Nefrología 2018-06-23 | doi: 10.1016/j.nefro.2018.05.002

Inmunoterapia en el cáncer: grandes expectativas en el mundo de la oncología, pero un motivo de preocupación renal

Cancer immunotherapy: Great expectations in the world of oncology but a cause for kidney concern


a Servicio de Nefrología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
c Servicio de Oncología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España

En los últimos años el ámbito terapéutico oncológico se ha extendido significativamente con la introducción de nuevas terapias inmunomoduladoras que han supuesto un importante cambio en cuanto a la supervivencia de los pacientes, así como en el espectro de efectos adversos por su propio mecanismo de acción.

Presentamos el caso de una mujer de 55 años con antecedentes de tabaquismo activo que acudió al servicio de urgencias por cefalea frontoparietal derecha, pérdida de peso no cuantificada y focalidad neurológica progresiva en forma de alteraciones comportamentales, parafasia-disfasias, inestabilidad en la marcha e incontinencia urinaria. Se realizó un escáner craneal que evidenció unas lesiones sugerentes de malignidad a nivel temporal derecho y frontal izquierdo con desplazamiento de la línea media y herniación subfalcial. Estas lesiones, junto con la presencia de un nódulo pulmonar en el lóbulo superior izquierdo en la radiografía de tórax, establecieron un diagnóstico de sospecha de metástasis intracraneal por un posible tumor pulmonar primario. Varios días después se realizó una cirugía de resección de la lesión temporal derecha. El estudio histológico de la pieza quirúrgica demostró la presencia de un adenocarcinoma pulmonar con EGFR no mutado, y ALK y ROS1 negativos. Se completó el estudio de extensión con un escáner completo que confirmó la presencia de una masa de 7cm en el segmento posterior del lóbulo pulmonar superior izquierdo que englobaba la arteria pulmonar izquierda y una adenopatía mediastínica ipsilateral de 12mm. Debido a que se trataba de un adenocarcinoma pulmonar estadio iv se decidió un tratamiento combinado con radioterapia sobre la lesión frontal izquierda no resecada y la administración de quimioterapia dentro de un protocolo experimental con nivolumab e ipilimumab lográndose una respuesta parcial mantenida según criterios morfológicos en las pruebas de imagen de control.

Seis meses después de iniciar el tratamiento inmunomodulador la paciente desarrolló un síndrome nefrótico bioquímico sin la presencia de edemas. En todo momento la función renal permaneció normal. El servicio de oncología decidió la suspensión temporal de los fármacos por la posible relación causal con el síndrome nefrótico. Sin embargo, ante la persistencia de la proteinuria se decidió conjuntamente con el servicio de nefrología la realización de una biopsia renal para establecer un diagnóstico histológico y un posible tratamiento posterior.

La biopsia renal demostró la presencia de un parénquima renal con 8 glomérulos de los cuales uno se encontraba esclerosado, sin hallarse lesiones relevantes en el resto (fig. 1). El intersticio renal presentaba una fibrosis moderada y áreas de atrofia tubular con un discreto infiltrado inflamatorio de características inespecíficas. Las arterias presentaban una reducción de su luz en un 25% por fenómenos de ateroesclerosis, junto con fenómenos hialinos ocasionales en arteriolas y sin daños en los capilares intertubulares. El estudio inmunohistoquímico no demostró la presencia de depósitos, pero el estudio ultraestructural (fig. 2) identificó una fusión pedicelar del 60% de la superficie capilar con reordenamiento de los filamentos de actina. Englobando los datos clínicos y anatomopatológicos, se asumió el diagnóstico de una enfermedad por cambios mínimos secundaria al tratamiento inmunomodulador por lo que se comenzó tratamiento con prednisona a dosis de 1mg/kg/día en una pauta de descenso de 10mg cada 15 días, alcanzando una remisión completa en las primeras 4 semanas de tratamiento.

Figura 1.

Microfotografía de uno de los 8 glomérulos que aportó la muestra en el que no se observan lesiones relevantes (H&E, ×40).

Figura 2.

Imagen ultraestructural de la pared de un capilar glomerular en la que se observa fusión pedicelar irregular.

Los fármacos inhibidores del «checkpoint», entre los que encontramos nivolumab e ipilimumab, son anticuerpos monoclonales que actúan inhibiendo los receptores expresados en la superficie de linfocitos T (CTLA-4 y PD-1/PD-L1), encargados de inhibir la estimulación que previene del ataque y la lisis de células propias; es frecuente la sobreexpresión de estos receptores para evadir el control inmunitario sobre la proliferación tumoral. Al bloquear ambos receptores, se desencadenaría un aumento de la respuesta del sistema inmune con pérdida de la tolerancia frente a las células tumorales habiéndose demostrado su efecto beneficioso frente a tumores sólidos y hematológicos1. Estudios previos han descrito la presencia de fracaso renal agudo (junto con afectación de otros órganos, principalmente glandular en forma de hipofisitis, adrenalitis y sialoadenitis) con proteinuria no nefrótica y daño predominantemente intersticial en el estudio histológico renal2. Sin embargo, la afectación glomerular en este contexto es escasamente descrita en la literatura. Se han descrito algunos casos similares a los de nuestra paciente destacando como elementos comunes: el tiempo de latencia desde el comienzo del tratamiento, la excelente respuesta renal a la administración de esteroides y la suspensión del fármaco, la recidiva del cuadro clínico tras la reintroducción del tratamiento y la fusión pedicelar extensa como hallazgo histológico en el estudio ultraestructural3–5. Se ha propuesto como mecanismo etiopatogénico un daño podocitario directo por linfocitos T autorreactivos a través de la expresión y función del receptor CD80 (B7-1) podocitario como ya se ha descrito en casos idiopáticos del síndrome nefrótico6. Debido al incremento en el uso de estas terapias en la oncología es esperable un incremento en la incidencia de casos similares al nuestro. Por último, creemos necesaria la monitorización de la función renal y la proteinuria en este grupo de pacientes para poder realizar un diagnóstico precoz e instaurar un tratamiento eficaz.

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