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Fecha actualización: 04/10/16
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Anemia


Juan Manuel López Gómez1, Soraya Abad Estébanez2
 
1Jefe de Sección del Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
2Médico Adjunto del Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
      Introducción

La anemia es una complicación frecuente en la enfermedad renal crónica (ERC), que aumenta conforme disminuye el filtrado glomerular, precisando tratamiento en muchos casos desde los estadios 3 y 4 [1]. Suele ser de tipo normocítico y normocrómico, con un recuento normal de reticulocitos, y bien tolerada hasta fases avanzadas de la ERC [2]. Una vez que se inicia el tratamiento sustitutivo con diálisis, la anemia se agrava, siendo habitual que el 85-90% de los pacientes precisen tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE).

La causa principal de la anemia asociada a la ERC es la producción inadecuada de eritropoyetina (EPO) por el riñón, de modo que aunque los niveles séricos de esta hormona son similares a los de la población general, están desproporcionadamente bajos para el nivel de hemoglobina que presentan.

La EPO es una glicoproteina, con un peso molecular de 30.400 daltons, que se produce en las células endoteliales de los capilares peritubulares, en respuesta a la hipoxia. En la médula ósea, estimula la serie hematopoyética a distintos niveles del proceso de maduración del eritrocito.

Además del déficit de EPO, en la ERC existen otras causas potenciales de anemia que quedan reflejadas en la (Tabla 1).

La presencia de anemia sin tratamiento se asocia en algunos casos a alteraciones cardiovasculares tales como hipertrofia de ventrículo izquierdo, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardiaca, que pueden asociarse a mayor mortalidad y tasa de hospitalización [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10], aunque no se puede establecer una clara relación causa-efecto. Otros posibles síntomas asociados son la debilidad, fatiga, letargia, alteraciones del sueño, anorexia y disminución de las capacidades cognitiva y mental.

Tratamiento de la anemia

El tratamiento específico de la anemia renal es el empleo de AEE en asociación con ferroterapia adecuada, sin olvidar compensar  posibles deficiencias nutricionales que pueden aparecer como resultado de las restricciones dietéticas, anorexia y pérdidas en diálisis.

Beneficios del tratamiento

En muchos casos, la respuesta al tratamiento es tan favorable que la sola corrección de la anemia ha demostrado que muchos de los síntomas tradicionalmente achacados al estado urémico son achacables a la anemia y revierten tras su corrección.

La mejoría de la anemia tras el tratamiento se asocia a beneficios cardiovasculares como la disminución de la masa del ventrículo izquierdo y del gasto cardiaco, junto con menor incidencia de angina, episodios de insuficiencia cardiaca congestiva e ingresos hospitalarios [11] [12]. La mejoría de la hipoxia favorece el aumento de las resistencias periféricas con mejor tolerancia hemodinámica en hemodiálisis.

Los beneficios no-cardiovasculares del tratamiento de la anemia quedan reflejados en la (Tabla 2).

Ferroterapia Concepto de ferropenia

Los mecanismos más frecuentes de ferropenia son las pérdidas sanguíneas a nivel gastrointestinal, en los dializadores y líneas de diálisis, así como las extracciones para análisis y la malabsorción intestinal de hierro relacionada con la ingesta de bloqueantes H2, inhibidores de la bomba de protones y quelantes de fosfatos.

La hepcidina es una proteina sintetizada por el hígado que regula la absorción intestinal de hierro y su disponibilidad. En casos de infección aguda o inflamación, se estimula su síntesis hepática y aumenta su concentración sérica, que bloquea la absorción intestinal de hierro y favorece su secuestro a nivel del sistema retículo endotelial. Por tanto, la utilización del hierro está disminuida en casos de inflamación  y esta alteración está preferentemente mediada por la hepcidina [13].

El diagnóstico de ferropenia se basa fundamentalmente en la determinación de los niveles de ferritina sérica y del índice de saturación de la transferrina (IST). Otros parámetros menos utilizados y su significado clínico quedan reflejados en la (Tabla 3). Sin embargo, la ferritina puede comportarse como un reactante de fase aguda y en esas situaciones es un mal marcador de los depósitos de hierro. En aquellos casos con niveles elevados de ferritina sérica pero con IST<20%, se trata de una deficiencia funcional de hierro, donde están indicados los suplementos de hierro [14].

Formulaciones de hierro intravenoso

El tratamiento con AEE incrementa las necesidades de hierro, de tal modo que la cantidad de hierro ingerida oralmente, incluso con suplementos diarios, no es suficiente para una adecuada eritropoyesis. Por ello, es necesaria con frecuencia la administración de suplementos de hierro por vía parenteral [15]. En la (Tabla 4) se describen los preparados de hierro más empleados en la administración intravenosa, así como la frecuencia de efectos adversos descrita. La sal férrica más recientemente incorporada al arsenal terapeútico es la carboximaltosa, de la que todavía existe poca experiencia, pero que permite administrar hasta 1000 mg por via IV en una sola dosis, en infusión durante unos 15 minutos. Tiene especial interés en pacientes en prediálisis, en diálisis peritoneal, en hemodiálisis domiciliaria o en trasplantados. Otras sales de hierro como la isomaltosa o el ferumoxitol están pendientes de salir al mercado.

Actualmente, la administración de hierro dextrano es excepcional por sus potenciales efectos adversos. Con el resto de los preparados, los efectos adversos son mucho más raros. Sin embargo, es recomendable hacer una administración inicial de prueba con dosis bajas y velocidad de infusión lenta para asegurar la ausencia de complicaciones.

Objetivos del tratamiento

Dado que la ferropenia es la causa más importante de respuesta inadecuada a los AEE, es recomendable iniciar el tratamiento con suplementos de hierro hasta alcanzar los niveles mínimos de los depósitos férricos antes de comenzar con los AEE. Los niveles adecuados para iniciar el tratamiento con ferroterapia  en pacientes en hemodiálisis quedan señalados en la (Tabla 3). Para pacientes en diálisis peritoneal o en prediálisis, la ferritina sérica debe ser >100 ng/dl. Existe poca evidencia sobre los niveles máximos recomendables, pero en principio, parece razonable actuar con moderación, no superando niveles de ferritina sérica de 500 ng/ml en pacientes no inflamados o un IST>50% [16].

Efectos adversos de la ferroterapia

El efecto más destacable es la reacción anafiláctica, aunque su frecuencia es muy rara con los nuevos preparados. Sin embargo, se han descrito otros efectos negativos que van asociados a la capacidad del hierro IV para generar radicales libres y peroxidación lipídica. En algunos estudios, se ha descrito  un riesgo mayor de estrés oxidativo y mortalidad [17], aunque no han sido confirmados por otros autores [18] [19].

Agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) Características

La introducción de la EPO recombinante (epoetina) hace más de dos décadas, la llegada de otros AEE y su uso generalizado en pacientes con ERC han convertido la anemia en un problema secundario, ya que su efecto es dosis dependiente y es posible alcanzar niveles normales de hemoglobina. Sin embargo, recientes estudios con amplio número de pacientes y diseños adecuados están haciendo cuestionar conceptos hasta ahora aceptados en los objetivos diana de hemoglobina.

En la actualidad, en España se disponen de cuatro AEE, que se diferencian básicamente por su vida media. Sus características se reflejan en la (Tabla 5). Todos los AEE son seguros e igual de eficaces cuando se emplean con arreglo a la ficha técnica. El más recientemente incorporado al mercado es el CERA (activador continuo del receptor de la eritropoyetina), que es una EPO-β a la que se añade un grupo polietilenglicol, que le confiere la vida media más larga y permite su empleo en dosis única mensual. La darbepoyetina- α es un AEE similar a la EPO a la que incorpora varias moléculas de ácido siálico, lo que modifica su farmacocinética multiplicando por  tres su vida media cuando se administra por vía IV. Estas características hacen posible su administración quincenal con eficacia. Las principales ventajas de los AEE de larga duración están en los pacientes en domicilio, que incluyen la ERC no en diálisis, la diálisis peritoneal y los pacientes portadores de un trasplante renal funcionante.

Se han aprobado ya en Europa algunos biosimilares de la epoetina (en España están ya comercializadas la epoetina-zeta, Retacrit®, y una epoetina- α, Binocrit®). Por otro lado, en el momento actual, están en diferentes fases de ensayo otros tipos de AEE, bien por modificación de la molécula de EPO, como son los EPO-miméticos (péptidos sintéticos diferentes a la molécula de EPO, pero con gran afinidad por su receptor, Hematide ®) o por terapia génica (Repoxigen®). Lopez Gómez JM y col han realizado recientemente una revisión actualizada de las nuevas expectativas en el tratamiento de la anemia en el paciente renal [20].

Objetivo de hemoglobina

Varios ensayos clínicos desarrollados en pacientes en diálisis y prediálisis, con/sin diabetes mellitus,  sugieren que valores normales de hemoglobina no presentan ventajas clínica relevantes y en cambio, pueden asociarse a algunos efectos adversos [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27]. Sin embargo, otros estudios demuestran que valores altos de hemoglobina se asocian a una mejor calidad de vida y capacidad para el ejercicio [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34].

Por tanto, la hemoglobina diana sigue siendo objeto de controversia y las guías de práctica clínica no están de acuerdo en los niveles a alcanzar. En algunas de ellas, parecen primar más los conceptos economicistas y de reembolso que los criterios clínicos [35][36][37][38][39][40]. Con carácter general, el objetivo de hemoglobina debe establecerse de forma individualizada, adecuado a las características de cada paciente, tales como la edad, nivel de actividad, estado laboral y comorbilidad, especialmente en casos de insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, cáncer o diabetes, en los que el objetivo de  hemoglobina no debe exceder de 11 g/dl.

Para la mayoría de los pacientes, tanto en casos de ERC como en casos en tratamiento sustitutivo, los niveles de hemoglobina deben mantenerse en 10-12 g/dl.

En casos con baja comorbilidad, la respuesta a los AEE suele ser mejor, se alcanzan niveles de hemoglobina mejores sin riesgos de eventos cardiovasculares y con mejores supervivencia y tasa de hospitalización [31] [41] [42] [43] [44]. En cambio, aquellos pacientes que requieren altas dosis de AEE presentan mayor riesgo de mortalidad [7] [8] [45] [46] [47].

Pautas de tratamiento con AEE
  • En pacientes en diálisis, una vez rellenados los depósitos de hierro, se iniciará tratamiento con AEE, cuando los niveles de hemoglobina estén entre 10 y 11 g/dl. No obstante, cada vez es más frecuente que el paciente en diálisis tenga tratamiento para su anemia desde fases avanzadas de la ERC, por lo que solo habrá que ajustar dosis.
  • En hemodiálisis, es preferible la administración IV, mientras que la vía subcutánea es de elección en pacientes con ERC sin tratamiento sustitutivo, en diálisis peritoneal o en pacientes con trasplante renal.
  • En hemodiálisis, la dosis media inicial puede estimarse en 4000-6000 UI/semana de EPO-α ó EPO-β, administradas en una, dos ó tres veces. La dosis equivalente de darbepoyetina-α es de 20-30 ug/semana (factor de conversión 1:200). La dosis recomendada de CERA según ficha técnica es de 0,6 ug/kg cada 15 días para luego pasar a una única dosis doble mensual, aunque en la práctica clínica, se pueden iniciar con dosis más bajas. En la ERC, diálisis peritoneal o en trasplantados renales, la dosis son inferiores.
  • El hematocrito/hemoglobina deben ser controlados al menos mensualmente. En casos de infección o de estados inflamatorios agudos, los controles se realizaran más frecuentemente. Los depósitos de hierro deberán mantenerse en todo momento por encima de los valores recomendados.
  • Si la respuesta es insuficiente, se aumentará la dosis en un 25-50% hasta alcanzar la hemoglobina diana y en caso de que la Hb>12 g/dl, se reducirán las dosis un 25%.
  • Dosis de epoetina mayores de 200-250 UI/Kg/semana o sus equivalencias en otros AEE deben hacer pensar en algún tipo de resistencia.
  • Una vez alcanzada la hemoglobina diana, las dosis se ajustarán “por tanteo” según la evolución de la anemia.
  • Es deseable mantener niveles estables de hemoglobina. Su variabilidad se ha relacionado con mayores tasas de mortalidad y hospitalización [48] [49]. Sin embargo, la relación entre variabilidad  y mortalidad no está clara, ya que puede ser una consecuencia subrogada de la comorbilidad subyacente, y otros autores no la encuentran [50] [51].
Efectos adversos del tratamiento con AEE

La experiencia clínica acumulada en el uso de los AEE ha dado lugar a que los efectos indeseables sean muy escasos. La (Tabla 6) resume los más relevantes. El aumento del hematocrito da lugar a una disminución del agua plasmática y ello ocasiona una disminución de la eficacia depurativa de la hemodiálisis. Por otro lado, ocasiona un aumento de la viscosidad sanguínea, lo que puede contribuir a incrementar la coagulación de los dializadores, especialmente cuando se emplean técnicas de hemodiafiltración en postdilución.

En casos aislados, se ha descrito un incremento de la presión arterial en relación con un incremento rápido de los niveles de hemoglobina. Los mecanismos implicados no están claros, aunque se han sugerido diferentes posibilidades, que quedan reflejadas en la (Tabla 7) [52] [53]. En casos de hipertensión arterial incontrolada no estaría indicado el empleo de AEE.

En la actualidad, la aplasia pura de células rojas es una complicación excepcional, que se produce por la aparición de anticuerpos tipo IgG específicos frente a los AEE. El resultado es una anemia severa hiporregenerativa, con niveles muy bajos de reticulocitos y una ausencia casi completa de precursores de glóbulos rojos en la médula ósea. A finales de la década de los 90´, se produjo un aumento brusco de su incidencia, que fue relacionado con algunos de los cambios efectuados en el proceso de fabricación de una epoetina-α, y que fue especialmente llamativo cuando se administraba por vía subcutánea [54].

Hiporrespuesta a los AEE

En general, la respuesta a los distintos AEE es muy variable de unos pacientes a otros, pero cuando la hemoglobina no aumenta con arreglo a lo esperado tras el tratamiento con un AEE, debe sospecharse un proceso intercurrente o alguna deficiencia nutricional que esté alterando la respuesta eritropoyética. Las causas más frecuentes de respuesta insuficiente a los AEE quedan recogidas en la (Tabla 8).

En la actualidad, no existe una definición precisa de hiporrespuesta a los AEE. Sin embargo, con el fin de establecer un criterio objetivo de dosis/respuesta, se ha venido empleando el cociente entre la dosis de epoetina en UI/Kg/semana (o el equivalente para otros AEE) y la concentración de Hb en g/dl, conocido como índice de resistencia eritropoyético. Esta relación permite identificar aquellos pacientes con pobre respuesta cuando, de forma orientativa, el índice es superior a 20-25 UI semanales de epoetina/Kg de peso/g/dl o dosis equivalentes de otros AEE.

La hiporrespuesta a los AEE se asocia a mayor mortalidad y tasa de eventos cardiovasculares [41] [42] [43] [55], probablemente como consecuencia de la comorbilidad subyacente. En ocasiones, la causa de la hiporrespuesta puede ser totalmente asintomática y es preciso investigar posibles factores de comorbilidad asociada que la puedan estar condicionando. De hecho, en el subanálisis del estudio TREAT, entre los pacientes asignados al grupo de hemoglobina alta, aquellos con hiporrespuesta a los AEE eran los que tenían mayor número de eventos [43]. No obstante, la deficiencia de hierro continúa siendo la causa más frecuente de respuesta insuficiente, seguida de los estados de inflamación de origen múltiple.

Otras medidas terapeúticas
  • Vitamina C. Se ha recomendado como coadyuvante al tratamiento con AEE, por su capacidad para movilizar el hierro desde sus depósitos y como agente antioxidante. La dosis recomendada es de 300 mg/i.v. post HD infundida en unos tres minutos.
  • Andrógenos. Fueron muy utilizados en la era pre-EPO, pero en la actualidad, su empleo no está justificado por los potenciales efectos secundarios.
  • L-carnitina. Algunos estudios no controlados han sugerido que su empleo por vía IV puede disminuir las necesidades de AEE, pero no existen evidencias suficientes para recomendar su uso rutinario.
  • El empleo de agua ultrapura en diálisis, materiales biocompatibles, dosis adecuadas de heparina para evitar que los dializadores queden repetidamente con restos hemáticos, así como la minimización de flebotomías para análisis sanguíneos pueden ayudar a optimizar el efecto de los AEE.
Tablas
Tabla 1.
Causas de anemia en la enfermedad renal crónica
Tabla 2.
Efectos beneficiosos no cardiovasculares de los agentes estimulantes de la eritropoyesis
Tabla 3.
Parámetros de detección de ferropenia y significado
Tabla 4.
Sales de hierro para administración parenteral
Tabla 5.
Farmacocinética de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (vida media en horas calculada en sujetos voluntarios sanos, salvo para darbepoetina-¿ que es en población en diálisis peritoneal)
Tabla 6.
Efectos adversos potenciales del tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis
Tabla 7.
Mecanismos patogénicos de la hipertensión mediada por agentes estimulantes de la eritropoyesis
Tabla 8.
Causas de hiporrespuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis
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