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Fecha actualización: 10/07/15
doi: 10.3265/Nefrologia.2010.pub1.ed80.chapter2828
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Anemia postrasplante renal


 

Roberto Marcén Letosa1, Ana Fernández Rodríguez2, Cristina Galeano Álvarez2
1Jefe de Sección del Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
2Médico Adjunto del Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Introducción

La anemia pos-trasplante renal (APT) es una complicación frecuente. Su incidencia es variable, afecta al 30-40% de los receptores [1] [2] [3], aunque su prevalencia depende del tiempo pos-trasplante, de los criterios de definición y de otros factores que se desarrollarán más adelante. Hasta épocas recientes, en que las complicaciones pos-trasplante han cobrado mayor importancia, se le ha prestado poca atención. En la actualidad se recomienda utilizar en su definición los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que son los mismos de la Sociedad Americana de Trasplante (AST). La importancia de la APT viene determinada por su posible impacto en el riesgo cardiovascular, en la capacidad de ejercicio, en la calidad de vida y en la evolución del injerto y enfermo.

Definición y tiempo de presentación

La definición de anemia suele hacerse según los criterios de la OMS y de la AST que son los más aceptados: menos de 13 g/dl de hemoglobina en hombres y menos de 12 g/dl en las mujeres. En la aparición de la anemia se pueden distinguir tres etapas diferenciadas; anemia precoz que se presenta en las primeras semanas después del trasplante, anemia entre los 6 a 12 meses, y anemia tardía a partir de los 12 meses del trasplante.

Anemia en el pos-trasplante inmediato

Alrededor del 60-70% de los enfermos tienen anemia en el momento del trasplante y el 45% deficiencia de hierro [4] [5], estos datos son en parte consecuencia de las recomendaciones de las guías clínicas que aconsejan una corrección incompleta de la anemia (6). La anemia en este periodo se cree debida a la situación previa del enfermo, la cirugía del trasplante, las extracciones sanguíneas para determinaciones analíticas que se han estimado en 600 a 1800 ml en las primeras 12 semanas, la suspensión del tratamiento con estimulantes de la eritropoyesis (ESAs), la ausencia de función inmediata del injerto, que afecta del 15 al 30% de los receptores, y además a la administración de inmunosupresores para inducción, algunos de los cuales son tóxicos para la médula ósea [2] [4].

Anemia entre los 6 y 12 meses

La incidencia de anemia entre 6 meses y un año oscila entre el 30 y el 40%. La anemia suele comenzar a recuperarse a partir del primer mes y suele haberse corregido en los primeros 3-6 meses, si no existe algún factor carencial asociado o alguna otra circunstancia extraña al trasplante que lo impida. Suele ser más frecuente en mujeres y en receptores con mala función del injerto [5].

Anemia tardía

La incidencia de la anemia aumenta a partir del primer o segundo año de la realización del trasplante y en algunas series afectó a un tercio de los enfermos [1] [5]. Se ha relacionado con el deterioro de la función del injerto (en la mayor parte de los casos es anemia asociada a la enfermedad renal crónica), aunque también pueden contribuir los inmunosupresores como el ácido micofenolico (MPA), el sirolimus y el everolimus [1] [5].

Causas de la anemia

La anemia postrasplante es de origen multifactorial, los factores asociados con su presentación se expresan en la (Tabla 1).

Niveles de Eritropoyetina

Hay una gran heterogeneidad en los niveles de eritropoyetina en los enfermos con función renal estable, con independencia de la presencia o no de anemia. Esto sugiere la existencia de déficit y de resistencia a la eritropoyetina. La  resistencia a la acción de la hormona se debe a la persistencia de los factores anteriores al trasplante: déficit de hierro, hiperparatiroidismo e inflamación crónica o a factores adquiridos posteriormente como el uso de determinados fármacos, los inmunosupresores e infecciones agudas o crónicas.

Función del injerto

La función del injerto es el factor más frecuentemente asociado con la APT a partir de los 6 meses. La incidencia de anemia aumenta conforme aumentan los niveles de creatinina sérica o el estadio de enfermedad renal crónica [7] [8]. No obstante, los enfermos trasplantados tienen unos niveles de hemoglobina más bajos que los de la población general para cualquier nivel de función renal medida por el aclaramiento de creatinina lo que indica la implicación de otros factores [9].

Depósitos de hierro

Estimado por los niveles de ferritina y/o el índice de saturación de la transferrina, el déficit de hierro está presente en alrededor del 50% de los enfermos al tiempo del trasplante [4]. En estudios trasversales, niveles de ferritina < 100 ng/ml se detectaron en el 20-50% de los enfermos [7] [8] y un índice de saturación de transferrina < 20% en el 10-40% [7] [10] [11]. Los niveles de ferritina y el índice de saturación pueden subestimar la importancia del déficit de hierro en la anemia. Mientras que solamente el 10-39% de los enfermos anémicos pueden tener valores bajos de estos indicadores, el porcentaje de déficit de hierro alcanza el 50% cuando la estimación se hace mediante la medición del porcentaje de hematíes hipocrómicos [10]. Entre las causas del déficit de hierro están las pérdidas sanguíneas por las heces, las extracciones analíticas repetidas y los regímenes dietéticos con bajo contenido de carne.

Inmunosupresión

El impacto de los inmunosupresores más usados en la incidencia de la anemia es variable (Tabla 2).  La retirada de esteroides en regímenes que incluyen tacrolimus y micofenolato mofetilo (MMF) puede producir un aumento de la toxicidad medular con aparición de leucopenia y anemia si se compara con el mantenimiento de los tres fármacos. Los efectos de los inhibidores de la calcineurina; ciclosporina y tacrolimus, son de poca significación clínica. Ambos pueden producir un síndrome hemolítico-urémico pero esta complicación es rara. No obstante, algunos autores han encontrado asociación entre tacrolimus y anemia.  El MMF y el ácido micofenólico (MPA) por su mecanismo de acción, no deberían de afectar la eritrocitosis. Sin embargo ambos se asocian con supresión de todas las líneas celulares de la médula ósea como se ha descrito en ensayos clínicos y estudios observacionales [1] [2].  Los inhibidores del receptor de la señal de proliferación; sirolimus y everolimus, afectan la producción de eritrocitos  en función de la dosis y de los niveles sanguíneos y aumentan la incidencia de anemia en comparación con el MMF [12] [13].  La combinación de MMF con sirolimus se ha mostrado especialmente tóxica para la médula y aumenta la incidencia de la anemia respecto de otras combinaciones [14] (Ver Inmunosupresión en el trasplante renal).

Inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECAs) y antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAs).

Ambos grupos de fármacos son utilizados en el tratamiento de la eritrocitosis, de la hipertensión arterial, como antiproteinúricos y como protectores de la progresión de la enfermedad renal crónica. Aunque su uso se ha asociado con anemia en algunos estudios [9], el efecto de los IECAs/ARAs en la APT no está  completamente dilucidado. Sin embargo, en un meta-análisis que incluía 21 estudios randomizados se mostraba que el uso de IECAs/ARAs se asociaba a un descenso del hematocrito de un 3,5%, lo que correspondía a un descenso de la hemoglobina de 1,2 g/dl [15].

Otros fármacos

Los agentes antivirales y antimicrobianos: ganciclovir, valganciclovir y trimetoprim-sulfametzol pueden producir mielosupresión y anemia.

Malnutrición/inflamación

En el enfermo trasplantado tanto los niveles altos de transferrina y ferritina como los valores bajos de albúmina son factores que se asocian negativamente con los niveles de hemoglobina y ambos son indicadores de inflamación. Un estado inflamatorio crónico puede ser causa de resistencia al tratamiento con eritropoyetina y causar anemia [11].

Diagnóstico de la anemia

En el diagnóstico de la APT se recomienda utilizar los criterios de la OMS basados en la concentración de la hemoglobina y no el hematocrito debido a que la hemoglobina es una medida directa, más estable y su determinación está estandarizada. Además de los niveles de hemoglobina deben determinarse los índices de los hematíes (hemoglobina corpuscular media, volumen corpuscular medio y concentración corpuscular media de hemoglobina), leucocitos y fórmula leucocitaria, plaquetas y porcentaje de reticulocitos. El recuento de reticulocitos permite distinguir la anemia por déficit de producción medular de la debida  a pérdidas sanguíneas o destrucción de hematíes (Tabla 3).

Es fundamental conocer la situación de los depósitos de hierro. Los niveles de ferritina y del índice de saturación de la transferrina son los parámetros más utilizados y los recomendados en las guías KDOQI. El diagnóstico de ferropenia se hace cuando los niveles de ferritina son

El hemograma y la evaluación de los depósitos de hierro  son la primera aproximación diagnóstica de la anemia. En función de la situación clínica del enfermo serán necesarias determinaciones específicas, como hemorragias ocultas en heces o la realización de gastroscopia y colonoscopia, que no se recomiendan en las guías como pruebas de evaluación inicial. Habrá que descartar hemólisis, por ejemplo en enfermos portadores de válvulas cardiacas metálicas o si están en tratamiento con fármacos que puedan producirla. Ante esta sospecha, la medición de la haptoglobina y la realización de un frotis para determinar si existen hematíes fragmentados  permitirán hacer el diagnóstico.

Consecuencias de la anemia

En el enfermo con insuficiencia renal crónica en estadio terminal, la anemia se asocia con diversas complicaciones cardiovasculares como aumento del tamaño del corazón, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca congestiva y angina. El control de la anemia puede revertir la hipertrofia ventricular izquierda y mejorar la  supervivencia. En el enfermo trasplantado los estudios que relacionan anemia y complicaciones son poco numerosos y los resultados de estudios observacionales y retrospectivos controvertidos. Para algunos la anemia es un factor de riesgo de morbilidad cardiovascular y de peor evolución del injerto y del enfermo [17] [18] [19] [20] aunque otros no han confirmado dichos hallazgos [3]. También se ha observado una asociación entre mortalidad y déficit de hierro [21]. Un estudio reciente, abierto, randomizado y multicéntrico mostró que la corrección de la anemia hasta valores normales, en enfermos en tratamiento fundamentalmente con ciclosporina y micofenolato mofetilo, se asoció con una mejoría de la función del injerto, de la supervivencia del injerto y de la calidad de vida sin aumentar la incidencia de eventos cardiovasculares [22].

Tratamiento

Hasta recientemente debido a la poca atención prestada a la anemia pos-trasplante, los enfermos no recibían tratamiento adecuado. En la (Figura 1) se muestra un esquema terapéutico. Estudios retrospectivos, multicéntricos, internacionales, han mostrado de forma universal que a pesar de la alta prevalencia de enfermos anémicos solamente un pequeño porcentaje de ellos incluso entre aquellos con anemia severa era tratado con eritropoyetina [2] [7] [8] [9]. Sorprendentemente, estudios más recientes no han mostrado un cambio en el tratamiento de la anemia [23].

No conocemos con precisión los niveles de hemoglobina que deben alcanzarse y mantenerse en el enfermo trasplantado. Las guías KDOQI recomiendan tratar la anemia con niveles de hemoglobina inferiores a 11 g/dl. El objetivo a conseguir sería mantener los niveles de hemoglobina entre 11 y 12 g/dl.  Se ha afirmado que niveles por encima de este rango no aportan ningún beneficio cardiovascular y pueden aumentar la incidencia de efectos adversos. Un estudio retrospectivo en enfermos trasplantados parece confirmar estos datos al mostrar un exceso de mortalidad en enfermos con niveles de hemoglobina de 14 g/dl obtenidos con la administración de eritropoyetina [24]. Pero estos resultados son diferentes de los del único estudio prospectivo realizado  en el que la corrección completa de la anemia se asoció a una mejoría de la función del injerto y de la supervivencia del enfermo [22]. Para establecer de forma definitiva los niveles de hemoglobina a alcanzar se necesitan nuevos estudios prospectivos.

En el inmediato pos-trasplante, si el enfermo tiene déficit de hierro se deben administrar suplementos intravenosos de 1000 mg en 6 horas de infusión. No obstante, no parece que el hierro intravenoso produzca una resolución más rápida de la anemia que el hierro oral [25]. En anemia tardía con déficit de hierro, debe de comenzarse administrando suplementos orales a dosis de 100-200 mg de hierro elemento por día. Si no se corrige el déficit o se presentan síntomas gastrointestinales severos, se puede administrar hierro intravenoso, 250 mg de hierro elemento 2 veces a la semana hasta alcanzar una dosis total de 1500 mg. Entre los preparados de hierro para administración intravenosa, el hierro-sucrosa parece ser el que presenta una menor incidencia de efectos adversos.

Existe controversia acerca de la conveniencia del tratamiento con eritropoyetina en el pos-trasplante inmediato. Parece que la eficacia de la eritropoyetina en la anemia tardía es más evidente y semejante a la observada en los enfermos en diálisis o en enfermos con enfermedad renal crónica no trasplantados. Por su vida media más larga y por la menor frecuencia de administración, la darbepoetinα sería preferible a otras epoetinas α o β y su administración en el enfermo trasplantado consigue alcanzar y mantener niveles de hemoglobina de 12 g/dl [26]. La dosis de comienzo es de 0,45 μg/kg/semana por vía subcutánea durante  aproximadamente 4 semanas para obtener respuesta. No obstante se han utilizado dosis menores con buenos resultados. En la actualidad ha comenzado a utilizarse la metoxi-polietilenglicol epoetina beta que es un activador continuo del receptor de la eritropoyetina; la dosis inicial es de 0,6 μg/kg administrada por vía intravenosa o subcutánea, cada 2 semanas en dosis única que puede reducirse a una vez al mes según respuesta. Se ha postulado que la consecución de los niveles de hemoglobina de forma más lenta puede disminuir la incidencia de efectos adversos del tratamiento. La administración de esta nueva eritropoyetina permite alcanzar y mantener los niveles de hemoglobina recomendados en enfermos trasplantados que se convierten de otras eritropoyetinas [27]. La administración concomitante de otros fármacos como IECA/ARAII puede retrasar la respuesta a la terapia con eritropoyetina. No hay evidencia de que el tratamiento con eritropoyetina acelere la progresión de la insuficiencia renal, pero si puede aumentar la incidencia y severidad de la hipertensión arterial.

Tablas
Tabla 1.
Factores asociados con anemia
Tabla 2.
Fármacos asociados con anemia
Tabla 3.
Diagnóstico de la anemia
Imágenes
Figura 1.
Esquema de tratamiento de la anemia postrasplante. ESA= Factores estimulantes de la eritropoyesis
Referencias Bibliográficas
1.
Yorgin PD, Scandling JD, Belson A et al. Late post-transplant anemia in adult renal transplant recipients. An under-recognized problem?. Am J Transplant 2002;2:429-435. [Pubmed]
2.
Vanrenterghem Y, Ponticelli C, Morales JM et al. Prevalence and management of anemia in renal transplant recipients: a European survey. Am J Transplant 2003;3:835-845. [Pubmed]
3.
Winkelmayer WC, Chandraker A, Brookhart MA, Kramar R, Sunder-Plassmann G. A prospective study of anaemia and long-term outcomes in kidney transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:3559-3566. [Pubmed]
4.
Zheng S, Coyne DW, Joist H et al. Iron deficiency anemia and iron losses after renal transplantation. Transplant Int 2008; 22:443-440.
5.
Mix TCH, Kazmi W, Khan S, Ruthazer R et al. Anemia: a continuing problem following kidney transplantation. Am J Transplant 2003; 3:1426-1433. [Pubmed]
6.
NKF-K/DOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of hemoglobin target. Am J Kidney Dis 2007; 50:471-530.
7.
Karthikeyan V, Karpinski J, Nair RC, Knoll G. The burden of chronic kidney disease in renal transplant recipients. Am J Transplant 2003; 4(2):262-269.
8.
Marcén R, del Castillo D, Capdevila L et al. Achieving  chronic kidney disease treatment targets in renal transplant recipients: results from a cross-sectional study in Spain. Transplantation 2009;87:1340-1346.  [Pubmed]
9.
Chadban SJ, Baines L, Polkinghorne K et al. Anemia after kidney transplantation is not completely explained by reduced kidney function. Am J Kidney Dis 2007; 49:301-309. [Pubmed]
10.
Lorenz  M, Kletzmayr J, Perschl A, Furrer A, Hörl WH, Sunder-Plassmann G. Anemia and iron deficiencies among long-term renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2002;13:796-797
11.
Molnar MZ, Novak M, Ambrus C et al. Anemia in kidney transplanted patients. Clin Transplant 2005;19:825-833. [Pubmed]
12.
Augustine JJ, Rodriguez V, Padiyar A, Bodziak KA, Schulak JA, Hricik DE. Reduction in erythropoietin resistance after conversion from sirolimus to enteric coated mycophenolate sodium. Am J Transplant 2008; 86:548-553.
13.
Augustine JJ, Knauss TC, Schulak JA,  Bodziak KA, Siegel C, Hricik DE. Comparative effects of sirolimus and mycophenolate mofetil on erythropoiesis in kidney transplant patients. Am J Transplant 2004; 4:2001-2006 [Pubmed]
14.
Grinyo JM, Cruzado JM. Mycophenolate mofetial and sirolimus combination in renal transplantation. Am J Transplant 2006; 6:1991-1999. [Pubmed]
15.
Hiremath S, Fergusson D, Doucette S, Mulay AV, Knoll GA. Renin angiotensin system blockade in kidney transplantation: a systematic review of the evidence. Am J Transplant 2007; 7:2350-2360. [Pubmed]
16.
Lankhorst CE, Wish JB. Anemia in renal disease: diagnosis and management. Blood Rev 2010; 24:39-47. [Pubmed]
17.
Molnar MZ, Czira M, Ambrus C et al. Anemia is associated with mortality in kidney-transplanted patients- a prospective study. Am J Transplant 2007; 7:818-824. [Pubmed]
18.
Chhabra D, Grafals M, Skaro AI, Parker M, Gallon L. Impact of anemia after renal transplantation on patient and graft survival and on rate of acute rejection. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1168-1174. [Pubmed]
19.
Kamar N, Rostaing L. Negative impact of one-year anemia on long-term patient and graft survival in kidney transplant patients receiving calcineurin inhibitors and mycophenolate mofetil. Transplantation 2008; 85:1120-1124. [Pubmed]
20.
Jones H, Talwar M, Nogueira JM et al. Anemia after kidney transplantation: its prevalence, risk factors, and independent association with graft and patient survival: a time-varying analysis. Transplantation 2012; 93:923-928. [Pubmed]
21.
Winkelmayer WC, Lorenz M, Kramar R, Hörl WH, Sunder-Plassmann G. Percentage  of hypochromic red blood cells is an independent risk factor for mortality in kidney transplant recipients. Am J Transplant 2004; 4:2075-2081. [Pubmed]
22.
Choukroun G, Kamar N, Dussol B et al. Correction of postkidney transplant anemia reduces progression of allograft nephropathy. J Am Soc Nephrol 2012; 23:360-368. [Pubmed]
23.
Molnar MZ, Mucsi I, Macdougall IC et al. Prevalence and management of anaemia in renal transplant recipients: data from ten European centres. Nephron Clin Pract 2011; 117:127-134.
24.
Heinze G, Kainz A, Hörl WH, Oberbauer R. Mortality in renal transplant recipients given erythropoitins to increase haemoglobin concentration: cohort study. BMJ 2009;339:b4018. [Pubmed]
25.
Mudge DW, Tan K-S, Miles R et al. A randomized controlled trial of intravenous or oral iron for posttransplant anemia in kidney transplantation. Transplantation 2012; 93:822-826. [Pubmed]
26.
McDevitt LM, Smith LD, Somerville KT, Corbett JL, Shihab FS. A retrospective assessment of pre-treatment variables on the response to darboepoetin alfa after renal tranaplantation. Am J Transplant 2005; 5:1948-1956. [Pubmed]
27.
Sanchez-Fructuoso A, Guirado L, Ruiz JC et al. Anemia control in kidney transplant patients treated with methoxy polyethylene glycol-epoetin beta (Mircera): the Anemiatrans group. Transplant Proc 2010;42:2931-2934. [Pubmed]
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