Volver al índice
Fecha actualización: 25/06/17  Nuevo tema
Use CTRL+F para buscar en este artículo

Nefropatía tubulointersticial autosómica dominante


Nadia Ayasreh 1, Rosa Miquel 2, Ana Matamala 3, Elisabet Ars 4, Roser Torra 1

 

1 Enfermedades Renales Hereditarias, Fundació Puigvert, IIB Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, REDINREN, ISCIII, Barcelona, España

2  Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Canarias. Tenerife

3 Departamento de enfermería, Fundació Puigvert, IIB Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, REDINREN, ISCIII, Barcelona, España

4 Laboratorio Biología Molecular, Fundació Puigvert, IIB Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, REDINREN, ISCIII, Barcelona, España

 

 

 

Editorial relacionado: Revisión de la Nefropatía Tubulointersticial Autosómica Dominante

Ayasreh N, Miquel R, Matamala A, Ars E, Torra R

Nefrologia. 2017;37:244-252

doi: 10.1016/j.nefro.2016.10.024

  Introducción

Con el término de nefropatías intersticiales se denominan aquellas enfermedades que afectan de forma predominante al intersticio renal, aunque también se pueden encontrar dañados, en mayor o menor medida, todos los elementos integrantes del parénquima renal (glomérulos, túbulos y vasos). Dado que las células del túbulo renal suelen estar dañadas, algunos autores prefieren el término de nefropatías túbulointersticiales (NTI) [1]. El daño túbulointersticial está claramente relacionado con la progresión de la enfermedad renal [2].

Dentro de las NTI, se conocen formas familiares con un perfil clínico muy heterogéneo, incluso dentro de la misma familia [3]. Dado que en varias familias se constataba la presencia de quistes corticomedulares, y se diferenciaban claramente por la edad de comienzo, se acuñó el concepto de "Complejo Nefronoptisis-Enfermedad Quística Medular" [4] [5]. Nefronoptisis define las formas infantiles con herencia autosómica recesiva, y los genes inicialmente descritos fueron NPHP1 (proteína Nefroquistina) y INVS (proteína Inversina) [6] [7], habiéndose descrito actualmente hasta 19 genes causantes de distintas formas de nefronoptisis [7]. El término Enfermedad Quística Medular se aplicó a las formas adultas con herencia autosómica dominante, y el primer gen identificado fue el UMOD (proteína Uromodulina) [8] [9].

El mayor conocimiento de los genes implicados, y la presencia muy inconstante de quistes, ha determinado la evolución de estos conceptos. Se espera que con ello, vayamos delimitando mejor el perfil clínico de esta entidad, de presentación anodina y de evolución variable [10].

Terminología

El término Nefropatía Tubulointersticial Autosómica Dominante (NTAD) ha sido recientemente establecido por las guías KDIGO utilizando la sigla en inglés ADTKD  [11]. Previamente a este consenso, la nomenclatura era muy variada con las confusiones clínicas que ello implica [10] (Tabla 1).

El grupo de trabajo de las Guías KDIGO, decidieron unificar terminologías y características clínicas de estas enfermedades renales raras hereditarias [11], que tienen en común la fibrosis túbulointersticial y la progresión lenta a enfermedad renal crónica terminal (ERCT) [1] [12] . Las ventajas de la nueva terminología son:

• Refleja que se trata de enfermedades de origen genético con un patrón de herencia autosómico dominante. Esto conlleva la separación del resto de nefropatías tubulointersticiales crónicas de carácter adquirido, así como el grupo de las nefronoptisis (patrón de herencia autosómico recesivo).

• Resume las características clínicas de la patología causada por mutaciones en 4 genes diferentes.

• Permite la sospecha clínica en ausencia o antes de objetivar lesiones histológicas o genéticas.

• Permite diferenciarlas de otras enfermedades autosómicas dominantes de origen tubular (como es la poliquistosis renal autosómica dominante o la acidosis tubular distal).

• Evita terminologías previas que podrían causar confusión, sobre todo las que incluyen los términos “enfermedades quísticas o quistes medulares”.

• Es una terminología simple y fácil.

Características clínicas generales

La penetrancia es muy alta, cercana al 100% en los pacientes longevos, sin embargo, la severidad y la edad de aparición varía mucho tanto a nivel interfamiliar como intrafamiliar, y dependiendo del gen mutado [11] [13]

La enfermedad renal es de lenta evolución y la edad de llegada a ERCT es muy variable, pudiendo oscilar entre los 25 y 70 años en pacientes con mutación en el gen UMOD [3] [14] [15]. La tasa de declive del filtrado glomerular es muy variable también en función del gen mutado pero suele tratarse de una insuficiencia renal de lenta evolución  [3] [13] [16]

Los signos y síntomas acompañantes son muy inespecíficos. 

• La proteinuria es negativa o es de poca cuantía (<1g/día) [3] [13] [16] 

• El sedimento urinario suele ser normal o excepcionalmente con microhematuria [3] [13] [16].

• El tamaño renal es normal y se reduce a medida que progresa la enfermedad. Los quistes renales preferentemente corticomedulares, son relativamentes frecuentes pero inconstantes y suelen encontrarse en fases avanzadas de la enfermedad [3] [13] [16].

• En los pacientes con mutación en el gen UMOD se han reportado edades de aparición de la hiperuricemia muy variables, desde los 3 hasta los 51 años [3] [14].

• La hipertensión es un hallazgo habitual pero no aparece precozmente ni suele ser grave [11]

• La anemia suele ser precoz y desproporcionada al grado de insuficiencia renal, siendo más grave cuando la enfermedad está causada por mutación en el gen REN [17].

A pesar de tratarse de una afectación tubulointersticial, las anomalías funcionales tubulares no son características, sólo se han descrito defectos en la concentración de la orina o defectos en la reabsorción de ácido úrico a nivel del túbulo proximal, en relación a las mutaciones de UMOD fundamentalmente En estudios experimentales se han objetivado otros transportadores catiónicos dañados, pero no hay evidencias claras en la repercusión clínica de los pacientes [18] [19] [20]

Patrón histológico

Debido a su poca expresividad clínica y lenta evolución, el diagnóstico por biopsia renal es infrecuente. Tienen en común fibrosis intersticial con atrofia tubular y glomérulos normales (Figura 1). Es frecuente la pérdida progresiva de la membrana basal glomerular y puede observarse dilatación tubular y microquistes tubulares [21] [22] [16] [13] [3]. La inmunofluorescencia (IF) es negativa. La microscopía electrónica no suele aportar mucho al diagnóstico diferencial aunque puede observarse acumulación de la uromodulina mutante en el retículo endoplásmico de las células de la rama ascendente gruesa del asa de Henle [23]

Defectos genéticos y presentación clínica 

Hasta la fecha se han descrito 4 genes causantes (Tabla 2). Aunque el porcentaje de NTAD causada por mutaciones en cada uno de estos genes no está claramente definida, parece que mutaciones en UMOD y en MUC-1 darían lugar a un mayor porcentaje de casos de NTAD que los causados por mutaciones en los genes REN o HNF1b [11].

• NTAD causada por mutaciones en el gen UMOD: 

El gen UMOD (región cromosómica 16p2) codifica para la proteína uromodulina o de Tamm-Horsfall, la proteína más abundante de la orina, cuya función  no ha sido totalmente aclarada (se ha relacionado con la impermeabilización del túbulo distal y con una actividad proinflamatoria) que se produce en las células epiteliales de la porción ascendente del asa de Henle [19] [24] [25]. La uromodulina mutante se acumula en el retículo endoplásmico de las células y disminuye su liberación y excreción urinaria [25]. Así mismo, se inhibe el tráfico intracelular del cotransportador de Naþ-Kþ-2Cl_ NKCC2 a la superficie apical de la rama ascendente gruesa de Henle, disminuyendo la reabsorción de Na y como consecuencia se produce una depleción de volumen que favorece la reabsorción proximal de ácido úrico [26].

Clínica: cursa frecuentemente con hiperuricemia y a veces con crisis gotosas, debido al descenso de la excreción fraccional de ácido úrico [27]. La hiperuricemia es desproporcionada para el grado de insuficiencia renal, puede precederla y aparecer en la infancia y adolescencia [3].  La enfermedad renal terminal suele ocurrir entre los 25 y 70 años y más precozmente en los que padecen gota [21]. Algunos estudios han demostrado enlentecimiento en la progresión de la enfermedad renal (estadio 3-4) en pacientes con hiperuricemia tratados con febuxostat frente a placebo [28].  No está claro si el alopurinol enlentece la progresión de la insuficiencia renal [1]  [29]. En la (Figura 2) se muestra un ejemplo de familia con NTAD por mutación en el gen UMOD, donde se observa la gran variabilidad intrafamiliar.

• NTAD causada por mutaciones en el gen MUC1:

El gen MUC1 (región cromosómica 1q22) fue identificado como causante de NTAD en 201330 aunque estudios de ligamiento habían identificado el locus candidato en el cromosoma 1q21 en 1998 [31]. En 2002 se describió la primera familia afecta en Chipre [22]. Este gen, de 7 exones, codifica para la mucina-1, una proteína transmembrana altamente glicosilada con gran expresión en la nefrona distal. Las mucinas tienen una función protectora de la barrera epitelial luminal. La mutación consiste en la duplicación de una citosina de una cadena de 7 citosinas que se encuentran en número variable (20-125) de 60 pares de bases repetidos en tandem (VNTR) de unidades del gen. Se produce una mutación de cambio de pauta de lectura (frameshift) resultando una proteína alterada (MUC1-fs). Esta se acumula favoreciendo la apoptosis de las células tubulares epiteliales. Se desconoce el mecanismo por el que este producto del gen causa fibrosis tubulointersticial y por qué no se afectan otros tejidos donde la mucina-1 se expresa (mama, pulmón, glándulas sebáceas y salivares) [32]

Clínica: Los casos descritos de pacientes con mutación en el gen MUC1 no muestran ninguna manifestación extrarrenal o anomalía clínica característica salvo la fibrosis tubulointersticial [13]. En la (Figura 3) se muestra el ejemplo de otra familia con NTAD por mutación en el gen MUC1.

• NTAD causada por mutaciones en el gen HNF1B:

El gen HNF1B (OMIM 17q12 and 189907) codifica para el factor nuclear hepático 1b (HNF1b), un factor de transcripción que regula múltiples genes expresados durante la embriogénesis de diferentes tejidos (renal, hepático, pancreático o genital) [33] [34]. El gen HNF1B regula a su vez el gen UMOD y varios genes implicados en la poliquistosis renal autosómica dominante [35]

Clínica:

Las mutaciones del gen HNF1B pueden causar múltiples alteraciones extrarenales y sólo una minoría dan lugar a nefropatía tubulointersticial [36] [37]. Sólo se incluyen como NTAD aquellas formas clínicas en las que la fibrosis tubulointersticial es la principal manifestación [11] [16] [33]. Los primeros síntomas pueden presentarse en la infancia e incluso en el periodo prenatal.

• NTAD causada por mutaciones en el gen REN

El gen REN (OMIM 1q32.1 and 179820) codifica la proteína renina. El precursor, preprorrenina, se deposita en las células del túbulo renal y se produce apoptosis celular y también acumulación intracelular de la renina anómala [17]. La renina además se expresa en las células tubulares de la nefrona distal solapándose con los patrones de expresión tubular de otros genes de NTAD [38]

Clínica:

Las características clínicas de la enfermedad pueden atribuirse a la hipoactivación del sistema renina angiotensina aldosterona. Se manifiesta con renina y aldosterona baja, tendencia a hiperpotasemia y cierto grado de hipotensión. Como consecuencia, tienen mayor riesgo de IR en situaciones de depleción volumétrica o uso de AINES [39] [40]. La anemia precoz, desproporcionada al grado de insuficiencia renal, puede incluso aparecer en la infancia, desaparecer en la adolescencia, y reaparecer en fases más avanzadas de la enfermedad renal [17]. Hasta la actualidad, solo hay 14 familias identificadas con mutación en el gen REN  [41].

Criterios de sospecha diagnóstica 

Los criterios de sospecha, establecidos por las guías KDIGO de NTAD [11] se describen en la (Tabla 3), y en la (Figura 4) se propone un algoritmo de orientación diagnóstica. 

Si hay historia familiar positiva con patrón de herencia autosómico dominante y biopsia renal compatible en al menos un familiar afecto no suele ser necesaria la biopsia en el resto de familiares con clínica sugestiva. 

La NTAD también debería ser considerada en pacientes aislados, sin antecedentes familiares conocidos, pero que presenten las características previamente mencionadas. Podrían tratarse de casos de novo o de diagnósticos no realizados o erróneos en otros familiares. Estos casos deberían considerarse como “sospechosos de NTAD” si no hay una histología compatible en la biopsia renal [11].

El análisis genético es el único método para confirmar definitivamente el diagnóstico y poder clasificar el tipo de NTAD, así como de excluir la enfermedad en aquellos miembros de la familia que no tengan mutación en el gen causante. Sin embargo, es importante reseñar que un resultado genético negativo en una familia, no excluye totalmente el diagnóstico, ya que no todos los genes causantes de NTAD han sido identificados y, además,  las técnicas de diagnóstico genético no tienen una sensibilidad del 100%. El análisis de los genes UMOD, REN y HNF1B está bien establecido [12], pero el de MUC1 es mucho más complejo y se realiza sólo en algunos centros especializados [30]. Dicho estudio no puede ser realizado simplemente por secuenciación de Sanger o masiva, ya que la única mutación MUC1 conocida hasta el momento se localiza en una región de repetición en tándem rica en guaninas-citosinas (GC-rich 60-base VNTR). A pesar de los pocos casos descritos con mutación MUC1, se ha observado algún individuo de edad avanzada con esta mutación MUC1 que no presenta síntomas, por lo que podría presentar penetrancia incompleta (portadores de la mutación asintomáticos).

Recomendaciones de estudio genético

A pesar de que actualmente no hay ningún tratamiento específico para la NTAD, el estudio genético se sigue recomendando para el diagnóstico definitivo de la NTAD y de la identificación de los subtipos, así como para confirmar/descartar la enfermedad en los familiares asintomáticos o con clínica dudosa. En la (Tabla 4) se describen las situaciones en que se recomienda realizar el estudio genético secundario. 

En los casos en los que se identifica la mutación causal, los pacientes deben recibir consejo genético sobre el riesgo de transmisión y también se debe ofrecer la posibilidad del estudio genético a otros miembros de la familia. En general, no se recomienda realizar el estudio genético a menores de edad dada la ausencia de opciones terapéuticas específicas, salvo si hay sospecha de mutación en gen REN, dado que se podrían beneficiar de tratamiento con EPO más precozmente y/o fludrocortisona [41].

Recomendaciones de seguimiento y manejo 

- Se recomienda el estudio genético en pacientes con sospecha de NTAD

- Se recomienda estudio genético de los familiares en riesgo

- En casos individuales de clínica sugestiva de nefropatía intersticial crónica, sin antecedentes familiares, el rendimiento del estudio genético es muy bajo. Primero, se debería pensar en otras causas de enfermedad renal. 

- Se recomienda controlar los factores de riesgos conocidos (HTA, DM, tabaco, obesidad…) que puedan influir en el daño renal y realizar análisis anual de la función renal.

- En los menores en riesgo de enfermedad por mutación en UMOD o MUC-1, las opciones de tratamiento son escasas. Los niños en riesgo de tener una mutación en HNF1B o REN deben remitirse al nefrólogo pediátrico. En estos casos se beneficiarían de un manejo más precoz. 

- Los AINES deben evitarse en todos los pacientes con NTAD y especialmente en aquellos con mutaciones en el gen REN, pues son más susceptibles a que empeore su función renal. 

- No se recomienda la restricción de sal en pacientes con defectos genéticos en UMOD y REN; puede agravar la hiperuricemia.

- Se desconoce si la dieta pobre en purinas es beneficiosa en pacientes con mutaciones en UMOD. 

- En general, los diuréticos deben usarse con precaución ya que pueden agravar la hiperuricemia y la depleción de volumen. 

- Los pacientes con enfermedad asociada a la UMOD que desarrollan gota pueden tener nuevos episodios. Estos pueden prevenirse con el alopurinol y, si este no se tolera, con febuxostat una vez resuelta la primera crisis.

- No hay consenso de los beneficios del bloqueo del eje renina-aldosterona en la progresión de la nefropatía. Si se utilizan, se recomienda tratar con losartan a los que tengan hiperuricemia por ser el único uricosúrico.

- En la NTAD por defecto del gen REN, los pacientes suelen requerir EPO más precozmente y fludrocortisona para tratar los síntomas de hipotensión pero no debe usarse en aquellos con deterioro del filtrado glomerular, HTA, hiperpotasemia o edemas. 

- El trasplante renal es el tratamiento de elección en la ERCT causada por NTAD ya que la enfermedad no recurre en el injerto. 

- En los pacientes con mutación en HNF1B y con diabetes puede considerarse el doble trasplante renopancreático. 

Conclusiones y conceptos clave

Se describen en la  (Tabla 5)

Tablas
Tabla 1.
Unificación de la terminología
Tabla 2.
Características de las diferentes NTIAD
Tabla 3.
Criterios diagnósticos de la NTIAD
Tabla 4.
Recomendaciones del estudio genético
Tabla 5.
Conceptos clave
Imágenes
Figura 1.
Biopsia renal de un paciente con mutación del gen UMOD. A: Fibrosis intersticial, atrofia tubular focal, esclerosis glomerular y leve infiltrado inflamatorio crónico (tinción H&E). B: Glomérulo sin alteraciones morfológicas ópticas (tinción PAS)
Figura 2.
Familia con NTIAD por mutación en el gen UMOD
Figura 3.
Familia con NTIAD por mutación en el gen MUC1
Figura 4.
Algoritmo de orientación diagnóstica
Referencias Bibliográficas
1.
Bleyer AJ, Kmoch S. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: of names and genes. Kidney Int 2014;86(3):459¿61 [Pubmed]
2.
Hodgkins KS, Schnaper HW. Tubulointerstitial injury and the progression of chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2012;27(6):901¿9. [Pubmed]
3.
Bollée G, Dahan K, Flamant M, Morinière V, Pawtowski A, et al. Phenotype and outcome in hereditary tubulointerstitial nephritis secondary to UMOD mutations. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(10):2429¿38. [Pubmed]
4.
Bleyer AJ, Zivná M, Kmoch S. Uromodulin-associated kidney disease. Nephron Clin Pract 2011;118(1):c31¿6. [Pubmed]
5.
Alvarez Martínez V, Coto E. Nephronophthisis and medullar cystic disease: genetic aspects. Nefrologia 2003;23 Suppl 1:46¿51. [Pubmed]
6.
Hildebrandt F, Waldherr R, Kutt R, Brandis M. The nephronophthisis complex: clinical and genetic aspects. Clin Investig 1992;70(9):802¿8. [Pubmed]
7.
Wolf MTF. Nephronophthisis and related syndromes. Curr Opin Pediatr 2015;27(2):201¿11 [Pubmed]
8.
Hart TC, Gorry MC, Hart PS, Woodard AS, Shihabi Z, et al. Mutations of the UMOD gene are responsible for medullary cystic kidney disease 2 and familial juvenile hyperuricaemic nephropathy. J Med Genet 2002;39(12):882¿92. [Pubmed]
9.
Zaucke F, Boehnlein JM, Steffens S, Polishchuk RS, Rampoldi L, et al. Uromodulin is expressed in renal primary cilia and UMOD mutations result in decreased ciliary uromodulin expression. Hum Mol Genet 2010;19(10):1985¿97. [Pubmed]
10.
Trachtman H. Variable presentations of rare genetic renal interstitial diseases. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(3):437¿9. [Pubmed]
11.
Eckardt K-U, Alper SL, Antignac C, Bleyer AJ, Chauveau D, et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: Diagnosis, classification, and management - A KDIGO consensus report. Kidney Int 2015;88(4):676¿83. [Pubmed]
12.
Ekici AB, Hackenbeck T, Morinière V, Pannes A, Buettner M, et al. Renal fibrosis is the common feature of autosomal dominant tubulointerstitial kidney diseases caused by mutations in mucin 1 or uromodulin. Kidney Int 2014;86(3):589¿99. [Pubmed]
13.
Bleyer AJ, Kmoch S, Antignac C, Robins V, Kidd K, et al. Variable clinical presentation of an MUC1 mutation causing medullary cystic kidney disease type 1. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(3):527¿35. [Pubmed]
14.
Moskowitz JL, Piret SE, Lhotta K, Kitzler TM, Tashman AP, et al. Association between genotype and phenotype in uromodulin-associated kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8(8):1349¿57. [Pubmed]
15.
Ayasreh-Fierro N, Ars-Criach E, Lopes-Martín V, Arce-Terroba Y, Ruiz-del Prado P, et al. Familial chronic interstitial nephropathy with hyperuricaemia caused by the UMOD gene. Nefrologia 2013;33(4):587¿92. [Pubmed]
16.
Faguer S, Decramer S, Chassaing N, Bellanné-Chantelot C, Calvas P, et al. Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood. Kidney Int 2011;80(7):768-76. [Pubmed]
17.
Zivná M, Hulková H, Matignon M, Hodanová K, Vylet¿al P, et al. Dominant renin gene mutations associated with early-onset hyperuricemia, anemia, and chronic kidney failure. Am J Hum Genet 2009;85(2):204¿13 [Pubmed]
18.
Kemter E, Krebs S, Wanke R. Alteration of ion transporters in cells of thick ascending limb in Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease-UMOD. Nephrol Dial Transplant 2016;31:86¿89.
19.
Bleyer AJ, Kmoch S. Tamm Horsfall Glycoprotein and Uromodulin: It Is All about the Tubules! Clin J Am Soc Nephrol 2016;11(1):6¿8. [Pubmed]
20.
Scolari F, Izzi C, Ghiggeri G M. Uromodulin: from monogenic to multifactorial diseases. Nephrol Dial Transplant 2015;30:1250¿6. [Pubmed]
21.
Dahan K, Fuchshuber A, Adamis S, Smaers M, Kroiss S, et al. Familial juvenile hyperuricemic nephropathy and autosomal dominant medullary cystic kidney disease type 2: two facets of the same disease. J Am Soc Nephrol 2001;12(11):2348-57 [Pubmed]
22.
Stavrou C, Koptides M, Tombazos C, Psara E, Patsias C, et al. Autosomal-dominant medullary cystic kidney disease type 1: clinical and molecular findings in six large Cypriot families. Kidney Int 2002;62(4):1385¿94. [Pubmed]
23.
Nasr SH, Lucia JP, Galgano SJ, Markowitz GS DV. Uromodulin storage disease. Kidney Int 2008;73(8):971-6. [Pubmed]
24.
El-Achkar TM, Wu X-R. Uromodulin in kidney injury: an instigator, bystander, or protector. Am J Kidney Dis 2012 Mar;59(3):452¿61. [Pubmed]
25.
Rampoldi L, Scolari F, Amoroso A, Ghiggeri G, Devuyst O. The rediscovery of uromodulin (Tamm-Horsfall protein): from tubulointerstitial nephropathy to chronic kidney disease. Kidney Int 2011;80(4):338¿47. [Pubmed]
26.
Bleyer AJ, Hart PS. Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease, UMOD-Related (ADTKD-UMOD). GeneReviews(®). 1993 [Pubmed]
27.
Dahan K, Devuyst O, Smaers M, Vertommen D, Loute G, et al. A cluster of mutations in the UMOD gene causes familial juvenile hyperuricemic nephropathy with abnormal expression of uromodulin. J Am Soc Nephrol 2003;14(11):2883¿93. [Pubmed]
28.
Sircar D, Chatterjee S, Waikhom R, Golay V, Raychaudhury A, et al. Efficacy of Febuxostat for Slowing the GFR Decline in Patients With CKD and Asymptomatic Hyperuricemia: A 6-Month, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Am J Kidney Dis 2015;66(6):945¿50 [Pubmed]
29.
Faruque LI, Ehteshami-Afshar A, Wiebe N, Tjosvold L, Homik J TM. A systematic review and meta-analysis on the safety and efficacy of febuxostat versus allopurinol in chronic gout. Semin Arthritis Rheum 2013;43(3):367-75. [Pubmed]
30.
Kirby A, Gnirke A, Jaffe DB, Bare¿ová V, Pochet N, et al. Mutations causing medullary cystic kidney disease type 1 lie in a large VNTR in MUC1 missed by massively parallel sequencing. Nat Genet 2013;45(3):299¿303 [Pubmed]
31.
Christodoulou K, Tsingis M, Stavrou C, Eleftheriou A, Papapavlou P, et al. Chromosome 1 localization of a gene for autosomal dominant medullary cystic kidney disease. Hum Mol Genet 1998;7(5):905¿11. [Pubmed]
32.
Bleyer AJ, Kmoch S. Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease, MUC1-Related (ADTKD-MUC1). GeneReviews(®). 1993 [Pubmed]
33.
Verhave JC, Bech AP, Wetzels JFM, Nijenhuis T. Hepatocyte Nuclear Factor 1ß-Associated Kidney Disease: More than Renal Cysts and Diabetes. J Am Soc Nephrol 2016;27(2):345¿53. [Pubmed]
34.
Kolatsi-Joannou M, Bingham C, Ellard S, Bulman MP, Allen LI, et al. Hepatocyte nuclear factor-1beta: a new kindred with renal cysts and diabetes and gene expression in normal human development. J Am Soc Nephrol 2001;12(10):2175¿80. [Pubmed]
35.
Gresh L, Fischer E, Reimann A, Tanguy M, Garbay S, et al. A transcriptional network in polycystic kidney disease. EMBO J 2004;23(7):1657¿68. [Pubmed]
36.
Heidet L, Decramer S, Pawtowski A, Morinière V, Bandin F, et al. Spectrum of HNF1B mutations in a large cohort of patients who harbor renal diseases. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(6):1079¿90. [Pubmed]
37.
Faguer S, Chassaing N, Bandin F, Prouheze C, Garnier A, et al. The HNF1B score is a simple tool to select patients for HNF1B gene analysis. Kidney Int 2014;86(5):1007¿15. [Pubmed]
38.
Prieto MC, Gonzalez AA, Navar LG. Evolving concepts on regulation and function of renin in distal nephron. Pflugers Arch Eur J Physiol 2013;465(1):121¿32. [Pubmed]
39.
Beck BB, Trachtman H, Gitman M, Miller I, Sayer JA, et al. Autosomal dominant mutation in the signal peptide of renin in a kindred with anemia, hyperuricemia, and CKD. Am J Kidney Dis 2011;58(5):821¿5. [Pubmed]
40.
Bleyer AJ, Zivná M, Hulková H, Hodanová K, Vyletal P, et al. Clinical and molecular characterization of a family with a dominant renin gene mutation and response to treatment with fludrocortisone. Clin Nephrol 2010;74(6):411¿22 [Pubmed]
41.
Kmoch S, ¿ivná M, Bleyer AJ. Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease, REN-Related (ADTKD-REN). GeneReviews(®) 1993 [Pubmed]
42.
Lens XM, Banet JF, Outeda P, Barrio-Lucía V. A novel pattern of mutation in uromodulin disorders: autosomal dominant medullary cystic kidney disease type 2, familial juvenile hyperuricemic nephropathy, and autosomal dominant glomerulocystic kidney disease. Am J Kidney Dis 2005;46(1):52¿7. [Pubmed]
43.
Hart TC et al. Mutations of the UMOD gene are responsible for medullary cystic kidney disease 2 and familial juvenile hyperuricaemic nephropathy. J Med Genet 2002;39:882-92. [Pubmed]
44.
Iorember FM, Vehaskari VM. Uromodulin: old friend with new roles in health and disease. Pediatr Nephrol 2014;29(7):1151¿8. [Pubmed]
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Contact | Web Map | Legal Notice