2
1Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona
2Servicio de Hemoterapia y Hemostasia. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona
Introducción

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) presentan un riesgo elevado de desarrollar enfermedad cardiovascular (CV). De hecho, las guías clínicas recientes han incorporado la ERC como factor de riesgo CV [1] [2], y actualmente se considera por algunas de ellas como un equivalente de enfermedad coronaria [1].

La prevalencia de ERC es mayor en pacientes con enfermedad CV que en la población general, y su presencia se asocia con un peor pronóstico. Alrededor de un 40% de los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) presentan algún grado de ERC [3]. De forma similar, la prevalencia de ERC es elevada en pacientes con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica o fibrilación auricular [4] [5]. Además, en pacientes con enfermedad CV la presencia de ERC se asocia con un mayor riesgo de morbimortalidad y de sangrado. Varios estudios y registros de pacientes con SCA o intervención coronaria percutánea han demostrado una asociación negativa entre ERC y mortalidad, trombosis del stent, eventos isquémicos post-procedimiento y tasa de sangrado [3] [5] [6].

La ERC se asocia con un mayor riesgo de trombosis [7] [8] o de procesos con potencial tromboembólico, como la fibrilación auricular, y de sangrado [5]. En estos pacientes se ha descrito una alteración de la hemostasia primaria, secundaria a una disfunción plaquetaria y una alteración de la interacción plaqueta-subendotelio [9] [10], lo que justifica que el tratamiento antiagregante/anticoagulante se asocie con un mayor riesgo de sangrado en esta población. Debe destacarse que el sangrado ha emergido como un predictor independiente de efectos adversos, incluida la mortalidad.

El uso de antiagregantes y/o anticoagulantes es fundamental en el tratamiento de los pacientes con patología CV. Tradicionalmente, se ha considerado que los anticoagulantes son especialmente eficaces para prevenir la trombosis en el territorio venoso, que se caracteriza por un bajo flujo y un bajo estrés de cizallamiento, donde se forman los trombos ricos en fibrina; en contraste con la circulación arterial, caracterizada por un alto flujo y un alto estrés de cizallamiento, donde la adhesión y agregación plaquetarias son más importantes.

Los pacientes con ERC han sido excluidos de la mayoría de ensayos clínicos que han demostrado la eficacia y seguridad de estos tratamientos en pacientes con patología CV [11], por lo que las evidencias de la relación riesgo-beneficio en la población con ERC avanzada o en tratamiento sustitutivo renal son insuficientes. Además, la farmacocinética y farmacodinámica de estos fármacos puede verse alterada en la ERC, lo que puede generar errores de dosificación, y aumentar el riesgo de efectos adversos. Por otro lado, el uso de fármacos cardioprotectores, incluyendo el tratamiento antiagregante/anticoagulante, está infrautilizado en esta población, probablemente debido a la falta de evidencia de su eficacia, a un cierto nihilismo terapéutico y/o a la reticencia a prescribirlos en una población que presenta un mayor riesgo de sangrado [5] [12], lo que podría justificar en parte el peor pronóstico de la enfermedad CV en estos pacientes.

En este capítulo se revisan los conocimientos sobre el uso de estos fármacos en la ERC, así como las evidencias sobre su eficacia y seguridad. Por razones de brevedad e interés para el nefrólogo, no se revisarán los fármacos que se utilizan en SCA o procedimientos coronarios percutáneos.

Antiagregantes: Efecto, farmacocinética y farmacodinámica en la ERC Aspirina

La aspirina (AAS) inhibe de forma selectiva la ciclooxigenasa-1 (COX-1) por acetilación irreversible de la misma, reduciendo la producción plaquetaria de tromboxano (TXA2) [13]. El TXA2 se sintetiza principalmente a través de la COX-1 (principalmente de las plaquetas), la cual es altamente sensible a la inhibición con dosis bajas de aspirina (75-150 mg). La vida media de AAS es corta, pero su efecto sobre la COX-1 es irreversible. En un porcentaje de pacientes con enfermedad CV existe una resistencia a AAS, la cual se ha asociado a un mayor riesgo de eventos CV [14]. En la ERC parece haber una mayor prevalencia de resistencia a AAS [15].

Inhibidores de los receptores plaquetarios P2Y12 de ADP Tienopiridinas

Las tienopiridinas, ticlopidina, clopidogrel y prasugrel, inhiben selectivamente la agregación plaquetaria inducida por ADP, mediante ligado irreversible al receptor P2Y12 [13]. Todos son profármacos que precisan activación metabólica a través del sistema del citocromo P450 hepático. La ticlopidina está en desuso por su toxicidad a nivel de la médula ósea y ha sido prácticamente sustituida por el clopidogrel.

Clopidogrel

El clopidogrel se absorbe rápidamente, pero el 85% del fármaco absorbido es hidrolizado por esterasas; el 15% restante es metabolizado, en un proceso en dos pasos, por los citocromos hepáticos al metabolito activo, que es muy lábil, y que se liga irreversiblemente al receptor plaquetario P2Y12. La vida media de su principal metabolito es de unas 8 horas [13]. El clopidogrel tiene limitaciones, que incluyen su absorción y efecto antiagregante variables y un inicio de acción retrasado, lo que es especialmente importante en el tratamiento de pacientes con SCA o sometidos a procedimientos coronarios percutáneos. Recientemente, se ha descrito que la resistencia a clopidogrel es más frecuente en pacientes con ERC, y que su prevalencia aumenta a medida que empeora la función renal. Esta agregabilidad plaquetaria residual durante el tratamiento con clopidogrel se ha asociado con un peor pronóstico [12] [16].

Prasugrel

El prasugrel es rápidamente absorbido y metabolizado a su metabolito activo. Tiene un inicio de acción más rápido, es más potente e induce una inhibición plaquetaria más consistente que el clopidogrel, lo que podría ser interesante en pacientes con ERC. El metabolito activo del prasugrel tiene una vida media de 4 h, y se convierte en metabolitos inactivos por S-metilación y conjugación de cisteína, siendo la vía renal la principal ruta de eliminación de los mismos [13]. Los niveles del principal metabolito activo del prasugrel no se afectan por la ERC moderada, pero disminuyen un 40% en la ERC terminal, aunque la inhibición de la agregación plaquetaria es similar en todos los grados de función renal. Se ha demostrado que la inhibición plaquetaria con prasugrel en pacientes en hemodiálisis con resistencia a clopidogrel es superior al clopidogrel a dosis de 150 mg/d, aunque durante el tratamiento con prasugrel se observó una reactividad plaquetaria elevada en un 19% de pacientes [17].

Ticagrelor

Es un inhibidor directo y reversible del receptor P2Y12, no tienopiridínico y activo por vía oral. No requiere biotransformación, y consigue un efecto más rápido, potente y consistente que el clopidogrel, con recuperación rápida de la función plaquetaria tras su retirada [13]. Además, induce una inhibición plaquetaria más potente que el prasugrel en pacientes con resistencia al clopidogrel. En pacientes en hemodiálisis el cambio a ticagrelor reduce drásticamente el porcentaje de resistencia al clopidogrel [18]. Sin embargo, los niveles de creatinina pueden aumentar durante el tratamiento con ticagrelor por un mecanismo desconocido, especialmente en pacientes mayores de 75 años, en los estadios 3-4 de la ERC, o en pacientes que reciben concomitantemente ARA2, por lo que requiere monitorización. Asimismo, aumenta la incidencia de hiperuricemia, por lo que debe ser administrado con cuidado en pacientes con antecedentes de gota. En combinación con AAS deben evitarse dosis elevadas de la misma (> 300 mg/d), porque reducen el efecto antiagregante del ticagrelor.

Otros antiagregantes Dipiridamol

El dipiridamol es un agente con efecto vasodilatador y antiagregante. El mecanismo/s de su efecto antigregante no está/n claro/s, pero incluiría un efecto inhibidor reversible de la fosfodiesterasa, lo que aumenta la concentración de AMPc intraplaquetario, e inhibe la recaptación de adenosina [13]. El dipiridamol se une fuertemente a la albúmina, se elimina principalmente por excreción biliar como glucurónido conjugado y está sujeto a recirculación enterohepática. Su vida media es de 10 h. Se trata de un agente antiagregante débil, pero potencia el efecto de AAS a dosis bajas. Se ha demostrado su efecto beneficioso asociado a AAS (vs AAS sola) en la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio (AIT).

Cilostazol

El cilostazol es un derivado de la 2-oxoquinolona con efectos antiagregantes, vasodilatadores y antiproliferativos; tiene un efecto inhibidor selectivo y reversible de la fosfodiesterasa III. El cilostazol se liga fuertemente a la albúmina y es metabolizado por los enzimas del citocromo P450, con excreción de sus metabolitos en orina. Su vida media es de 11 h, y está prolongada en pacientes con ERC severa [13]. En un reciente estudio la asociación de cilostazol 100 mg/12 h a clopidogrel mejoraba la inhibición plaquetaria inducida por clopidogrel (vs clopidogrel sólo a dosis de 75 mg/d o 150 mg/d) en pacientes en hemodiálisis [19]. Sin embargo, este fármaco está contraindicado en la insuficiencia cardíaca y en la insuficiencia renal severa. Además, una reciente advertencia de la EMA recomienda utilizar este fármaco sólo en pacientes con enfermedad vascular periférica, y no utilizarlo en pacientes que hayan sufrido taquiarritmia severa, angina inestable, infarto de miocardio o cirugía de bypass recientes, o que tomen dos o más antiagregantes/ anticoagulantes, como AAS o clopidogrel.

En esta discusión no se han incluido, entre otros, los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa (eptifibatide, abciximab o tirofiban), o el cangrelor (un inhibidor del receptor P2Y12) por ser de administración IV y estar indicados en el SCA; o los inhibidores del receptor de la trombina (voraxapar, atoxapar) por estar en fase de desarrollo. En la (Tabla 1) se explican las características farmacocinéticas de los antiagregantes orales y el efecto de la ERC.

Anticoagulantes: efecto, farmacocinética y farmacodinámica en la ERC Heparina no fraccionada

La heparina no fraccionada (HNF) es un glicosaminoglicano altamente sulfatado que inhibe la actividad del factor IIa (trombina) y Xa. La heparina y sus derivados se ligan a la antitrombina III induciendo su activación, lo que favorece la inactivación de trombina y otras proteasas implicadas en la coagulación, principalmente el factor Xa. La HNF se metaboliza por el sistema retículo-endotelial, por lo que no hay riesgo de acumulación en presencia de insuficiencia renal. Además, su actividad anticoagulante es fácilmente monitorizable y tiene un antídoto (protamina). De hecho, algunas guías sugieren que la heparina sería de elección en pacientes con ERC estadios 4-5 [20].

Heparinas de bajo peso molecular

Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son un grupo heterogéneo que varía en su peso molecular (p.m.), relación actividad antifactor Xa/IIa y vida media. Debido a su menor p.m. se ligan  menos a proteínas plasmáticas, macrófagos y células endoteliales, confiriendo una dosis-respuesta más fiable y una vida media más larga que la HNF. En general, cuanto menor es su p.m., mayor es su vida media y la selectividad de su actividad antifactor Xa. Su vía de eliminación es principalmente renal, especialmente cuanto menor es su p.m., lo que puede resultar en su acumulación en la ERC avanzada. La enoxaparina presenta un menor aclaramiento y acumulación del fármaco, aumentando su vida media, la exposición al fármaco y el riesgo de sangrado en los pacientes con ERC estadio 4 [21], por lo que en la ERC avanzada se requiere ajustar las dosis; aunque algunos autores sugieren incluso iniciar ajustes en la ERC estadio 3. En principio, dalteparina y tinzaparina (HBPM de mayor p.m.) no precisarían ajuste de dosis con aclaramiento de creatinina (ClCr) > 20 ml/min. El riesgo potencial de acumulación y de sangrado, la ausencia de recomendaciones claras de ajuste de dosis según el grado de función renal, y su heterogeneidad como grupo, no permiten dar recomendaciones generalizadas. Dada la dificultad y el coste de medir su efecto anticoagulante, y/o  la no disponibilidad de la determinación rutinaria de la actividad anti FXa en muchos centros, algunos autores aconsejan evitar su uso o ajustar dosis en la ERC avanzada [21]. Sin embargo, estos riesgos se aplicarían a su administración a dosis terapéuticas, en las que el riesgo de acumulación y sangrado son potencialmente mayores, versus (vs) su administración a dosis profilácticas para prevenir el tromboembolismo venoso. Algunos estudios demuestran que, a diferencia de la enoxaparina, en pacientes con ERC no hay acumulación de dalteparina o tinzaparina a dosis profilácticas [22], por lo que ambas podrían ser preferibles en pacientes con ERC avanzada o terminal, si bien no hay estudios amplios que avalen su eficacia y seguridad en esta población.

Fondaparinux

El fondaparinux en un análogo sintético de la heparina que causa un cambio conformacional irreversible en la antitrombina III. Su eliminación es renal, por lo que se debe evitar su uso si ClCr < 30 ml/min [22].

Cumarínicos

El acenocumarol o la warfarina son inhibidores de la vitamina K, lo que impide la carbamilación de proteínas de la coagulación, como la protrombina o el factor VII. Su vida media es de 8-11 h. Su metabolismo es hepático, por lo que no se precisa ajuste de la dosis en la ERC. No obstante, el efecto beneficioso del tratamiento se asocia con el mayor tiempo en rango terapéutico (INR 2-3). Los datos sugieren que el control del tratamiento con cumarínicos es más difícil en los pacientes con ERC avanzada, con un menor tiempo en el rango de INR, ya que precisan menores dosis que los pacientes sin ERC y presentan un mayor riesgo de sangrado, por lo que requieren una monitorización más estrecha [23]. Además, su utilización se ha asociado con un aumento del riesgo de calcificación vascular y valvular y de calcifilaxis en pacientes con ERC [24]. Asimismo, el riesgo de sangrado en estos pacientes aumenta cuando se asocian a tratamiento antiagregante, como se comentará más adelante.

Nuevos anticoagulantes orales (NOAC) Inhibidores directos de la trombina

Dabigatran

El dabigatran es un inhibidor directo de la trombina aprobado para la prevención del ictus o la embolia sistémica en la fibrilación auricular no valvular o la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes que han sido sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Se trata de un profármaco con una biodisponibilidad  pobre por vía oral. Su eliminación es renal en un 80%, y su vida media aumenta en presencia de ERC, por lo que las dosis deben ajustarse en presencia de ERC y está contraindicado con ClCr < 30 ml/min [20] [25] [26]. La hemodiálisis elimina el 50-60% de la dosis y podría ser una alternativa terapéutica en caso de sobredosis [27].

Inhibidores directos del factor Xa

Apixaban

El Apixaban es un inhibidor directo del factor Xa aprobado para la prevención del ictus o la embolia sistémica en la fibrilación auricular no valvular o la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes que han sido sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Es un fármaco activo por vía oral, con una eliminación renal de un 27%. Las dosis del fármaco deben ajustarse en ERC avanzada y su uso está contraindicado si el ClCr < 15 ml/min [26].

Rivaroxaban

El rivaroxaban es otro inhibidor directo del factor Xa indicado para la prevención del ictus o la embolia sistémica en la fibrilación auricular no valvular y la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes que han sido sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, así como en el tratamiento de la trombosis venosa profunda. Es también un fármaco activo por vía oral, con una eliminación renal del 35% [28], por lo que las dosis deben ajustarse en ERC avanzada y está contraindicado si el ClCr es < 15 ml/min [26].

Aunque los NOAC no precisan monitorización en la población general, es difícil medir su efecto anticoagulante con los métodos habituales, precisan nuevos métodos de medición no disponibles de forma habitual, y no existe clara relación entre los resultados de estos tests y el riesgo de sangrado. Además, en caso de sangrado grave o potencialmente letal el tratamiento no está claro, aunque se ha aconsejado la utilización de plasma fresco, concentrado de complejo protrombínico, concentrado de complejo protrombínico activado, o factor VII activado. En el caso del dabigatran puede estar indicada también la hemodiálisis para reducir los niveles del fármaco [27].

En la (Tabla 2) se explican las características farmacocinéticas de los antiagregantes orales y el efecto de la ERC.

Antiagregantes: eficacia y seguridad en la ERC

La eficacia y seguridad del tratamiento antiagregante en la prevención del riesgo cardiovascular en la ERC no está aclarada. En un análisis post hoc del estudio HOT (Hypertension Optimal Treatment) en pacientes hipertensos, la aspirina a dosis bajas redujo el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con ERC; este beneficio superaba el aumento del riesgo de sangrado y no mostró un efecto deletéreo sobre la función renal [29]. Estos resultados no se han visto confirmados en otros estudios [30]. En el estudio DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study) en pacientes en hemodiálisis, aquellos que recibían aspirina no mostraron una reducción de la mortalidad total, pero sí de eventos cerebrovasculares, aunque también un aumento de eventos cardiacos [31]. De forma similar, en un análisis retrospectivo de pacientes consecutivos ingresados en un hospital por SCA, en el subgrupo de pacientes con ERC, el uso previo de aspirina o de estatinas se asoció con una reducción del riesgo de admisión por infarto de miocardio (IM) con elevación del segmento ST [32]. Asimismo, en un metaanálisis de la Antithrombotic Trialists’ Collaboration la aspirina redujo el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes en hemodiálisis [33]. Respecto al efecto de clopidogrel en la prevención cardiovascular en pacientes con ERC, los resultados de los estudios son controvertidos. En el estudio Clopidogrel for High Atherotrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA), el clopidogrel aumentó la mortalidad total o cardiovascular vs placebo en pacientes con nefropatia diabética [34]. En el estudio Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO), el clopidogrel no redujo el riesgo del evento compuesto de muerte, IM, o accidente vascular cerebral (AVC) en pacientes con ERC moderada [35]; similares resultados se observaron en el estudio Clopidogrel in Unstable angina to Prevent Recurrent Events (CURE) en el que no se objetivó un beneficio en el riesgo del evento isquémico primario en pacientes con filtrado glomerular estimado (FGe) < 64 ml/min y sí un aumento del riesgo de sangrado [36] (revisado en 16). Sin embargo, debe mencionarse que en estos estudios post hoc el clopidogrel se utilizó como terapia dual, añadido al tratamiento estándar en prevención secundaria. En general, las tienopiridinas se usan en doble bloqueo con aspirina en prevención secundaria y como monoterapia en prevención primaria en pacientes alérgicos a AAS.

En una reciente revisión y metaanálisis del efecto del tratamiento antiagregante sobre mortalidad, eventos cardiovasculares o sangrado en pacientes con enfermedad CV estable o de alto riesgo y ERC, con un nivel de evidencia bajo, el tratamiento antiagregante no redujo la mortalidad  total, ni cardiovascular, pero sí redujo el riesgo de IM fatal y no fatal. La frecuencia de AVC se redujo de forma no significativa con el uso de agentes antiagregantes. Además, el riesgo de sangrado menor aumentó significativamente un 70%, mientras el riesgo de sangrado mayor aumentó un 29% (p=NS) [37]. Los mismos autores publicaron posteriormente otro metaanálisis de la Cochrane que incluyó 27.139 pacientes y objetivó que el tratamiento antiagregante en pacientes con ERC, aunque no redujo la mortalidad total, redujo el riesgo de IM fatal y no fatal; el efecto se mantuvo en pacientes con ERC no en diálisis, pero fue no significativo en pacientes en diálisis, aunque tal vez se deba a la falta de poder estadístico [38]. El subanálisis por tipo de antiagregante no mostró diferencias entre los distintos agentes. No hubo diferencias, respecto a la frecuencia de AVC o AVC hemorrágico, pero si pudo objetivarse un aumento de la frecuencia de sangrado mayor y menor con el tratamiento antiagregante.

Sin embargo, el metaanálisis de la Cochrane podría sobreestimar el riesgo de sangrado de dosis bajas de aspirina. En el estudio UK-HARP (UK-Heart and Renal Protection) el tratamiento con aspirina (100 mg/d) no aumentó el riesgo de sangrado mayor, pero si el de sangrado menor por tres [39], mientras en el estudio DOPPS el riesgo de sangrado gastrointestinal no aumentó en pacientes en hemodiálisis [31]. Asimismo, en un metaanálisis el riesgo de sangrado sólo aumentaba si la aspirina se daba a dosis > 300 mg/día o asociada a otros antiagregantes en pacientes en hemodiálisis [40]. La ausencia de efecto beneficioso del clopidogrel en prevención secundaria en la ERC, en los pocos estudios disponibles, podría deberse a la mayor prevalencia de resistencia a este fármaco o a la terapia dual utilizada en estos pacientes, la cual se ha asociado con un peor pronóstico [41] [42]. Como posibles mecanismos que expliquen esta mayor prevalencia de resistencia se han invocado: la alteración del metabolismo no renal del clopidogrel en la uremia; una mayor actividad plaquetaria basal y/o mayores niveles y/o actividad del Factor von Willebrand. Los nuevos antiagregantes, prasugrel o ticagrelor, podrían ser superiores al clopidogrel en prevención secundaria, como han demostrado en estudios en pacientes con SCA [12] [16] [43], aunque se precisan estudios de eficacia y seguridad a largo plazo (especialmente de sangrado) en esta población para confirmarlo.

Puede afirmarse que existe muy poca evidencia de alta calidad para guiar en la decisión de indicar tratamiento antiagregante en pacientes con ERC avanzada o terminal, y la evidencia en prevención secundaria del tratamiento con AAS o AAS-clopidogrel es conflictiva en pacientes con ERC. Se desconoce si la relación riesgo-beneficio del tratamiento antiagregante es distinta en función de los diferentes estadios de ERC o si este tratamiento en esta población es eficaz en la prevención primaria. Por ello, la indicación del tratamiento en la ERC debe individualizarse en función del riesgo-beneficio potencial en cada paciente, la tolerancia y otras características clínicas; aunque no se dispone de tablas validadas en las que basar su prescripción en este grupo y sólo podemos extrapolar los resultados de otras poblaciones. Las recientes guías KDIGO indican que el tratamiento con AAS estaría indicado en prevención secundaria, pero no en prevención primaria [2]. En prevención secundaria se aconsejan dosis de aspirina de 75-100 mg/d, si no hay contraindicación. Las dosis elevadas de aspirina deben darse con precaución, dada la escasez de datos de beneficios adicionales y el mayor riesgo de efectos adversos. En pacientes portadores de stent estaría indicada la doble antiagregación durante el tiempo indicado en la población general para prevenir la trombosis del mismo, por extrapolación de lo que las guías indican en la población general.

Anticoagulantes: eficacia y seguridad en la ERC

Las HBPM están indicadas en la profilaxis y el tratamiento de eventos trombóticos, pero pueden acumularse en presencia de ERC severa. Sin embargo, en presencia de ERC existen diferencias en el grado de acumulación entre ellas, en función de su p.m., por lo que la necesidad o el grado de ajuste de dosis es variable [44]. Estudios previos han demostrado que el riesgo de sangrado con estos fármacos es mayor en pacientes con ERC, especialmente a dosis anticoagulantes, si éstas no se ajustan en pacientes con ERC severa [45]. Más recientemente, se ha descrito también un aumento del riesgo de sangrado con enoxaparina en pacientes con ERC estadio 3, riesgo que aumenta exponencialmente a medida que disminuye el filtrado glomerular, y este mayor riesgo se observa incluso con dosis ajustadas [46]. Un reciente estudio, también demuestra acumulación de tinzaparina o dalteparina a dosis terapéuticas en pacientes en hemodiálisis [47]. Además, la ausencia de recomendaciones claras de ajuste de dosis de las HBPM en la ERC, aumenta el riesgo de infra o sobredosificación en pacientes con ERC [48]. Por todo ello y por otros motivos anteriormente mencionados, así como la ausencia de antídoto en caso de sangrado, algunas guías aconsejan la heparina no fraccionada vs las HBPM a dosis terapéuticas en pacientes con ERC severa. Por otro lado, los grandes ensayos clínicos con HBPM han excluido los pacientes con ERC avanzada o no lo especificaron, con lo que las evidencias de su eficacia y seguridad son escasas. En el registro GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) en pacientes con SCA, la HBPM sola fue mejor que HNF, independientemente del estatus renal. Además, el riesgo de sangrado fue menor con HBPM e inhibidores de la GPIIb/IIIa que con HNF e inhibidores de GPIIb/IIIa [49]. Respecto a la utilización de la HBPM en la tromboprofilaxis, tampoco disponemos de evidencias de su eficacia y seguridad a partir de ensayos clínicos. Sin embargo, un reciente estudio retrospectivo de la base de datos de Fresenius Medical Care de Norteamérica ha objetivado que la utilización de enoxaparina en dosis profilácticas (ajustadas: 30 mg/d por vía subcutánea (SC) y no ajustadas: 31-60 mg/d SC) no aumentó el riesgo de sangrado ni el de trombosis en pacientes con ERC terminal [50], sugiriendo un menor riesgo de complicaciones cuando las HBPM se administran en dosis profilácticas, por lo que puede considerarse la prescripción de enoxaparina 30 mg/d en la profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes con ERC avanzada o terminal [44].

Respecto a la eficacia y seguridad de los cumarínicos en la ERC, ya se ha mencionado que los pacientes con ERC avanzada están más tiempo fuera del rango de INR, y tienen mayor riesgo de sobredosificación y de sangrado, por lo que requieren una monitorización más estrecha [23]. El riesgo de sangrado es más del doble en pacientes con ERC terminal [51] y en un estudio de cohortes el tratamiento con warfarina se asociaba a una mayor mortalidad en pacientes en hemodiálisis, aunque ello podría deberse a un efecto confusor por indicación [52]. Además, los cumarínicos aumentan el riesgo de calcificación vascular y valvular y de calcifilaxis en los pacientes con ERC severa [24]. Los NOAC tienen excreción renal significativa, especialmente el dabigatran, y hay pocas evidencias de su eficacia y seguridad en pacientes con ERC estadios 4-5, por lo que su uso está contraindicado (dabigatran) o desaconsejado (apixaban, rivaroxaban) en ERC severa (ver más adelante).

La fibrilación auricular (FA) y la ERC coexisten frecuentemente, alrededor de un tercio de los pacientes con FA tienen ERC y hasta un 15% de los pacientes con ERC tienen FA. La FA es casi tres veces más frecuente en pacientes con ERC estadio 3 que en la población general sin ERC. Además, la ERC estadios 3 o superior constituye un factor de riesgo de eventos tromboembólicos y sangrado en pacientes con FA [53] [54] [55], y algunos autores consideran que las tasas absolutas de AVC justificarían la anticoagulación en estos pacientes. Sin embargo, aunque el tratamiento con antagonistas de la vitamina K parece asociarse a una reducción significativa del riesgo de AVC o tromboembolismo en la ERC, también lo hace a un mayor riesgo de sangrado, por lo que el beneficio clínico neto en estos pacientes requiere una valoración cuidadosa [53] [56].

Los pacientes con ERC estadio 3 y FA deberían considerarse al menos como de riesgo moderado de AVC, independientemente de otros factores de riesgo y el score de CHADS2 parece estratificar el riesgo adicionalmente en esta población. Las evidencias de los estudios SPAFIII (Stroke Prevention of Atrial Fibrillation) y AVERROES indican que el tratamiento con anticoagulantes orales (warfarina o apixaban) reduce el riesgo de AVC respecto a AAS, y aunque el riesgo de sangrado con los mismos está aumentado, los beneficios parecen superar a  los riesgos. Respecto a los NOAC, comparados con warfarina, indican superioridad o no inferioridad para la prevención del AVC y un riesgo de sangrado comparable o menor, por lo que podrían ser una buena alternativa a warfarina en pacientes con FA y ERC estadio 3 [54] [58]. Las menores tasas de sangrado intracraneal también serían una ventaja de los NOAC vs warfarina. Dada su farmacocinética, dabigatrán no sería el anticoagulante oral de primera elección en ERC (especialmente en estadio 3b y está contraindicado en estadios 4-5), aunque no se ha visto interacción entre el riesgo-beneficio de dabigatrán vs cumarínicos, según la función renal. Si se prescriben los NOAC en pacientes con ERC, debe monitorizarse periódicamente la función renal, especialmente con dabigatrán, y sustituirlos en caso de deterioro grave de la misma.

El uso de cumarínicos en la prevención del ictus y eventos tromboembólicos en la ERC estadio 4-5 o en diálisis es un tema debatido. No hay datos en ERC estadio 4 sobre la eficacia y seguridad de warfarina o los NOAC en esta población, y además una ERC estadio 4 es un factor de riesgo independiente de sangrado mayor durante el tratamiento con warfarina. En la ERC severa (Estadios 4-5, ClCr < 30 ml/min) o terminal no hay evidencias de la eficacia y seguridad de los NOAC en la prevención del AVC en pacientes con FA, por lo que su uso está contraindicado (dabigatran) o desaconsejado (inhibidores del factor Xa) y todos están contraindicados en pacientes en diálisis [57].

Tampoco hay evidencias de ensayos clínicos sobre la eficacia y seguridad de warfarina en la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con FA en diálisis. En los pacientes en diálisis, la FA se asocia con un aumento del riesgo de AVC y de mortalidad, pero los estudios disponibles no avalan la eficacia del tratamiento con cumarínicos en la prevención de eventos tromboembólicos. Mientras algunos estudios han observado una reducción de eventos [53] [59] [60], el resto no ha observado un beneficio o incluso un aumento del riesgo con el tratamiento con warfarina [61] [62] [63], aunque ello podría deberse a un efecto confusor por indicación [53] [59] [60] [61] [62] [63], pero la mayoría son estudios de cohortes retrospectivos. Por otro lado, las tasas de sangrado con warfarina [53], así como el riesgo de hemorragia intracraneal [62] [63] son altas en estos pacientes. En este sentido, deben considerarse las características de los pacientes en hemodiálisis: mayor comorbilidad gastrointestinal, uso frecuente de tratamiento antiagregante asociado, mayor fragilidad y riesgo de caídas, alta prevalencia de anemia, disfunción plaquetaria o la anticoagulación periódica durante el procedimiento. Es conocido que la asociación de AAS y warfarina incrementa el riesgo de sangrado en esta población [66]. Además, no debe desdeñarse el riesgo de calcificación vascular y de calcifilaxis asociado al tratamiento con cumarínicos en esta población [24].

Por todo ello, el efecto clínico neto de warfarina en la ERC avanzada o terminal requiere una evaluación cuidadosa. Tampoco está claro que los métodos de estratificación del riesgo comúnmente utilizados para indicar terapia anticoagulante (CHADS2, o el más reciente CHA2DS2-VASc) sean aplicables a esta población, aunque el estudio de Chan y cols. [63] avalaría la utilidad de CHADS2 en pacientes en hemodiálisis. Pero ello no informa de la relación riesgo-beneficio en estos pacientes. Tampoco se han validado las escalas de riesgo de sangrado (HAS-BLED, ATRIA, HEMOR2RHAGES) en esta población, lo que permitiría una evaluación más adecuada del riesgo-beneficio del tratamiento anticoagulante. Por lo tanto, no hay evidencias para recomendar de forma generalizada el uso de anticoagulación oral con acenocumarol para la prevención primaria del AVC en pacientes en diálisis con FA. Mientras algunos autores indican que podría considerarse en pacientes con CHADS2 > 1 ó 2 (salvo contraindicación, y por extrapolación en la población general, aunque sin evidencias de un beneficio), otros proponen individualizar el tratamiento en función del riesgo de sangrado e ictus y de las preferencias del paciente, aunque abogan por su uso en prevención secundaria en pacientes que han sufrido un AVC o TIA cardioembólico, o mantenerlo en aquellos pacientes que están en tratamiento con buen control del INR y sin sangrado. En caso de prescribir cumarínicos, debe monitorizarse estrechamente el INR y conseguir un buen control de la presión arterial para minimizar los riesgos [65] [66] [67].

La indicación de tratamiento antiagregante en la prevención del AVC y eventos tromboembólicos en la FA podría ser una alternativa potencial a los cumarínicos, especialmente en estos pacientes con riesgo de sangrado, pero en los estudios SPAFIII y AVERROES el tratamiento con AAS fue inferior a la anticoagulación oral en pacientes con estadio 3; y en el estudio de Olessen el tratamiento con AAS se asoció a un aumento del riesgo de AVC o eventos tromboembólicos, así como del riesgo de sangrado en pacientes con ERC [53]. En pacientes en hemodiálisis tampoco hay evidencias de una reducción del riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes tratados con AAS [63] [68]. En población general, se ha descrito la superioridad de clopidogrel-AAS vs AAS sola en la prevención del ictus isquémico en pacientes con FA no tributarios de tratamiento con warfarina, aunque a costa de un aumento del riesgo de sangrado [69]. Sin embargo, no hay evidencias de su eficacia en pacientes en hemodiálisis y además la combinación AAS-clopidogrel aumenta el riesgo de sangrado [40].

La anticoagulación oral con acenocumarol también está indicada en pacientes con ERC avanzada o en diálisis portadores de válvulas mecánicas cardiacas, en el  tromboembolismo pulmonar o TVP, así como en el síndrome antifosfolípido [70].

Aunque los NOAC están indicados en la prevención del TEV en pacientes con cirugía electiva de cadera o rodilla, en general han demostrado una eficacia similar con un mayor riesgo de sangrado respecto a la enoxaparina, y no hay evidencia de su eficacia y seguridad en pacientes con ERC, por lo que sigue siendo aconsejable el uso de HBPM. Sin embargo, podrían ser una alternativa al acenocumarol en pacientes con ERC que precisan anticoagulación por tiempo prolongado tras una TEV, aunque se precisan estudios que confirmen este aspecto.

Conclusiones

Existe una importante falta de evidencia sobre la eficacia y seguridad de los agentes antiagregantes/anticoagulantes en los pacientes con ERC, especialmente en estadios avanzados o en pacientes en diálisis. Muchas recomendaciones se basan en estudios pequeños, estudios observacionales, análisis post hoc o metaanálisis. Dado el elevado riesgo cardiovascular y trombótico de estos pacientes y su mayor riesgo de sangrado se precisan urgentemente estudios controlados especialmente diseñados para estos pacientes que demuestren su eficacia y seguridad.

La aspirina a dosis bajas (75-100 mg/día) estaría indicada en prevención secundaria, si no hay contraindicación. No hay evidencias de un beneficio del doble bloqueo en prevención secundaria, aunque en pacientes portadores de stent, para prevenir su trombosis, está indicada la doble antiagregación durante el tiempo establecido para la población general. Aunque los nuevos agentes antiagregantes (prasugrel o ticagrelor) podrían ofrecer beneficios vs clopidogrel en prevención secundaria, se precisan estudios aleatorizados que demuestren su eficacia y seguridad en este subgrupo creciente de pacientes.

Respecto a los tratamientos anticoagulantes, mencionar el riesgo de acumulación y de sangrado con HBPM (especialmente con enoxaparina) utilizadas a dosis terapéuticas en pacientes con ERC avanzada, por lo que se requieren ajustes de dosis o la utilización de heparina no fraccionada. El tratamiento con cumarínicos es complejo, requiere una monitorización más frecuente del INR y el riesgo de sangrado es mayor en pacientes con ERC avanzada. El uso de acenocumarol en la prevención del AVC y eventos tromboembólicos en pacientes con FA y ERC parece ser beneficiosa en la ERC estadio 3, pero su uso en la ERC avanzada (estadios 4-5), en vista de la ausencia de evidencias sólidas, está siendo discutido en la actualidad. Por ello, su indicación en la ERC avanzada requiere una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio ya que no disponemos de recomendaciones de expertos, consensos o guías en las que basarnos. Los estudios con NOAC parecen indicar superioridad o al menos no inferioridad para la prevención del AVC y un riesgo de sangrado comparable o menor, por lo que podrían ser una buena alternativa a la warfarina en pacientes con FA y ERC estadio 3; pero no hay datos en estadios más avanzados de la ERC que avalen su eficacia y seguridad, y dado que presentan excreción renal significativa existe un riesgo potencial de acumulación y sangrado.

Agradecimientos

Nuestro reconocimiento a la Red Investigación Cardiovascular; hipertensión y riesgo cardiovascular HERACLES RD12/0042/0016 2013.

Tablas
Tabla 1.
Antiagregantes, dosis recomendada, vía de eliminación y efecto de la ERC en la dosis
Tabla 2.
Anticoagulantes, dosis recomendada, vía de eliminación y efecto de la ERC en la dosis
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